3種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)多次胚胎移植失敗患者凍融胚胎移植結(jié)局的影響

馬 寧，周 知，涂志華，盧偉英，李海波

(1.海南省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，海南 海口 570206；2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，海南 海口 570102；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院生殖與遺傳中心，江蘇 蘇州 215000)

3種內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)多次胚胎移植失敗患者凍融胚胎移植結(jié)局的影響

馬 寧1，周 知1，涂志華1，盧偉英2，李海波3

(1.海南省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心，海南 ?？?570206；2.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，海南 ?？?570102；3.南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院生殖與遺傳中心，江蘇 蘇州 215000)

目的 分析自然周期、激素替代周期與降調(diào)節(jié)后激素替代周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)多次胚胎移植失敗患者凍融胚胎移植結(jié)局的影響。方法 選取海南省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心與南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院生殖與遺傳中心在2015年12月至2016年12月期間收治的、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的多次胚胎移植失敗患者130例，根據(jù)內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的不同，分為自然組(n=51)、替代組(n=32)、降調(diào)節(jié)組(n=47)。對(duì)樣本做回顧性分析并對(duì)比患者年齡、解凍胚胎數(shù)、不孕年限、移植胚胎數(shù)、轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度、雌二醇水平等一般臨床資料。在自然周期以及凍融胚胎移植中，對(duì)比三組轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜形態(tài)，記錄并比較三組胚胎著床、早期流產(chǎn)等妊娠結(jié)局情況。結(jié)果 三組患者年齡、解凍胚胎數(shù)、不孕年限、移植胚胎數(shù)、轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度、雌二醇水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。自然組在自然周期以及凍融胚胎移植中，子宮內(nèi)膜形態(tài)均優(yōu)于替代組和降調(diào)節(jié)組(χ2值分別為11.99、14.88，均P<0.05)。降調(diào)節(jié)組的妊娠率、胚胎著床率達(dá)53.19%(25/47)、61.70%(29/47)，均顯著高于替代組和自然組(χ2值分別為9.80、11.80，均P<0.05)，但三組早期流產(chǎn)率無(wú)明顯差異(χ2=3.51，P>0.05)。結(jié)論 降調(diào)節(jié)后激素替代周期能夠有效提高多次胚胎移植失敗患者的妊娠率和胚胎著床率。對(duì)于子宮內(nèi)膜形態(tài)有缺陷或狀態(tài)欠佳的患者，選擇降調(diào)節(jié)后激素替代周期為佳。

胚胎移植失??；凍融胚胎移植；激素替代周期；內(nèi)膜形態(tài)

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，體外受精聯(lián)合胚胎移植技術(shù)(invitrofertilization，IVF)為不育、輸卵管阻塞、免疫性不孕等患者帶來(lái)福音。凍融胚胎移植技術(shù)是IVF不可或缺的治療方法之一，可有效的提高胚胎移植失敗患者的妊娠率和安全性，但依然存在多次胚胎移植失敗患者[1]。為了尋找較合適的多次胚胎移植失敗患者的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，我們選擇了在2014年12月至2016年12月期間海南省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心與南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院生殖與遺傳中心收治的、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的130例多次胚胎移植失敗患者，應(yīng)用自然周期、激素替代周期與降調(diào)節(jié)后激素替代周期三種不同準(zhǔn)備方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料及方法

1.1一般資料

選取海南省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心與南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院生殖與遺傳中心2014年12月至2016年12月收治的130例多次胚胎移植失敗患者，其中，年齡24～38歲，平均年齡在(27.92±9.84)歲；胚胎移植次數(shù)為2～7次，平均次數(shù)為(4±2)次；所有患者處于非贈(zèng)卵周期，血清卵泡刺激素(fFollicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)含量在12U/L以下[2]；所有患者均有剩余的冷凍胚胎，無(wú)染色體、子宮結(jié)構(gòu)異常。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合臨床診斷胚胎移植失敗，有明確的出入院記錄、門(mén)診隨診記錄；②無(wú)染色體異常疾病，無(wú)子宮結(jié)構(gòu)異常等；③年齡不低于18周歲，既往無(wú)精神病、神經(jīng)病史；④接受海南省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心與南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院生殖與遺傳中心行凍融胚胎移植技術(shù)，對(duì)本研究有深入了解，且患者具有較好的依從性。

