• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    逐步回歸分析方法研究影響山楂葉顆粒溶出行為的關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)

    2017-06-19 09:56:35蔣且英曾榮貴李哲羅娟趙國巍呂丹
    中國中藥雜志 2017年10期
    關(guān)鍵詞:顆粒

    蔣且英+曾榮貴+李哲+羅娟+趙國巍+呂丹+廖正根

    [摘要] 研究顆粒的關(guān)鍵物理特性參數(shù)對山楂葉顆粒溶出行為的影響。以山楂葉提取物為模型藥物,將提取物以不同的工藝分別與微晶纖維素或淀粉等比例混合,其中部分混合粉體再加入適量潤滑劑和崩解劑,分別采用搖擺擠壓與高速攪拌濕法制粒。以金絲桃苷平衡溶出量與溶出速率常數(shù)為指標(biāo)評價(jià)顆粒溶出行為,運(yùn)用逐步回歸分析方法分析影響顆粒溶出的關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)。山楂葉顆粒中金絲桃苷平衡溶出量與吸附熱常數(shù)和單層吸附量呈正相關(guān),與吸濕速率常數(shù)呈負(fù)相關(guān),溶出速率常數(shù)隨著Hausner率、單層吸附量和吸附熱常數(shù)值的增大而減小,隨著Carr指數(shù)和比表面積的增加而增大。吸附熱常數(shù)、單層吸附量、吸濕速率常數(shù)、Carr指數(shù)、Hausner率和比表面積是影響山楂葉顆粒溶出行為的關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)。

    [關(guān)鍵詞] 逐步回歸分析方法; 山楂葉; 顆粒; 物理特性參數(shù); 平衡溶出量; 溶出速率常數(shù)

    [Abstract] The purpose of this study was to investigate the effect of key physical properties of hawthorn leaf granule on its dissolution behavior. Hawthorn leaves extract was utilized as a model drug. The extract was mixed with microcrystalline cellulose or starch with the same ratio by using different methods. Appropriate amount of lubricant and disintegrating agent was added into part of the mixed powder, and then the granules were prepared by using extrusion granulation and high shear granulation. The granules dissolution behavior was evaluated by using equilibrium dissolution quantity and dissolution rate constant of the hypericin as the indicators. Then the effect of physical properties on dissolution behavior was analyzed through the stepwise regression analysis method. The equilibrium dissolution quantity of hypericin and adsorption heat constant in hawthorn leaves were positively correlated with the monolayer adsorption capacity and negatively correlated with the moisture absorption rate constant. The dissolution rate constants were decreased with the increase of Hausner rate, monolayer adsorption capacity and adsorption heat constant, and were increased with the increase of Carr index and specific surface area. Adsorption heat constant, monolayer adsorption capacity, moisture absorption rate constant, Carr index and specific surface area were the key physical properties of hawthorn leaf granule to affect its dissolution behavior.

    [Key words] stepwise regression analysis method; hawthorn leaves; granule; physical properties; equilibrium dissolution quantity; dissolution rate constant

    溶出度是藥物制劑質(zhì)量控制的一個重要指標(biāo)[1]。目前有較多通過改變輔料和顆粒尺寸提高顆粒劑溶出度的文獻(xiàn)報(bào)道[2-4],較少見到系統(tǒng)性地報(bào)道顆粒物理特性參數(shù)影響顆粒溶出行為的文獻(xiàn)。由于顆粒的溶出行為不僅受顆粒物理性質(zhì)的影響,還受到顆粒的化學(xué)組成、即顆粒處方和制備工藝等多方面的影響,而提取溶劑會改變制劑的處方組成,導(dǎo)致目標(biāo)成分的微觀化學(xué)環(huán)境不同,因此,對不同溶劑提取的提取物中溶解度不同的成分,影響顆粒溶出行為的關(guān)鍵顆粒物理性質(zhì)可能不完全相同,故課題組在研究并報(bào)道了影響穿心蓮(85%乙醇提取物)溶出行為的關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)后[5],進(jìn)一步以山楂葉(50%乙醇提取物)為模型藥,運(yùn)用逐步回歸分析方法,探究影響山楂葉溶出行為的關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)。

    1 材料

    OPD-8噴霧干燥設(shè)備(上海大川原干燥設(shè)備有限公司),YF-118高速粉碎機(jī)(瑞安永歷制藥機(jī)械有限公司),VH-5混合器(吉林市中誠機(jī)械廠),HLSH2-6型濕法混合制粒機(jī)(北京航空制造研究所),YK-60型搖擺式制粒機(jī)(吉林市中誠制藥機(jī)械廠),標(biāo)準(zhǔn)篩(長沙市思科儀器紗篩廠),Mastersizer 2000 激光粒度測定儀(英國Malvern公司),TriStar3000 全自動比表面積及孔隙度測定儀(美國Micromeritics公司),TG328A 1/10萬電子天平(德國Startorius公司),ZRS-8G智能溶出儀(天大天發(fā)科技有限公司),Agilent 1260高效液相色譜儀(美國Agilent公司)。

