化石類礦物藥龍骨的現代研究與應用進展

許雯雯+獨家能+郝旭亮+倪艷+季海霞+楊偉晗

[摘要] 龍骨是古代哺乳動物的化石，是一種較常用的化石類礦物藥，現代臨床多用其組方柴胡加龍骨牡蠣湯、桂枝加龍骨牡蠣湯等治療失眠、焦慮等各種神經官能癥。目前龍骨現行質量標準不夠系統(tǒng)完善；除此之外，因資源的不可再生性及國家對古生物化石保護力度的加大，龍骨的臨床應用面臨著一系列問題。目前，研究人員在對龍骨成分、鍛造等分析的基礎上，也在進行著龍骨藥材的替代性研究。該文綜述了化石類礦物藥龍骨的現代應用及研究，以探討化石類礦物藥龍骨的現代應用及其可替代性。

[關鍵詞] 龍骨； 礦物藥； 應用； 替代品

[Abstract] Longgu is the fossil of ancient mammals which was used as a common kind of mineral medicine. Longgu is always used to treat neurological diseases. Currently， the quality standard of Longgu is incomplete. Moreover， because of the non-renewable nature of the resource and the increase of national protection of fossils， the clinical application of Longgu is facing a series of problems. As the discovery of the ingredient and the development of forging technology researchers launched to search the substitutes of Longgu. The article summarizes the usage and the study of Longgu， in order that we can discuss the modern usage and substitutability of Longgu.

[Key words] Longgu； mineral medicine； use； substitute

龍骨為古代哺乳動物如三趾馬、犀類、鹿類、牛類、象類等的骨骼化石或象類門齒的化石；前者習稱“土龍骨”，后者習稱“五花龍骨”[1]，是較常用的化石類礦物藥。龍骨來源于古生物化石，它是重要的地質遺跡，是我國寶貴的、不可再生的自然遺產。為加強對古生物化石的保護，促進古生物化石的科學研究和合理利用，國務院發(fā)布自2011年1月1日起施行《古生物化石保護條例》，2013年3月1日起施行《古生物化石保護條例實施辦法》。2012年國土資源部發(fā)布《國家古生物化石分級標準（試行）》和《國家重點保護古生物化石名錄（首批）》，將涉及龍骨來源的多種古生物化石列為一級重點保護古生物化石[2] 。因此龍骨作為常用的中藥材資源，其臨床應用與資源保護的矛盾日益突出，藥物的使用面臨著許多新的問題。為充分了解龍骨的現狀，本文就龍骨的臨床應用、現代研究進行綜述，以供探討。

1 概述

龍骨為古代哺乳動物如象類、犀牛類、三趾馬等的骨骼的化石；其原礦物為磷灰石、方解石以及少量粘土礦物，磷灰石依古生物骨骼結構產出，又稱磷鈣石[3]，主要產于第三紀沉積巖（泥質巖、粉砂巖）及第四沉積物中。龍骨多被分為土龍骨和五花龍骨2類，除來源、性狀有差別之外，二者功效相同，所含成分主要為碳酸鈣、磷酸鈣，尚含鐵、鉀、鈉、氯、硫酸根等。

龍骨治病歷史久遠，最早見于《神農本草經》，被列為上品，主要用于治療神志異常、咳嗽氣喘、瀉痢、女子非經期陰道出血及腹部腫塊、小兒驚癇發(fā)熱等[4]?！睹t(yī)別錄》中標注龍骨“微寒，無毒”，著重談到龍骨醫(yī)治心神不定的作用，指出其“養(yǎng)精神，定魂魄，安五臟”[5]?！度杖A子本草》指出龍骨具有“健脾，澀腸胃，止瀉痢渴疾，懷孕漏胎，腸風下血，崩中帶下，鼻洪吐血，止汗”之效[6]?！侗静菥V目》記載其“益腎鎮(zhèn)驚，止陰瘧，收濕氣，脫肛，生肌斂瘡”[7]?，F代對其功能主治的描述是“鎮(zhèn)驚安神，斂汗固精，止血澀腸，生肌斂瘡。治驚癇癲狂，怔忡健忘，失眠多夢，自汗盜汗，遺精，吐衄便血，崩漏帶下，瀉痢脫肛，潰瘍久不收口”[8]。歷代醫(yī)著由龍骨配成的方劑也有很多，如《傷寒論》中的柴胡加龍骨牡蠣湯、桂枝去芍藥加蜀漆牡蠣龍骨救逆湯、桂枝甘草龍骨牡蠣湯，《金匱要略》中的蜀漆散、風引湯、桂枝龍骨牡蠣湯、天雄散[9]等。