1.2方法

1.2.1資料整理方法

所有患者的住院病案記錄、身份信息、隨訪信息、門(mén)診隨診資料均由海南省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心與南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院生殖與遺傳中心經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)的4名錄入員進(jìn)行錄入工作，分別整理、交叉核對(duì)。

1.2.2自然組處理方法

①月經(jīng)11～12天時(shí)，行B超進(jìn)行監(jiān)測(cè)；②當(dāng)血清黃體生成素含量大于20U/L時(shí)[3]，排卵后，服用達(dá)芙通(20mg，po，bid)，于第四天行凍融胚胎移植技術(shù)；③若患者妊娠，則于孕8周時(shí)減藥，孕9周時(shí)停藥。

1.2.3替代組處理方法

①月經(jīng)2～5天時(shí)，服用補(bǔ)佳樂(lè)(3mg，po，bid)，根據(jù)患者的體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)以及既往內(nèi)膜情況，適當(dāng)調(diào)整藥物用量；②服藥12天后行超聲檢查；③若子宮內(nèi)膜厚度≥8mm，囑患者服用達(dá)芙通(用量、用法同自然組)以及雪諾酮(90mg，po，qd)；③當(dāng)子宮內(nèi)膜為分泌期時(shí)，行凍融胚胎移植術(shù)；④若患者妊娠，則于孕9周時(shí)減藥，孕10周時(shí)停藥。

1.2.4降調(diào)節(jié)組處理方法

月經(jīng)2～3天時(shí)，注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(Gonadotropin releasing hormone，GnRH-a)1.87mg，18～20天后檢測(cè)血清FSH、黃體生成素、雌二醇水平。其余補(bǔ)佳樂(lè)、達(dá)芙通、雪諾酮的用法用量同替代組。

1.2.5子宮內(nèi)膜形態(tài)分型

A型：三線型，外層以及中央強(qiáng)回聲線，外層和宮腔中線弱回聲或?yàn)榘祬^(qū)；B型：中等強(qiáng)度回聲，均一，中線回聲斷斷續(xù)續(xù)，不清；C型：回聲強(qiáng)，無(wú)中線回聲[4]。

1.3研究指標(biāo)

①一般臨床資料：對(duì)比三組患者年齡、解凍胚胎數(shù)、不孕年限、移植胚胎數(shù)、轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度、雌二醇水平等；②子宮內(nèi)膜形態(tài)：對(duì)比三組在自然周期以及凍融胚胎移植中，轉(zhuǎn)化日子宮內(nèi)膜形態(tài)；③妊娠結(jié)局：記錄并比較三組妊娠率、胚胎著床、早期流產(chǎn)等結(jié)局情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。采用F檢驗(yàn)計(jì)算年齡、解凍胚胎數(shù)、不孕年限、移植胚胎數(shù)等正態(tài)分布資料的平均值的差異程度；采用χ2檢驗(yàn)來(lái)計(jì)算妊娠率、胚胎著床、早期流產(chǎn)等的構(gòu)成比的差異程度，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般臨床資料比較

三組患者年齡、解凍胚胎數(shù)、不孕年限、移植胚胎數(shù)、轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度、雌二醇水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2子宮內(nèi)膜形態(tài)比較

自然組在自然周期以及凍融胚胎移植中，子宮內(nèi)膜形態(tài)均優(yōu)于替代組和降調(diào)節(jié)組(均P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 一般臨床資料比較

表2 子宮內(nèi)膜形態(tài)比較[n(%)]

2.3妊娠結(jié)局比較

降調(diào)節(jié)組的妊娠率、胚胎著床率達(dá)53.19%(25/47)、61.70%(29/47)，均顯著高于替代組和自然組(均P<0.05)，但三組早期流產(chǎn)率無(wú)明顯差異(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 妊娠結(jié)局比較[n(%)]

Table 3 Comparison of pregnancy outcomes[n(%)]