    山楂葉藥材(亳州市京皖中藥飲片廠,批號130202),金絲桃苷(中國食品藥品檢定研究院,批號111521-201205),微晶纖維素(MCC PH101,安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號120805),可溶性淀粉(安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號120801),交聯(lián)聚維酮(安徽山河藥用輔料股份有限公司,批號P12051008),硬脂酸鎂(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號20120302),微粉硅膠(Aerosil 300 pharma,德國Evonik公司,批號3152021419),冰醋酸(西隴化工股份有限公司,批號20140825),磷酸二氫鉀(國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司,批號20140214),色譜純甲醇(美國Tedia公司,批號14075085),乙腈(美國Tedia公司,批號13125057)。

    2 方法

    2.1 混合粉體及顆粒的制備

    2.1.1 山楂葉提取液的制備

    取山楂葉藥材分別加10,8倍量體積分?jǐn)?shù)為50%乙醇回流提取2次,每次2 h,合并濾液并濃縮。

    2.1.2 山楂葉混合粉體的制備

    2.1.2.1 工藝A 取濃縮至相對密度為1.20(60 ℃)的濃縮液置于真空干燥箱內(nèi)(80 ℃,-0.1 MPa)干燥5 h,取干燥產(chǎn)物置于YF-118粉碎機(jī)中粉碎,粉碎產(chǎn)物過5號篩,記為A,按質(zhì)量比1∶1分別與MCC和可溶性淀粉置于VH-5混合器(25 r·min-1)中混合30 min,得到混合粉體分別記為A-M-2,A-S-2。

    2.1.2.2 工藝B 取濃縮至相對密度為1.05(60 ℃)濃縮液進(jìn)行噴霧干燥(進(jìn)風(fēng)溫度130 ℃,出風(fēng)溫度60 ℃,流速14.2 mL·min-1),干燥產(chǎn)物記為B,按質(zhì)量比1∶1分別與MCC和可溶性淀粉置于VH-5混合器(25 r·min-1)中混合30 min,得到混合粉體分別記為B-M-2,B-S-2。

    2.1.2.3 工藝C 取工藝A干燥產(chǎn)物按質(zhì)量比1∶1分別與MCC和可溶性淀粉混合,后置于YF-118粉碎機(jī)中粉碎并過5號篩,得到的混合粉體分別記為C-M-2,C-S-2。

    2.1.2.4 工藝D 按工藝A計(jì)算每克濃縮液相當(dāng)干燥產(chǎn)物的量,取濃縮液按換算成干燥產(chǎn)物的量,以質(zhì)量比1∶1分別與MCC和可溶性淀粉混合,置于真空干燥箱中干燥,再置于YF-118粉碎機(jī)中粉碎后過5號篩,得到的混合粉體分別記為D-M-2,D-S-2。

    2.1.2.5 工藝E 取A-M-2加入潤滑劑和崩解劑,按A-M-2質(zhì)量百分比加入1%微粉硅膠、1%硬脂酸鎂,混合均勻后得到的混合粉體分別記為Aer-1,Mgt-1;取Aer-1按A-M-2質(zhì)量百分比加入3%的交聯(lián)聚維酮,記為Are-1/PVPP-3;取Mgt-1按A-M-2質(zhì)量百分比分別加入2%,3%,5%的交聯(lián)聚維酮,記為Mgt-1/PVPP-2,Mgt-1/PVPP-3,Mgt-1/PVPP-5。

    2.1.3 山楂葉顆粒的制備

    取混合粉體,以75%乙醇為潤濕劑,液固比為13%,分別采用搖擺擠壓和高速攪拌濕法制粒(制粒鍋2 L,剪切速率1 250 r·min-1,攪拌速率600 r·min-1,潤濕劑加入速率22.5 mL·min-1,制粒時(shí)間為60 s),其中采用搖擺擠壓制粒工藝記為EG,高速攪拌濕法制粒工藝記為HSG。

    2.2 顆粒物理特性參數(shù)的測定

    參照文獻(xiàn)[5]測定顆粒的水分(MC)、松密度(BD)、振實(shí)密度(TD)、Carr指數(shù)(CI)、Hausner率(HR)、比表面積(SSA)、孔隙率(PV)、臨界相對濕度(CHR)和引濕性,每個樣品平行測試3次。以GAB模型[6]擬合吸濕性吸附等溫線,計(jì)算得到單層吸附量(V)和吸附熱常數(shù)(C1),以單指數(shù)模型擬合吸濕時(shí)間-吸濕量曲線得到吸濕速率常數(shù)(k)。

    2.3 溶出度的測量

    2.3.1 金絲桃苷含量測定方法學(xué)考察

    2.3.1.1 色譜條件 Phenomenex C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),流動相為乙腈-1.8%醋酸水(15∶85),流速1 mL·min-1,柱溫30 ℃,進(jìn)樣量20 μL,檢測波長363 nm。