2 現行標準

地方標準中，龍骨先后被《山西省中藥材標準》1987年版、《河南省中藥材標準》1993年版、《上海市中藥材標準》1994年版、《北京市中藥材標準》1998年版、《山東省中藥材標準》2002年版、《廣東省中藥材標準》2004年版等收錄。國家標準中，《中國藥典》僅1963年版、1977年版對龍骨進行了收載，在之后的歷版藥典正文中均未收載，僅在附錄中明確其來源；現行2015年版《中國藥典》繼續(xù)秉承“保護野生資源和自然環(huán)境、堅持中藥可持續(xù)發(fā)展”的理念，不再增錄龍骨等瀕危物種或化石的中成藥品種[10]。從其收錄的標準看，各版標準均不完善，僅僅是從【性狀】、【鑒別】、【炮制】、【性味與歸經】、【功能與主治】、【用法與用量】、【貯藏】等進行收錄，且基本一致。僅在《山東省中藥材標準》2002年版[8]增加酸不溶性灰分【檢查】項；《廣東省中藥材標準》2004年版[1]增加砷鹽、重金屬的【檢查】項和碳酸鈣的【含量測定】項。

3 臨床應用

歷代中醫(yī)根據“辯證論治”的原則，將龍骨與其他中藥配伍組成許多方劑，應用于臨床多種疾病的治療，療效確切。在“醫(yī)方之祖”張仲景的《傷寒論》中就有用龍骨配成的著名方劑，如柴胡加龍骨牡蠣湯、桂枝加龍骨牡蠣湯、桂枝救逆湯等。方中常用龍骨、牡蠣組方主治驚悸，用龍骨、牡蠣、桂枝、甘草組方主治胸腹動悸而驚、脈芤動而唇舌黯淡[11]，這些經典方劑在現今臨床臨證中還經常使用。

3.1 柴胡加龍骨牡蠣湯 柴胡加龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》第107條[12]，“傷寒八九日，下之，胸滿煩驚，小便不利，譫語，一身盡重，不可轉側者，柴胡加龍骨牡蠣湯主之”，是龍骨在臨床上的常用方劑，臨床實踐證明，該方對于治療各類抑郁癥、失眠癥、焦慮癥等神經性疾病均有很好的療效，如腫瘤后抑郁[13]、肝氣郁結型帕金森病伴發(fā)抑郁[14]、肝郁化火型失眠癥[15]、心膽氣虛型失眠癥[16]、人工絕經后失眠癥[17]等。用柴胡加龍骨牡蠣湯與相應西藥進行對比，柴胡加龍骨牡蠣湯組均有療效，且效果優(yōu)于西藥組。西藥多具很明顯的毒副作用，長期服用易造成肝、腎損傷，利用柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療長期依賴西藥治療失眠的患者，用藥后，患者睡眠恢復正常，且腹脹、煩躁等癥狀均明顯減輕[18]，顯示出柴胡加龍骨牡蠣湯在治療失眠方面有非常好的療效及應用前景。

