2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

宣美軍, 金 燦

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310006)

·研究簡報·

2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯的合成

宣美軍, 金 燦*

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310006)

以3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)三氟乙?；?、N-烷基化和脫保護反應(yīng)制得坎地沙坦中間體2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS(ESI)確證。

3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯; 2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯; 合成; 工藝優(yōu)化

2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯(4)是降血壓藥物坎地沙坦的重要中間體?？驳厣程箤儆谘芫o張素Ⅱ受體抑制劑，在治療高血壓疾病中療效顯著、副作用小，作用時間長[1-2]。4的制備方法文獻報道較多，但大都通過Curtius重排反應(yīng)制得3-硝基-2-叔丁氧甲酰氨基苯甲酸甲酯，其實質(zhì)是利用叔丁氧甲?；鶎?-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯(1)結(jié)構(gòu)中氨基進行保護[3-5]。而Curtius重排反應(yīng)需用污染重的氯化亞砜和昂貴、劇毒、易爆的疊氮化鈉，制備工藝污染大，成本也高。

我們采用三氟乙?；鶎?中氨基保護，成功繞開Curtius重排反應(yīng)。同時，由于1中氨基較穩(wěn)定，在常規(guī)條件下很難與乙酸酐、乙酰氯和氯甲酸乙酯三氟乙酸酐等發(fā)生反應(yīng)而引入保護基團。以3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯(1)為原料，經(jīng)三氟乙?；-烷基化和脫保護反應(yīng)制得4(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和MS(ESI)確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRS-1B型熔點儀； Varian-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Saturn-2000 MS型質(zhì)譜儀。

Scheme 1

1參照文獻[6-8]方法合成；3-硝基鄰苯二甲酸，浙江華海藥業(yè);其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成

在單口瓶中加入1 1.96 g(10 mmol)，三氟乙酸酐15 mL和五氧化二磷0.02 g，升溫至40 ℃反應(yīng)40 min。冷卻至室溫，用二氯甲烷溶解，依次用水和碳酸鈉水溶液洗滌至pH 7。蒸出二氯甲烷得2粗品，用甲醇重結(jié)晶得白色粉末狀固體2 2.19 g，收率75%[9]， m.p. 129.1～130.2 ℃;1H NMRδ: 3.83(s, 3H, CH3), 8.27(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.17(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.72～7.76(t,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 11.69(s, 1H, NH)；13C NMRδ: 164.02, 154.86(q,J=37.0 Hz), 146.06, 135.2, 129.20, 128.78, 128.43, 126.59, 116.90(q,J=285.0 Hz), 53.40; MS(ESI)m/z: 291.1{[M-H]+}。

(2) 2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]三氟乙酰氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯(3)的合成

在單口瓶中加入2 2.92 g(10 mmol), 2′-氰基-4-溴甲基聯(lián)苯2.99 g(11 mmol)，碳酸鉀6.95 g(50 mmol)，碘化鉀0.002 g和乙腈45 mL，回流反應(yīng)4 h(TLC監(jiān)測)。蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(梯度洗脫劑：A=PE ∶EA=4/1～2/1，V/V)純化得白色粉末狀固體3 4.10 g，收率85%[10]， m.p. 128.3～130.1 ℃;1H NMRδ: 3.70(s, 3H, CH3), 3.87(s, 3H, CH3)， 4.79(d,J=14.0 Hz, 1H, CH), 5.05(d,J=13.6 Hz, 1H, CH), 7.16(d,J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.38～7.45(m, 4H, ArH), 7.60～7.64(t,J=8.0 Hz, 2H, ArH), 7.74(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.10(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.18(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH);13C NMRδ: 163.54, 157.29(q,J=37.0 Hz), 147.49, 144.19, 138.32, 135.61, 133.63, 133.28, 132.73, 131.85, 131.75, 130.85, 130.58, 130.02, 129.76, 129.64, 129.91, 128.80, 127.57, 118.20, 115.09(q,J=232.0 Hz), 111.04, 55.19, 53.20; MS(ESI)m/z: 506.2{[M+Na]+}。

(3) 4的合成

在單口瓶中加入3 4.83 g (10 mmol)，無水甲醇50 mL和甲醇鈉0.81 g (15 mmol)，緩慢升溫至回流(體系立即變?yōu)辄S色澄清)，反應(yīng)1 h。蒸除溶劑，加二氯甲烷溶解，用水洗滌，蒸干溶劑得黃色粉末狀固體4 3.56 g，收率92%， m.p. 140.1～141.2 ℃；1H NMRδ: 3.88(s, 3H, CH3), 4.24(s, 2H, CH2), 6.71(t,J=7.6 Hz, 1H, NH), 7.39～7.44(m, 3H, ArH), 7.47～7.53(m, 3H, ArH), 7.60～7.64(t,J=7.6 Hz, 1H, ArH), 7.74(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.99(d,J=8.4 Hz, 1H, ArH), 8.08(d,J=8.0 Hz, 1H, ArH), 8.83(s, 1H, ArH); MS(ESI)m/z: 388.2{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