    2.3.1.2 線性關(guān)系考察 精密稱取金絲桃苷對照品適量,配置成107.04 mg·L-1的甲醇溶液作為儲備液。將儲備液稀釋,得到系類一定質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液,在上述色譜條件下分別進(jìn)樣10 μL,記錄金絲桃苷的色譜峰面積。

    2.3.1.3 精密度試驗(yàn) 取濃度為1.07,3.21,10.7 mg·L-1標(biāo)準(zhǔn)溶液,每個濃度樣品平行進(jìn)樣6次,記錄峰面積,考察方法的精密度。

    2.3.1.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) 按含量測定項(xiàng)下制備供試品溶液,分別于0,2,4,6,12,24 h測定金絲桃苷含量,考察溶液的穩(wěn)定性。

    2.3.1.5 重復(fù)性試驗(yàn) 制備供試品溶液6份進(jìn)行測定金絲桃苷含量,考察方法的重復(fù)性。

    2.3.1.6 加樣回收率試驗(yàn) 取山楂葉顆粒,適量,研細(xì),精密稱取已知量的該粉末6份,精密加入適量金絲桃苷對照品,按含量測定項(xiàng)下操作,計(jì)算回收率。

    2.3.2 含量測定

    精密稱取山楂葉顆粒約0.5 g置錐形瓶中,加50%乙醇250 mL,超聲提取30 min,補(bǔ)足失重,取樣后使用0.22 μm微孔濾膜過濾,進(jìn)樣含測。

    2.3.3 溶出度測定

    按照《中國藥典》2015年版小杯法測定溶出度,以250 mL pH 6.8磷酸緩沖液[7]為溶出介質(zhì),每個溶出杯中加入各約0.5 g樣品,轉(zhuǎn)速100 r·min-1,溶出介質(zhì)溫度(37±0.5) ℃,在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)(3,6,9,12,15,20,30,45,60 min)分別取樣1.5 mL,同時(shí)補(bǔ)足等量等溫溶出介質(zhì),用0.22 μm微孔濾膜過濾,取續(xù)濾液作為供試品溶液,進(jìn)行測定,記錄峰面積,計(jì)算不同時(shí)間點(diǎn)山楂葉顆粒中金絲桃苷的累計(jì)溶出百分率。

    2.4 顆粒溶出行為參數(shù)的提取及統(tǒng)計(jì)分析

    以累積溶出百分率為縱坐標(biāo),溶出時(shí)間為橫坐標(biāo),繪制顆粒的累積溶出曲線,并運(yùn)用單指數(shù)模型(公式1)對顆粒溶出行為進(jìn)行擬合,得到顆粒平衡溶出量(f′)和溶出速率常數(shù)(k′)。再以f′和k′為因變量,2.2項(xiàng)所測得的顆粒物理特性參數(shù)為自變量,采用SAS JMP 9.0軟件逐步回歸分析法分析影響山楂葉顆粒溶出行為的關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)。

    y=f′×(1-e-k′×t)(1)

    其中,y為各取樣時(shí)間點(diǎn)金絲桃苷的累積溶出百分率,t為取樣時(shí)間,f′為平衡溶出量,k′為溶出速率常數(shù)。

    3 結(jié)果與討論

    3.1 金絲桃苷含量測定方法學(xué)考察

    對已建立的金絲桃苷HPLC測定方法進(jìn)行方法學(xué)考察。結(jié)果表明金絲桃苷在1.07~6.42 mg·L-1呈良好線性關(guān)系,回歸方程為Y=19.66X-1.46,R2=0.999 6;精密度RSD 1.2%;穩(wěn)定性試驗(yàn)RSD 1.3%;重復(fù)性試驗(yàn)為RSD 1.0%;加樣回收率為101.3%,RSD 1.7%。結(jié)果表明該含量測定方法適用于顆粒中金絲桃苷含量的測定。

    3.2 顆粒物理特性參數(shù)及溶出行為測定

    顆粒物理特性參數(shù)測定結(jié)果見表1,顆粒溶出行為曲線見圖1,2。在0~15 min,金絲桃苷溶出量急劇增加,隨后變化緩慢,在60 min時(shí)已基本達(dá)到溶出平衡,因此在60 min時(shí)結(jié)束取樣,單指數(shù)模型擬合顆粒的溶出行為結(jié)果見表2。

    3.3 關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)對顆粒溶出行為的影響

    逐步回歸模型結(jié)果的分析用Leverage Plot和Summary of fit表示[8-9],具體表示方法參考文獻(xiàn)[5],回歸分析結(jié)果分別見表3,圖3和表4,圖4。

    3.3.1 關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)對平衡溶出量的影響

    由表3可知:影響山楂葉顆粒中金絲桃苷平衡溶出量的關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)有C1,V和k,由圖3和表3可知:f′與C1和V呈正相關(guān),與k呈負(fù)相關(guān)。

