恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療HBeAg陽性乙型肝炎的遠期療效研究

龍云鑄 李丹 潭英征 傅金球 傅京力 趙韻華

·論著·

恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療HBeAg陽性乙型肝炎的遠期療效研究

龍云鑄 李丹 潭英征 傅金球 傅京力 趙韻華

目的 探究恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療乙型肝炎的遠期療效。方法 240例乙型肝炎患者隨機分為觀察組與對照組，每組120例，觀察組行恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療，對照組行單純恩替卡韋治療，2組療程均為8年，比較并分析2組療程結(jié)束和停藥后1年時的病毒指標、肝臟功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬門氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBil)]等。結(jié)果 治療結(jié)束、停藥后1年時，2組ALT、AST、TBil水平均顯著下降(P<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P<0.05)；觀察組較對照組HBeAg血清轉(zhuǎn)換時間較短、肝硬化發(fā)生率及肝癌發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療結(jié)束、停藥后1年時，2組HBV DNA含量和Child-Pugh評分均顯著下降(P<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療能夠改善乙肝患者肝功能，降低HBV DNA 含量，具有理想的遠期療效。

恩替卡韋；水飛薊賓葡甲胺片；乙型肝炎；遠期療效，肝細胞癌

我國是慢性乙型肝炎(簡稱乙肝)的高發(fā)國家之一，人群中乙肝病毒(HBV)的攜帶率高達7.18%，嚴重影響了人們的正常生活。乙肝由于是由HBV感染而引起，因此具有治愈難、反復發(fā)作等特征，若無法及時對病情進行有效控制，常會發(fā)展成肝硬化甚至肝癌，直接威脅患者的生命[1]。目前，臨床上治療乙肝多使用恩替卡韋、拉米夫定等進行抗病毒治療，但療效均不理想。水飛薊賓葡甲胺片是近年來臨床上常用的肝炎輔助治療藥物，對患者的肝功能能起到較好的保護作用。為此，本研究分析了恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療乙型肝炎的遠期療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究選取2006年1月至2007年1月我院收治的240例乙型肝炎患者作為對象，通過隨機數(shù)字表法將之分為觀察組與對照組，每組120例。觀察組中，男63例，女57例；年齡19～58歲，平均(37.9±8.8)歲；病程2～12年，平均(4.1±2.2)年。對照組中，男62例，女58例；年齡19～59歲，平均(38.1±8.5)歲；病程2～11年，平均(4.2±2.1)年。2組患者的年齡、性別比和病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①符合《實用傳染病學》2012年版中有關乙型肝炎的診斷標準[2]；②年齡在12～65歲；③未合并血液系統(tǒng)、自身免疫系統(tǒng)障礙等疾??；④患者及家屬均對本研究知情，并簽署同意書。

1.2.2 排除標準：①合并有糖尿病、心血管疾病等的患者；②病情已發(fā)展至肝硬化、肝癌者；③存在精神疾病或拒絕配合研究者。

1.3 治療方法 所有患者均接受常規(guī)的支持與保肝治療。觀察組予恩替卡韋膠囊(生產(chǎn)廠家：四川海思科制藥有限公司，國藥準字H20130031)0.5 mg/次，1次/d；水飛薊賓葡甲胺片(品名：西利賓安，生產(chǎn)廠家：株洲市千金藥業(yè)公司生產(chǎn)，國藥準字H43021882)200 mg/次，3次/d。對照組則僅予恩替卡韋膠囊0.5 mg/次，1次/d治療[3]。2組療程均為8年。

1.4 觀察指標 分別在治療前、療程結(jié)束以及停藥后12個月時，檢測患者以下觀察指標：(1)肝功能指標：使用全自動生化分析儀檢測患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和總膽紅素(TBil)的水平[4]。(2)乙肝病毒標志物檢測：采用ELISA法檢測HBeAg陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率和HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率，并采用免疫熒光定量PCR檢測法測定HBV-DNA定量。(3)肝功能情況：采用Child-Pugh評分評價患者肝功能情況，分數(shù)范圍在5～15分，分數(shù)越高則肝功能情況越差[5]。

2 結(jié)果

2.1 2組肝功能指標變化情況比較 2組治療前ALT、AST和TBil的水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療結(jié)束、停藥后1年時，2組各指標水平均顯著下降(P<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組肝功能指標變化情況比較 ±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與觀察組比較，#P<0.05