(1) 2的合成

1中氨基較為穩(wěn)定，常規(guī)條件下不與乙酰氯、乙酸酐及氯甲酸乙酯等反應(yīng)。本文以P2O5/Al2O3或P2O5為催化劑，三氟乙酸酐為溶劑，催化1發(fā)生三氟乙酰化反應(yīng)?？疾炝舜呋瘎┖头磻?yīng)溫度對2收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可知，P2O5/Al2O3和P2O5催化效果一樣[9]。反應(yīng)溫度為40 ℃時，P2O5/Al2O3和P2O5為催化劑時收率均為75%，升高溫度收率下降。溫度為55 ℃時收率為70%，溫度為85 ℃時收率為35%，溫度為100 ℃時收率只有28%。因此最佳反應(yīng)條件為：P2O5為催化劑，三氟乙酸酐為溶劑，于40 ℃反應(yīng)40 min。

表1 反應(yīng)溫度和催化劑對2收率的影響*Table 1 Effect of temperature and catalyst on the yield of 2

*1 10 mmol，催化劑0.02 g，三氟乙酸酐15 mL，反應(yīng)時間40 min。

(2) 3的合成

考察了反應(yīng)溫度和溶劑對3收率的影響。結(jié)果見表2。由表2可知，反應(yīng)溫度和溶劑對2進行N-烷基化反應(yīng)影響較大。二氯甲烷為溶劑，回流條件下反應(yīng)收率只有10%；溫度為66 ℃時，分別以CH3CN， THF和DMF為溶劑，收率分別為79%， 75%和60%。當(dāng)溫度為82 ℃(CH3CN回流溫度)時收率可以達到85%，而以甲苯為溶劑收率只有40%。因此，合成3的最佳條件為：乙腈為溶劑，回流反應(yīng)6 h。

表2 溫度和溶劑對反應(yīng)收率影響*Table 2 Effect of reaction temperature and solvent on the yield of 3

*2 10 mmol，反應(yīng)時間為6 h，溶劑25 mL。

(3) 4的合成

考察了堿和反應(yīng)時間對4收率的影響。結(jié)果見表3。由表3可知， NaOH和KOH為堿時，收率73%，反應(yīng)時間延長收率增加。甲醇鈉為堿時，回流反應(yīng)1 h，收率92%，而KOH為堿時，收率85%。甲醇鈉為堿時，隨著反應(yīng)時間增加收率不變(92%)。由于甲醇鈉的親核性及在甲醇中的溶解性都較KOH和NaOH大，故收率較高。故合成4的最佳條件為：甲醇鈉為堿，回流反應(yīng)1 h。

表3 堿和反應(yīng)溫度對4收率影響*Table 3 Effect of temperature and alkali on the yield of 4

*3 10 mmol，無水甲醇50 mL，堿用量為15 mmol。

以3-硝基-2-氨基苯甲酸甲酯為原料，經(jīng)三氟乙酰化、N-烷基化和脫保護反應(yīng)制得坎地沙坦中間體2-{[(2′-氰基聯(lián)苯基-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸甲酯，并對中間體合成條件進行了優(yōu)化。

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Synthesis of Methyl 2-{[(2′-Cyanobibenyl-4-yl)methyl] amino}-3-nitrobenzoate

XUAN Mei-jun, JIN-Can*

(College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310006, China)

Methyl 2-((2′-cyanobipheny-4-yl)methyl)amino)-3-nitrobenzoate, the key intermediate of Candesartan, was synthesized by trifluoroacetylation,N-alkylation, and deprotection from 2-amino-3-nitrobenzoate. The structure was confirmed by1H NMR ,13C NMR and MS(ESI).

2-amino-3-nitrobenzoate; methyl 2-(((2′-cyanobipheny-4-yl)methyl)amino)-3-nitrobenzoate; synthesis; process optimization

2016-11-24；

2017-04-11

浙江省科技計劃資助項目(2015C31036)

宣美軍(1989-)，男，漢族，安徽合肥人，碩士，從事藥物合成的研究。 E-mail: 1030176172@qq.com

金燦，副教授，碩士生導(dǎo)師， E-mail: jincan@zjut.edu.cn

O625.63; R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.06.16294