    C1為單層和多層間的吸附熱常數(shù)。吸附熱是用來測量吸附質(zhì)與吸附劑表面的吸附中心結(jié)合的程度,而不是分子間的能量[10],屬吸濕熱力學(xué)參數(shù)。吸附熱越大,吸附越強(qiáng),表明顆粒成分與水分的作用越強(qiáng),因而溶出量越大。

    V是指物料在吸濕過程中的單層吸附量。V越大,表明物料的單層水吸附量越大,同樣表明顆粒成分與水分的作用越強(qiáng),因而溶出量越大。

    k是指物料在吸濕過程中的吸濕速率常數(shù),屬吸濕動力學(xué)參數(shù)。在相同濕度條件下,k越大,吸濕越快,表明擴(kuò)散動力越大[11],則顆粒物料表面產(chǎn)生的水蒸氣分壓必然越小,從而說明物料對水的親和力小,因而溶出量越小。

    3.3.2 關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)對溶出速率常數(shù)的影響

    由表4可知,影響山楂葉顆粒中金絲桃苷溶出速率常數(shù)k′的關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)有CI,HR,SSA,V和C1;由圖4和表4可知,k′與HR,V和C1呈負(fù)相關(guān),與CI和SSA呈正相關(guān)。

    溶出速率常數(shù)屬動力學(xué)參數(shù),影響溶出速率常數(shù)的主要因素除目標(biāo)成分的溶解速度外,還有水分子向顆粒內(nèi)部擴(kuò)散速度、溶解的目標(biāo)成分向顆粒外擴(kuò)散的速度,V和C1增大,表明顆粒成分與水分的作用越強(qiáng),整個顆粒能快速溶解,并在局部形成黏性較大的高濃度溶液環(huán)境,從而導(dǎo)致目標(biāo)成分向外擴(kuò)散的速度減慢,因而溶出速率常數(shù)k′與之呈負(fù)相關(guān)。

    HR反應(yīng)了物料粒子間的摩擦力,可預(yù)測物料的流動性,HR越大,則粒子間的內(nèi)聚力越大[12],粒子間的內(nèi)聚力越大,則粒子與溶出介質(zhì)的相對作用越小,故溶出速度減慢,因而,k′與之呈負(fù)相關(guān)。

    CI是顆粒的Carr指數(shù),反應(yīng)的是物料在壓縮過程中的流動性。在一定范圍內(nèi),CI越大,粒子的粒徑越小[13],其表面積越大,越易于顆粒的溶出,故k′與之呈正相關(guān)。

    SSA是比表面積,顯然,比表面積越大,整個物料與溶出介質(zhì)的接觸面積越大,因而溶出速度越大,故k′與之呈正相關(guān)。

    3.4 與影響穿心蓮顆粒溶出行為的關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)比較

    前期研究報(bào)道了影響穿心蓮顆粒中脫水穿心內(nèi)酯溶出的關(guān)鍵因素有顆粒平均粒徑、臨界相對濕度、含水量、等體積平均徑及孔隙率等[5];而本文研究表明影響山楂葉顆粒中金絲桃苷溶出的關(guān)鍵因素有C1,V,k,HR,CI和SSA。顯示影響溶出的關(guān)鍵物理性質(zhì)隨物料的不同而又明顯差別。藥物的溶出不僅受到顆粒物理性質(zhì)的影響,還受到自身溶解性能、顆粒的化學(xué)組成等多種因素的影響,因而,對于不同提取溶劑中、溶解性能不同的藥物,影響其溶出的關(guān)鍵物理性質(zhì)可能不同。

    4 結(jié)論

    本實(shí)驗(yàn)以逐步回歸分析方法研究影響顆粒溶出行為的關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù),研究結(jié)果表明,①影響山楂葉顆粒溶出行為的關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)有C1,V,k,HR,CI和SSA。②山楂葉顆粒中金絲桃苷的平衡溶出量(f′)與C1和V呈正相關(guān),與k呈負(fù)相關(guān);溶出速率常數(shù)(k′)與HR,V和C1呈負(fù)相關(guān),與CI和SSA呈正相關(guān)。③影響溶出的關(guān)鍵物理性質(zhì)隨物料的不同可能不同。

    [參考文獻(xiàn)]

    [1] Petrua J, Zamostny P. Prediction of dissolution behavior of final dosage forms prepared by different granulation methods[J]. Procedia Eng, 2012, 42: 1463.

    [2] Sruti J, Patra C N, Swain S, et al. Improvement in the dissolution rate and tableting properties of cefuroxime axetil by melt-granulated dispersion and surface adsorption[J]. Acta Pharm Sini B, 2013, 3(2): 113.

    [3] Choudhary A, Rana A C, Aggarwal G, et al. Development and characterization of an atorvastatin solid dispersion formulation using skimmed milk for improved oral bioavailability[J]. Acta Pharm Sin B, 2012, 2(4): 421.