組別例數(shù)(n)妊娠次數(shù)胚胎著床數(shù)早期流產(chǎn)數(shù)自然組5112(23.53)14(27.45)1(1.96)替代組3215(46.88)13(40.63)3(9.38)降調(diào)節(jié)組4725(53.19)29(61.70)1(2.13)χ29.8011.813.51P0.01<0.010.17

3討論

3.1凍融胚胎移植技術(shù)內(nèi)膜準(zhǔn)備方案研究進(jìn)展

應(yīng)用IVF治療時(shí)，促排卵技術(shù)常導(dǎo)致多個(gè)的卵細(xì)胞排出，可形成多個(gè)胚胎，凍融胚胎移植技術(shù)不僅可以將移植后剩余胚胎冷凍，而且可以在妊娠失敗者月經(jīng)后某個(gè)特定時(shí)點(diǎn)，蘇醒已冷凍的胚胎，植入子宮，為IVF不可或缺的重要方法之一[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用冷凍技術(shù)保存已培養(yǎng)的胚胎可以使胚胎移植失敗患者獲得再次妊娠的可能，并提高IVF的累及妊娠率，減輕家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。目前，凍融胚胎移植技術(shù)常采用的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案有如下幾種：①自然周期；②激素替代周期或促排卵周期；③降調(diào)節(jié)后激素替代周期等。自然周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案常用于月經(jīng)周期規(guī)律、排卵正常的患者，為一種經(jīng)濟(jì)、有效的方法[7]。排卵障礙、內(nèi)膜薄患者選擇激素替代周期或促排卵周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案為佳[8]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，選擇合適的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案可提高凍融胚胎移植技術(shù)的成功率，降低家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、減少醫(yī)療資源浪費(fèi)具有重要意義[9]。臨床對(duì)于多次胚胎移植失敗患者的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案相關(guān)報(bào)道較少，闡述情況各有不同，內(nèi)膜準(zhǔn)備方案仍需進(jìn)一步探討。

3.2患者一般情況與妊娠結(jié)局

海南省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心與南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院生殖與遺傳中心選取了130例多次胚胎移植失敗患者，經(jīng)海南省婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心與南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院生殖與遺傳中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，結(jié)合臨床實(shí)際情況，選擇較合適的治療方案于130例患者，以探討自然周期、激素替代周期與降調(diào)節(jié)后激素替代周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案對(duì)多次胚胎移植失敗患者凍融胚胎移植結(jié)局的影響。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用三種不同的子宮內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，患者解凍胚胎數(shù)、移植胚胎數(shù)、轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜厚度、雌二醇水平、移植優(yōu)胚胎數(shù)等均無(wú)明顯差異(均P>0.05)。胚胎的移植取決于胚胎的質(zhì)量以及子宮內(nèi)膜的容受性，在受精卵發(fā)育第4天時(shí)允許胚胎著床，但自然排卵時(shí)，難以觀察著床情況，導(dǎo)致凍融胚胎移植技術(shù)的妊娠率較低[10]。相關(guān)研究表明，通過(guò)降調(diào)節(jié)垂體后，聯(lián)用雌激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜與胚胎發(fā)育，且可能與年齡有關(guān)，<35歲者，自然周期凍融胚胎移植成功率略高，≥35歲者，激素替代周期凍融胚胎移植成功率略高[11]。另有研究表明，垂體降調(diào)節(jié)后，聯(lián)用外源性甾體類激素的妊娠率較單一應(yīng)用外源性甾體類激素高。本研究發(fā)現(xiàn)，降調(diào)節(jié)后激素替代周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案的妊娠率、胚胎著床率可達(dá)53.19%(25/47)、61.70%(29/47)，均高于其余兩種方案(均P<0.01)，但早期流產(chǎn)率無(wú)明顯差異(P<0.05)。說(shuō)明垂體降調(diào)節(jié)后，受體內(nèi)雌激素正反饋水平的影響較小，對(duì)胚胎著床有利，提高患者的妊娠率及胚胎著床率。