除此之外，柴胡加龍骨牡蠣湯還被用于治療更年期綜合征[19]、蕁麻疹[20]、原發(fā)性高血壓[21]、胃食管返流病[22]等疾病，也有不錯的效果。

3.2 桂枝加龍骨牡蠣湯 桂枝加龍骨牡蠣湯是除柴胡加龍骨牡蠣湯外龍骨的又一常用方劑，《金匱要略》中桂枝加龍骨牡蠣湯主要用于治療“男子失精，女子夢交”[23]，現今也多用于治療男科病，如胡希恕[24] 、張敏建等[25]都選擇用桂枝加龍骨牡蠣湯治療早泄，臨床效果明顯。有學者[26]通過檢索《中國期刊全文數據庫》（CNKI）的期刊，收集醫(yī)案中患者信息詳盡、使用桂枝加龍骨牡蠣湯盡量完整的相關文獻，統(tǒng)計分析表明，桂枝加龍骨牡蠣湯多用于治療汗證、遺精、遺尿、心悸和不寐。崔杰[27]用桂枝加龍骨牡蠣湯治療自汗21例，治愈率為90.5%，效果良好。高宏振[28]用桂枝加龍骨牡蠣湯合玉屏風散加減治療自汗證，效果明顯。

3.3 其他 王艷芬[29]、溫燕[30]等用桂枝甘草龍骨牡蠣湯加減方治療不寐患者，取得了不錯的療效，且不良反應少。除被用于治療失眠癥外，桂枝甘草龍骨牡蠣湯還被廣泛用于治療室性早搏[31-32]。風引湯多被用于治療多動癥，如齊越[33]、楊蕾等[34]用風引湯治療多動癥患兒，療效顯著，可明顯改善運動性抽動和發(fā)生性抽動；風引湯還被用于治療焦慮癥[35]、抑郁癥[36]等神經性疾病。天雄散多用于治療男性疾病，耿強等[37]用加味天雄散治療精子患者，能顯著提高精子密度、精子活力，提高精子正常形態(tài)，效果顯著。

4 現代研究及替代品研究

4.1 現代研究 目前對龍骨單味藥材的研究多集中在20世紀90年代，主要針對其成分、炮制、入藥形式等方面。龍骨的主要成分是碳酸鈣、磷酸鈣和少量的其他元素如鋅、銅、錳、鐵等，生龍骨與煅龍骨化學成分無太大改變，但煅龍骨的總鈣含量較生龍骨有所增加，且煅制有利于其元素的溶出[38-39]。有研究認為龍骨煅制時溫度應為800 ℃，時間在30 min以上[40]。王穎莉等[41]采用熱分析技術研究溫度對龍齒、龍骨特性的影響，分析其變化規(guī)律后提出龍齒、龍骨的煅制存性溫度宜控制在750～800 ℃。

龍骨中會存在重金屬積累的可能性，因此，張迎等[42]采用比色法、古蔡氏法、EDTA法測定龍骨及其炮制品含重金屬小于1.5×10^-5，含砷量小于1.0×10^-5。董敏等[39]對16批龍骨進行理化鑒別、重金屬和砷鹽檢查以及總鈣含量測定，建議龍骨的重金屬量不高于10 μg·g^-1，砷鹽量不高于10 μg·g^-1，生龍骨總鈣不低于85.0%，鍛龍骨總鈣不低于90.0%。

對于龍骨偽品，王圣泉[43]指出有種偽品龍骨是用黃土加入黏合劑、龍骨碎片偽造而成，摻偽比例可達30%左右，大大影響了臨床的治療效果；該偽制品與龍骨正品大小、色澤、性狀均類似，但用熱水浸泡兩者后，龍骨偽制品水浸液渾濁更明顯，并且有的崩解開裂；正品龍骨水浸后白色更清晰，手捻之不碎，也不能搓之成團，無明顯黏性。

現代研究表明，龍骨的水煎液具有鎮(zhèn)靜催眠的作用[44-45]。除熟知的龍骨有鎮(zhèn)靜安神的作用外，還有研究表明龍骨的水煎液具有增強免疫和促進損傷組織修復的作用[46]。