    [4] Patravale V B, Date A A, Kulkarni R M. Nanosuspensions: a promising drug delivery strategy[J]. Pharm Pharmacol, 2004, 56(7): 827.

    [5] 李哲, 廖正根, 羅娟, 等. 影響穿心蓮顆粒溶出行為的關(guān)鍵顆粒物理特性參數(shù)研究[J]. 中國藥學(xué)雜志, 2015, 50 (5): 420.

    [6] Oliveira G H, Correa P C, Santos E S, et al. Evaluation of thermodynamic properties using GAB model to describe the desorption process of cocoa beans[J]. Int J Food Sci Tech, 2011, 46(10): 2077.

    [7] 孔曉龍, 梁凱, 覃振明, 等. 金絲桃苷β-環(huán)糊精包合物的制備與評價(jià)[J]. 廣西中醫(yī)藥, 2012, 35(6): 49.

    [8] Vemavarapu C, Surapaneni M, Hussain M, et al. Role of drug substance material properties in the processibility and performance of a wet granulated product[J]. Int J Pharm, 2009, 374(1/2): 96.

    [9] 廖正根, 李哲, 明良山, 等. 影響高速攪拌濕法制粒產(chǎn)物的穿心蓮混合粉體關(guān)鍵物理特性參數(shù)研究[J]. 中國中藥雜志, 2014, 39(19): 3741.

    [10] Caurie M. The unimolecular character of the classical Brunauer, Emmett and Teller adsorption equation and moisture adsorption[J]. Int J Food Sci Technol, 2005, 40(5): 283.

    [11] 曾榮貴, 蔣且英, 廖正根, 等. 表面包覆改性技術(shù)改善中藥浸膏粉體流動性及吸濕性研究[J]. 中國中藥雜志, 2016, 41(12): 2245.

    [12] Wan L S C, Heng P W S, Chia C G H. Spray drying as a process for microencapsulation and the effect of different coating polymers[J]. Drug Dev Ind Pharm, 1992, 18(9): 997.

    [13] 王玉會, 高斌, 宋忠平, 等. 粒度對煤粉Carr指數(shù)影響研究[C]. 北京:中國金屬學(xué)會青年學(xué)術(shù)年會, 2008.

    [責(zé)任編輯 孔晶晶]