3.3子宮內(nèi)膜形態(tài)與妊娠結(jié)局

相關(guān)研究表明，轉(zhuǎn)化日內(nèi)膜三線征與妊娠率、胚胎著床率、早期流產(chǎn)率呈正相關(guān)關(guān)系[12]。本研究顯示，自然組在自然周期以及凍融胚胎移植中，子宮內(nèi)膜形態(tài)均優(yōu)于替代組和降調(diào)節(jié)組(均P<0.05)，降調(diào)節(jié)組的子宮內(nèi)膜形態(tài)最差。說(shuō)明，降調(diào)節(jié)后激素替代周期內(nèi)膜準(zhǔn)備方案適用于子宮內(nèi)膜形態(tài)欠佳患者，可能是其垂體與子宮內(nèi)膜均存在GnRH受體，增加患者子宮內(nèi)膜的容受性，但相關(guān)機(jī)制需進(jìn)一步研究。

綜上所述，降調(diào)節(jié)后激素替代周期能夠有效提高多次胚胎移植失敗患者的妊娠率和胚胎著床率。對(duì)于子宮內(nèi)膜形態(tài)有缺陷或狀態(tài)欠佳的患者，選擇降調(diào)節(jié)后激素替代周期為佳。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：呂淑蘭]

Effects of three kinds of endometrial preparation on outcomes of frozen thawed embryo transfer in patients with multiple embryo transfer failure

MA Ning1, ZHOU Zhi1, TU Zhi-hua1, LU Wei-ying2, LI Hai-bo3

(1.ReproductiveMedicineCenter,HainanMaternalandChildHealthCareHospital,HainanHaikou570206,China2.ReproductiveMedicineCenter,FirstAffiliatedHospitalofHainanMedicalUniversity,HainanHaikou570102,China;3.DepartmentofReproductionandGenetics,SuzhouHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,JiangsuSuzhou215000,China)

Objective To explore the effects of natural cycle, hormone replacement cycle and down regulated hormone replacement cycle on outcome of frozen thawed embryo transfer in patients with multiple embryo transfer failure. Methods Altogether 130 patients with multiple embryo transfer failure meeting inclusion criteria and hospitalized in reproduction medicine center in Hainan Maternal and Child Health Care Hospital and department of reproduction and genetics in Suzhou Hospital Affiliated to Nanjing Medical University from December 2015 to December 2016 were selected and divided into natural group (n=51), replacement group (n=32) and down regulation group (n=47) according to different endometrial preparation program. Retrospective analysis was made on samples and general clinical data of patients such as age, number of thawed embryos, infertility duration, number of embryos transferred, endometrial thickness on day of conversion and level of estradiol were analyzed and compared. In natural cycle and during frozen thawed embryo transfer, endometrial morphology on day of conversion was compared among three groups and pregnancy outcomes such as embryo implantation and early abortion of patients in three groups were recorded. Results There was no significant difference in age, number of thawed embryos, infertility duration, number of embryos transferred, endometrial thickness on day of conversion and estradiol level of patients in three groups (allP>0.05). Endometrial morphology in natural group in natural cycle and during frozen thawed embryo transplantation was better than that in replacement group and down regulation group (χ2value was 11.99 and 14.88, respectively, bothP<0.05). Pregnancy rate and implantation rate in down regulation group were 53.19% (25/47) and 61.70% (29/47), respectively, which were significantly higher than those in replacement group and natural group (χ2value was 9.80 and 11.80, respectively, bothP<0.05), but early abortion rate in three groups had no significant difference (χ2=3.51,P>0.05). Conclusion Pregnancy rate and embryo implantation rate of patients with multiple embryo transfer failure could be effectively improved by hormone replacement cycle after down regulation. For patients with endometrial defects or poor status, hormone replacement cycle after down regulation is preferred.

embryo transfer failure; frozen thawed embryo transfer; hormone replacement cycle; endometrial morphology

2017-01-18

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)資助項(xiàng)目(編號(hào)：BL2013019)，蘇州市臨床醫(yī)學(xué)中心資助項(xiàng)目(編號(hào)：Szzx201505)

馬 寧(1982-)，女，主治醫(yī)師，碩士研究生，主要從事生殖內(nèi)分泌方面的研究。

李海波，副主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.05.025

R321-33

A

1673-5293(2017)05-0562-03