傳統(tǒng)觀念上認為龍骨等礦物藥應先煎，但有研究表明，礦物藥中元素的溶出與藥材的粉碎目數有很大關系，而與煎煮時間關系不大[47-48]，還有研究表明，在煎煮過程中一味的擴大龍骨的用量，并不能使相同量的溶劑中其元素含量增加[47，49]，常用藥對龍骨牡蠣的合煎有利于鋅、銅、錳、鐵、鎘、鈉、鉀等元素的溶出[50]。在2015年版《中國藥典》成藥中龍骨有3種入藥形式，分別為打粉直接入藥、與植物藥合煎（煎煮時間與植物藥一致）、單獨煎煮（煎煮時間比植物藥長）。上述研究結果提示在臨床使用龍骨的過程中，應重新考慮礦物藥是否需要先煎。

4.2 替代品研究 鑒于龍骨作為古化石類礦物藥，其資源再生性差，有學者開始進行其他藥材與龍骨的對比性研究，以期望可以尋找龍骨替代藥材，目前研究多圍繞牡蠣、磁石、酸棗仁等進行，4種藥材性味歸經對比見表1。

龍骨和牡蠣為中藥常用藥對之一，有研究[51]對比其成分、功效的異同，提出用牡蠣替代龍骨的建議，兩者歸經相似，作用類似，化學成分也很大程度上一致。分析表明[52]在鈣質量分數上龍骨（31.98±0.14）%略低于牡蠣殼（39.78±0.23）%；在微量元素方面，兩者所含微量元素種類一致，除牡蠣殼中鐵、鉛和汞3種元素的量較龍骨少外，其余6種微量元素幾乎無差別；但牡蠣（17種）所含氨基酸種類明顯高于龍骨（7種），含量亦然。

在藥理作用對比方面，有學者研究表明龍骨、磁石水煎劑對小鼠均有鎮(zhèn)靜催眠作用，但同濃度時，龍骨的鎮(zhèn)靜催眠作用強于磁石[44]。游秋云[45]的研究對比了龍骨水煎液與酸棗仁水煎液對小鼠睡眠作用的影響，結果顯示兩者均可明顯減少自發(fā)活動次數，延長閾上劑量戊巴比妥鈉所致睡眠時間，增加閾下劑量戊巴比妥鈉所致小鼠的入睡率，對抗硝酸士的寧驚厥發(fā)作的作用，且其研究發(fā)現，相同劑量時酸棗仁的作用強于龍骨。有學者[53]細化研究龍骨、磁石、酸棗仁對睡眠的影響，發(fā)現龍骨、磁石、酸棗仁對睡眠產生影響均體現在延長慢波睡眠2期，而對慢波睡眠1期沒有明顯的影響。但在作用強弱上，龍骨增強慢波睡眠2期的作用強于其他2味藥材。

除了進行現有中藥材的對比之外，還有學者[54]進行了人工研制龍骨替代品的研究，因為龍骨經高溫鍛燒后剩余成分幾乎全為無機成分，因此選取了幾種煅動物的骨骼進行了無機元素種類及含量分析，篩選成分相近的動物骨骼進行成分添加制作了人工合成煅龍骨，經過藥理對比研究發(fā)現，人工煅龍骨與鍛龍骨對正常小鼠的固澀縮尿作用無差異，均沒有明顯縮尿作用，但可減少水負荷小鼠的排尿量，且兩者均能促進小鼠創(chuàng)面的愈合，延長小鼠創(chuàng)后生存時間。這為今后的研究提供了一種新的思路，即是否可以尋找其他動物的骨骼來替代龍骨。

5 討論與展望

5.1 關于其標準問題 龍骨作為一味傳統(tǒng)的常用中藥材，在現今臨床應用依然較為常見，但該藥材的標準年代久遠，質量控制研究水平較低，為確保臨床應用的有效性，藥學技術人員應研究建立一個系統(tǒng)、完善的標準來控制龍骨藥材的質量。