    猜你喜歡
    顆粒
    Tenglong Buzhong granules (藤龍補(bǔ)中顆粒) inhibits the growth of SW620 human colon cancer in vivo
    Efficacy and safety of Mianyi granules (免疫Ⅱ顆粒) for reversal of immune nonresponse following antiretroviral therapy of human immunodeficiency virus-1:a randomized,double-blind,multi-center,placebo-controlled trial
    Effectiveness and Safety of Jinye Baidu Granules(金葉敗毒顆粒) for Acute Upper Respiratory Tract Infection:A Systematic Review and Meta-analysis
    硅納米顆粒的制備及其應(yīng)用
    光源與照明(2019年4期)2019-05-20 09:18:16
    要讓顆粒都?xì)w倉
    心聲歌刊(2019年1期)2019-05-09 03:21:32
    HPLC-ELSD法同時(shí)測定十味鵝黃顆粒中3種成分
    中成藥(2018年10期)2018-10-26 03:41:04
    疏風(fēng)定喘顆粒輔料的篩選
    中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:29
    HPLC法同時(shí)測定氣管炎顆粒中7種有效成分
    中成藥(2016年4期)2016-05-17 06:07:43
    納米至亞微米級鈷顆粒的合成與表征
    連花清瘟顆粒治療喉瘖30例
    av福利片在线观看| 国产精品久久久久久av不卡| 一级av片app| 精品视频人人做人人爽| 永久网站在线| 国产成年人精品一区二区| 六月丁香七月| 亚洲精品456在线播放app| 免费看不卡的av| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 一本色道久久久久久精品综合| 日日摸夜夜添夜夜爱| a级毛色黄片| 午夜视频国产福利| 久久久午夜欧美精品| 亚洲内射少妇av| 五月天丁香电影| 涩涩av久久男人的天堂| 日本免费在线观看一区| 国产伦精品一区二区三区视频9| 在线观看三级黄色| 国内精品宾馆在线| 国产色婷婷99| 精品熟女少妇av免费看| 一级片'在线观看视频| 国产在视频线精品| videos熟女内射| 国产一区二区三区综合在线观看 | 神马国产精品三级电影在线观看| 国产成人精品婷婷| 狂野欧美激情性bbbbbb| 国产精品不卡视频一区二区| 日本与韩国留学比较| 男女国产视频网站| 干丝袜人妻中文字幕| 18+在线观看网站| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲精品色激情综合| 日韩免费高清中文字幕av| av线在线观看网站| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 日日摸夜夜添夜夜爱| 中文字幕制服av| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产精品国产三级专区第一集| 久久久久久国产a免费观看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产男女超爽视频在线观看| 我的女老师完整版在线观看| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产一区有黄有色的免费视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 一本色道久久久久久精品综合| 亚洲欧美清纯卡通| 中文字幕久久专区| 国产成人精品久久久久久| 各种免费的搞黄视频| 国产在视频线精品| 亚洲av成人精品一区久久| av.在线天堂| 一级毛片 在线播放| av国产久精品久网站免费入址| 久久精品国产亚洲av天美| 白带黄色成豆腐渣| 精品一区二区免费观看| 国产片特级美女逼逼视频| 日韩视频在线欧美| 成人毛片60女人毛片免费| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 色播亚洲综合网| 久久久久久久国产电影| 亚洲国产高清在线一区二区三| 最近最新中文字幕免费大全7| 亚洲国产最新在线播放| 久久久a久久爽久久v久久| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| xxx大片免费视频| 日韩亚洲欧美综合| 熟女av电影| 亚洲精品,欧美精品| xxx大片免费视频| 九色成人免费人妻av| 亚洲在久久综合| 久久久久国产网址| 亚洲欧美精品自产自拍| 国产 一区精品| 国产伦精品一区二区三区视频9| 欧美少妇被猛烈插入视频| 国产成人91sexporn| 大码成人一级视频| 国产高清有码在线观看视频| av女优亚洲男人天堂| 亚洲精品国产av蜜桃| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 男女无遮挡免费网站观看| 91精品一卡2卡3卡4卡| 搞女人的毛片| 欧美三级亚洲精品| 中文欧美无线码| 美女主播在线视频| 午夜激情久久久久久久| 欧美激情在线99| 熟女人妻精品中文字幕| 亚洲图色成人| 国产精品人妻久久久久久| 三级经典国产精品| 日韩一本色道免费dvd| 草草在线视频免费看| 国产视频首页在线观看| 午夜老司机福利剧场| 热re99久久精品国产66热6| 最近最新中文字幕大全电影3| 麻豆成人av视频| 欧美日韩视频精品一区| 国产免费一区二区三区四区乱码| 日韩视频在线欧美| 亚洲真实伦在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 成年av动漫网址| 色网站视频免费| 国产男人的电影天堂91| 女人被狂操c到高潮| 少妇高潮的动态图| 日韩大片免费观看网站| 99热这里只有是精品在线观看| 国产成人freesex在线| 男女下面进入的视频免费午夜| 国模一区二区三区四区视频| 18+在线观看网站| av国产免费在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲精品自拍成人| 久久韩国三级中文字幕| 国产免费又黄又爽又色| 国产精品无大码| 在线观看免费高清a一片| 乱码一卡2卡4卡精品| 在线看a的网站| 亚洲精品国产成人久久av| 欧美丝袜亚洲另类| 成人免费观看视频高清| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91 | 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 少妇 在线观看| 麻豆成人av视频| 视频区图区小说| 一本久久精品| 中国美白少妇内射xxxbb| 国内揄拍国产精品人妻在线| 婷婷色综合www| 国产伦精品一区二区三区四那| 日本与韩国留学比较| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产一区有黄有色的免费视频| 日日啪夜夜撸| 免费观看无遮挡的男女| 欧美成人精品欧美一级黄| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲综合精品二区| 色5月婷婷丁香| 又大又黄又爽视频免费| 国产精品99久久99久久久不卡 | 99久久精品国产国产毛片| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产伦精品一区二区三区视频9| 精品一区二区三区视频在线| 久久亚洲国产成人精品v| 搡女人真爽免费视频火全软件| 男人和女人高潮做爰伦理| 中国美白少妇内射xxxbb| 亚洲国产av新网站| 亚洲精品成人av观看孕妇| 黄色配什么色好看| 久久久久久国产a免费观看| 特大巨黑吊av在线直播| 欧美精品一区二区大全| 天天躁日日操中文字幕| 在线播放无遮挡| 精品久久久久久电影网| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲成色77777| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 