2.2 2組抗病毒療效及預后比較 2組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、耐藥發(fā)生率、e抗原轉(zhuǎn)換率、HBsAg轉(zhuǎn)陰率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組與對照組比較HBeAg血清轉(zhuǎn)換時間較短、肝硬化發(fā)生率及肝癌發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組抗病毒療效及預后比較 n=120

注：與觀察組比較，*P<0.05

2.3 2組HBV DNA定量與Child-Pugh評分比較 2組治療前HBV DNA含量和Child-Pugh評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療結(jié)束、停藥后1年時，2組HBV DNA含量和Child-Pugh評分均顯著下降(P<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P<0.05)。見表3。

組別HBVDNA定量(logcopies/ml)Child-Pugh評分(分)觀察組 治療前6.72±1.639.09±2.05 療程結(jié)束時3.02±0.36*5.48±0.82* 停藥后1年3.04±0.21*4.97±0.51*對照組 治療前6.77±1.689.12±2.04 療程結(jié)束時4.64±0.41*#7.72±1.31*# 停藥后1年4.41.±0.37*#6.83±1.02*#

注：與治療前比較，*P<0.05；與觀察組比較，#P<0.05

3 討論

乙肝是最為常見的病毒性肝炎，目前的研究認為HBV的持續(xù)復制導致的炎癥性壞死是導致乙肝發(fā)生以及進展的關鍵因素。恩替卡韋是應用于乙肝治療的一種抗病毒藥物，能夠有效抑制HBV DNA的復制，起到良好的抗病毒效果[6]。但有文獻顯示，恩替卡韋僅能對血清中的HBV DNA進行有效清除，而無法對肝內(nèi)HBV的共價閉合環(huán)狀DNA的復制產(chǎn)生抑制，因此必須長期服用，這就導致了YMDD變異率升高，不利于患者的遠期療效[7]。水飛薊賓是一種黃酮類藥物，能夠有效保護肝細胞，調(diào)節(jié)肝臟代謝，其療效在臨床上得到了廣泛認可。本研究分析了恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療乙型肝炎的遠期療效[8]。

本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)2組治療前ALT、AST和TBil的水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療結(jié)束、停藥后1年時，2組各指標水平均顯著下降(P<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P<0.05)。這提示單純的恩替卡韋治療雖然能夠在一定程度上改善肝功能，但水飛薊賓葡甲胺片的應用能夠進一步提高治療效果。藥理實驗顯示，水飛薊賓可以對ALT、AST水平的升高起到有效的降低作用，減輕黃疸，且不存在任何毒副作用[9]。作者認為，水飛薊賓能夠促進肝細胞膜的修復，同時具有抗炎、抗自由基損傷等作用，并且可以保護肝臟的酶系統(tǒng)。我們的研究還顯示，觀察組與對照組相比HBeAg血清轉(zhuǎn)換時間較短、肝硬化發(fā)生率及肝癌發(fā)生率較低，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這表明治療后觀察組HBV病毒的復制得到有效減弱，抗病毒效果更為顯著。水飛薊賓可以對HBV的信號傳導進行阻斷，并經(jīng)由抗自由基避免細胞膜損傷，從而降低HBV對肝臟的損害，但有關水飛薊賓與恩替卡韋降低集體耐藥性的機制尚未完全闡明[10,11]。此外，我們還發(fā)現(xiàn)治療結(jié)束、停藥后1年時，兩組HBV DNA含量和Child-Pugh評分均顯著下降(P<0.05)，且觀察組均顯著低于對照組(P<0.05)。YMDD變異的患者存在肝組織病變加重的現(xiàn)象，這會造成Child-Pugh評分的急劇升高，而本次研究中水飛薊賓與恩替卡韋的聯(lián)用能夠有效降低Child-Pugh評分，避免YMDD變異發(fā)生，并且降低HBV DNA的含量，具有理想的保肝作用，遠期療效更為顯著[12]。有研究證實，水飛薊賓葡甲胺片能夠加強肝細胞內(nèi)微粒體酶的活性，提高肝臟解毒能力，同時也可以減少四氯化碳降低導致的血清ALT增高作用[13]。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合水飛薊賓葡甲胺片治療能夠改善乙肝患者肝功能，降低HBV DNA 含量，具有理想的遠期療效。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.12.022

項目來源：株洲市醫(yī)藥衛(wèi)生“1，3，5”人才工程資助課題(編號：ZW20140605)

412007 湖南省株洲市中心醫(yī)院感染內(nèi)科

R 575.1

A

1002-7386(2017)12-1836-03

2016-11-15)