5.2 關于其入藥時間問題 通過本文系統(tǒng)的文獻綜述，提示今后在臨床使用龍骨等礦物藥的過程中，不應只遵循舊理，應在現代研究的基礎上，考慮將諸如龍骨的礦物藥粉碎至一定目數后與植物藥合煎，以節(jié)約時間，同時考慮龍骨的用量適宜即可，無須過多，否則反而造成資源的浪費。

5.3 關于其替代品問題 龍骨來源于古生物化石，是我國寶貴的、不可再生的自然遺產，故尋找龍骨的替代藥材勢在必行，也是廣大中醫(yī)藥工作者面臨的研究課題之一，但在這個過程中不能只用現代藥學的研究方式，即只對比其成分或藥理作用來研究用某種藥材替代龍骨。如藥理研究雖然表明相同劑量下酸棗仁對小鼠睡眠作用的影響強于龍骨，但酸棗仁為養(yǎng)心安神藥，其味甘質潤，能滋養(yǎng)陰血，主治陰血不足，心失所養(yǎng)的心神不寧，而龍骨為重鎮(zhèn)安神藥，藥性寒涼，質重沉降，主治陽氣躁動、心神不寧、癲狂等癥，從傳統(tǒng)中醫(yī)理論及性味歸經等方面二者均有明顯不同，脫離了中醫(yī)藥理論尋找的替代藥材，勢必不能用于臨床，或效果將大大折扣。磁石也為重鎮(zhèn)安神藥，其性味歸經、功能主治與龍骨有相類似的地方，是否可從磁石等同屬重鎮(zhèn)安神藥的藥材中尋找龍骨的替代藥材是目前研究的一個新的切入點。另外，人工合成煅龍骨是另一可行的思路，但人工合成煅龍骨與煅龍骨的具體差異以及是否可用人工合成煅龍骨替代龍骨運用于臨床還需要更多的研究。生龍骨也面臨著同樣的問題，以期望用其他動物骨骼加以人工加工來替代生龍骨，不僅需要對其成分、藥理作用來比較，更應從傳統(tǒng)中藥的性味歸經方面進行比較。當前雖已有學者對于龍骨藥材的替代性開展了研究，但目前為止尚未明確龍骨的可替代藥材，所以在今后中藥新藥的研發(fā)中就需要充分考慮龍骨等古生物化石類礦物藥入藥的可行性以及必需性，進行必要的有無此類藥的藥效對比是不可少的。

一個系統(tǒng)完善的質量標準不僅保障了藥材的質量，也保證了臨床使用的藥效。醫(yī)藥工作者應積極推進各種中藥材質量標準的建立。龍骨在臨床上仍有廣泛應用且有良好的療效，但它缺乏統(tǒng)一的、量化可行的質量標準，故應進一步加強龍骨藥材的基礎研究，建立一個系統(tǒng)、完善的標準來控制龍骨藥材的質量，并加強其臨床應用的科學性研究。中醫(yī)藥經過了幾千年的沉淀，形成的中醫(yī)藥理論及每味藥材的性味歸經都有其特殊性，中醫(yī)藥學者雖從現代藥學的層面分析出了龍骨的主要成分、測定其成分提出粉碎至一定目數后可不先煎，但從歷代中醫(yī)文獻所記述的龍骨的療效來看，并不是現有成分所能完全解釋的，僅從所含成分方面進行替代藥材、是否需要先煎的研究是不科學的。評價龍骨等礦物藥是否需要先煎，在測定成分的基礎上，是否也應該選用含龍骨的方劑進行藥效試驗，以鞏固其結論，還有待后續(xù)研究，這樣也便于結論的臨床推廣。要想尋找一種龍骨的替代藥是一項系統(tǒng)的工程，更需要大量的研究及從各方面進行對比才可以完成，不是一朝一夕就可以實現的，這需要研究工作者在今后的研究中不斷的去深入研究和探索發(fā)掘。

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[責任編輯 丁廣治]