99热全是精品| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久99热这里只频精品6学生| 涩涩av久久男人的天堂| 日韩欧美精品v在线| videossex国产| 国产成人精品一,二区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 舔av片在线| 国产一级毛片在线| 伦理电影大哥的女人| 亚洲一区二区三区欧美精品 | 丝袜喷水一区| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 午夜福利高清视频| 我要看日韩黄色一级片| 18禁动态无遮挡网站| 国产伦理片在线播放av一区| 国产免费一级a男人的天堂| 成人特级av手机在线观看| 美女视频免费永久观看网站| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 久久久国产一区二区| 国产成人aa在线观看| 18+在线观看网站| 一区二区三区精品91| 中国国产av一级| 一级av片app| 白带黄色成豆腐渣| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久久久性生活片| 99re6热这里在线精品视频| 国产真实伦视频高清在线观看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 人妻系列 视频| 赤兔流量卡办理| 国产乱人视频| 久久影院123| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 秋霞伦理黄片| 日韩一本色道免费dvd| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 下体分泌物呈黄色| 国产淫语在线视频| 国产免费一级a男人的天堂| 久久久久久国产a免费观看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲精品自拍成人| 亚洲av一区综合| 久久久久久久久久久丰满| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产精品三级大全| 欧美高清性xxxxhd video| 中文字幕av成人在线电影| videossex国产| 国产又色又爽无遮挡免| 日韩精品有码人妻一区| 在线观看国产h片| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 国产成人福利小说| 久久精品国产亚洲网站| 特级一级黄色大片| av免费观看日本| 一二三四中文在线观看免费高清| 又爽又黄a免费视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 一级片'在线观看视频| 色视频www国产| 黄色日韩在线| 亚洲精品色激情综合| 97精品久久久久久久久久精品| 国产毛片在线视频| 亚洲欧美精品专区久久| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 观看免费一级毛片| 日韩一本色道免费dvd| 欧美性感艳星| 高清毛片免费看| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 青春草亚洲视频在线观看| 人妻少妇偷人精品九色| 成人欧美大片| 看非洲黑人一级黄片| 丝袜脚勾引网站| 亚洲图色成人| 男的添女的下面高潮视频| 久久久久久国产a免费观看| 好男人在线观看高清免费视频| 成人一区二区视频在线观看| 高清午夜精品一区二区三区| 日韩av不卡免费在线播放| 国产精品精品国产色婷婷| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲av不卡在线观看| 国产精品一区二区在线观看99| 搡女人真爽免费视频火全软件| 免费观看的影片在线观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产午夜福利久久久久久| 久久精品综合一区二区三区| 一本一本综合久久| 久久亚洲国产成人精品v| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲真实伦在线观看| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产淫语在线视频| 视频区图区小说| 下体分泌物呈黄色| 久久久久久久久久成人| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲国产最新在线播放| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 精品一区在线观看国产| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲人成网站高清观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 99热这里只有是精品50| 国产成人91sexporn| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 深夜a级毛片| 麻豆乱淫一区二区| 国产精品国产三级专区第一集| 熟女人妻精品中文字幕| 日韩一本色道免费dvd| 久久久色成人| av在线蜜桃| 插阴视频在线观看视频| 国产精品久久久久久久电影| 日韩免费高清中文字幕av| 免费av不卡在线播放| 亚洲色图综合在线观看| 少妇高潮的动态图| av卡一久久| 大香蕉久久网| 国产视频首页在线观看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国产熟女欧美一区二区| 99视频精品全部免费 在线| 国产综合精华液| 中文字幕久久专区| 99久久精品热视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 亚洲av日韩在线播放| 91精品伊人久久大香线蕉| 久久亚洲国产成人精品v| 高清av免费在线| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产乱人视频| 精品久久久久久久末码| 人人妻人人看人人澡| 午夜激情久久久久久久| 久久久久久久大尺度免费视频| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲欧美清纯卡通| 白带黄色成豆腐渣| 搡老乐熟女国产| 新久久久久国产一级毛片| 国产极品天堂在线| 观看美女的网站| 伊人久久国产一区二区| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲美女搞黄在线观看| 日本免费在线观看一区| 激情 狠狠 欧美| 国产日韩欧美亚洲二区| av在线观看视频网站免费| 在线观看免费高清a一片| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产爱豆传媒在线观看| 久久韩国三级中文字幕| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| av网站免费在线观看视频| 久久影院123| 国产综合懂色| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产极品天堂在线| 亚洲精品国产av成人精品| 天天躁日日操中文字幕| 国产日韩欧美在线精品| 久久久成人免费电影| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 久热这里只有精品99| 精品一区二区免费观看| 亚洲精品第二区| 久热这里只有精品99| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 久久人人爽人人片av| 欧美激情国产日韩精品一区| www.色视频.com| 女人被狂操c到高潮| 制服丝袜香蕉在线| 综合色丁香网| 欧美97在线视频| 国产精品无大码| 国产成人aa在线观看| 精品酒店卫生间| 高清av免费在线| 亚洲美女搞黄在线观看| 午夜日本视频在线| 欧美成人一区二区免费高清观看| 中国美白少妇内射xxxbb| 国产一区亚洲一区在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 国产精品一区二区在线观看99| 亚洲av一区综合| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 一区二区av电影网| 99热6这里只有精品| 久久热精品热| 欧美3d第一页| 日本wwww免费看| 高清在线视频一区二区三区| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| a级一级毛片免费在线观看| 国产高清国产精品国产三级 | 制服丝袜香蕉在线| 免费黄色在线免费观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 日本三级黄在线观看| 中国三级夫妇交换| 日韩欧美一区视频在线观看 | 国产精品人妻久久久久久| 国产av不卡久久| 乱码一卡2卡4卡精品| 日本wwww免费看| 国产v大片淫在线免费观看| 网址你懂的国产日韩在线| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 直男gayav资源| 成人国产麻豆网| 高清在线视频一区二区三区| 大片电影免费在线观看免费| 久久亚洲国产成人精品v| 69人妻影院| 波野结衣二区三区在线| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产乱人视频| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 波野结衣二区三区在线| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲av成人精品一二三区| 最近最新中文字幕大全电影3| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 久久影院123| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲精品色激情综合| 成人欧美大片| 一级二级三级毛片免费看| 可以在线观看毛片的网站| 亚州av有码| 可以在线观看毛片的网站| 99九九线精品视频在线观看视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 禁无遮挡网站| 国产极品天堂在线| 欧美高清性xxxxhd video| 亚洲精品乱久久久久久| 18+在线观看网站| 一区二区三区四区激情视频| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲国产精品成人久久小说| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 欧美 日韩 精品 国产| 日韩制服骚丝袜av| 中文字幕久久专区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| h日本视频在线播放| 男人和女人高潮做爰伦理| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 内地一区二区视频在线| 高清日韩中文字幕在线| 国产av不卡久久| 精品人妻一区二区三区麻豆| 少妇的逼好多水| 国产伦理片在线播放av一区| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 日本黄大片高清| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 男女下面进入的视频免费午夜| 男女那种视频在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 免费看光身美女| 亚洲综合精品二区| 日日啪夜夜撸| 欧美 日韩 精品 国产| 日韩大片免费观看网站| 97超碰精品成人国产| 欧美激情在线99| 日本黄大片高清| 欧美丝袜亚洲另类| 日韩精品有码人妻一区| 男女无遮挡免费网站观看| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 久久久久久久久久人人人人人人| 最近2019中文字幕mv第一页| 日韩精品有码人妻一区| 成年女人在线观看亚洲视频 | 99精国产麻豆久久婷婷| 99热6这里只有精品| 欧美bdsm另类| 国产日韩欧美在线精品| 视频中文字幕在线观看| 免费观看在线日韩| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 成人欧美大片| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲精品aⅴ在线观看| 成人鲁丝片一二三区免费| 免费电影在线观看免费观看| 国产午夜精品一二区理论片| 亚洲精品影视一区二区三区av| 久久久久久九九精品二区国产| 特大巨黑吊av在线直播| 高清av免费在线| 免费看光身美女| 男人和女人高潮做爰伦理| 欧美日韩在线观看h| 极品少妇高潮喷水抽搐| 久久影院123| 最近中文字幕2019免费版| 最近的中文字幕免费完整| 精品国产乱码久久久久久小说| 欧美97在线视频| 久久精品久久精品一区二区三区| 精品熟女少妇av免费看| 久久人人爽人人片av| 免费av毛片视频| kizo精华| 97热精品久久久久久| 久久久午夜欧美精品| 97在线人人人人妻| 99九九线精品视频在线观看视频| 高清午夜精品一区二区三区| 热re99久久精品国产66热6| 丰满人妻一区二区三区视频av| 亚洲国产精品999| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲av日韩在线播放| 少妇 在线观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 亚洲av不卡在线观看| 只有这里有精品99| 最近的中文字幕免费完整| 国产极品天堂在线| 久久精品国产亚洲网站| 边亲边吃奶的免费视频| 国产亚洲精品久久久com| 身体一侧抽搐| 日韩亚洲欧美综合| 日韩人妻高清精品专区| 少妇人妻精品综合一区二区| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲成人一二三区av| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲精品国产av蜜桃| 亚洲av.av天堂| 亚洲av成人精品一区久久| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 另类亚洲欧美激情| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲国产日韩一区二区| 大片免费播放器 马上看| 天堂中文最新版在线下载 | 直男gayav资源| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 精品久久久噜噜| 色哟哟·www| 在线播放无遮挡| 国产成人免费无遮挡视频| 精品熟女少妇av免费看| 成年人午夜在线观看视频| 五月伊人婷婷丁香| 久久久精品免费免费高清| videossex国产| 亚洲自拍偷在线| 日韩电影二区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 国产黄频视频在线观看| 99热这里只有是精品50| 丝袜美腿在线中文| freevideosex欧美| 日本一本二区三区精品| 久久97久久精品| 日韩av在线免费看完整版不卡| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 午夜亚洲福利在线播放| 我的老师免费观看完整版| 久久久久久久国产电影| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲电影在线观看av| 中文字幕亚洲精品专区| 国产视频首页在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 美女视频免费永久观看网站| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 99视频精品全部免费 在线| 嘟嘟电影网在线观看| 有码 亚洲区| 国产男女超爽视频在线观看| 超碰97精品在线观看| 国产国拍精品亚洲av在线观看| av福利片在线观看| 婷婷色av中文字幕| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美日韩综合久久久久久| 91精品国产九色| 精品一区在线观看国产| 国产午夜福利久久久久久| 内地一区二区视频在线| 99九九线精品视频在线观看视频| 两个人的视频大全免费| av线在线观看网站| 日韩成人av中文字幕在线观看| 久久久亚洲精品成人影院|