宮頸癌預(yù)防模式研究進(jìn)展

陳淵青，鄧必林

(深圳市福田區(qū)婦幼保健院，廣東 深圳 518045)

[女性生殖健康研究]

宮頸癌預(yù)防模式研究進(jìn)展

陳淵青，鄧必林

(深圳市福田區(qū)婦幼保健院，廣東 深圳 518045)

宮頸癌是全球發(fā)病率第四位的癌癥，也是世界上死亡率最高的腫瘤之一。宮頸癌預(yù)防過程中，近年來已經(jīng)涌現(xiàn)出多種先進(jìn)且新型的宮頸癌預(yù)防技術(shù)及模式。該文對目前宮頸癌初級預(yù)防模式，包括有人乳頭瘤病毒(HPV)疫苗、健康教育，二級預(yù)防模式-宮頸癌篩查模式的進(jìn)展進(jìn)行了綜述，討論宮頸癌篩查方法所具有的特性對預(yù)防模式選擇的影響。

宮頸癌篩查；預(yù)防；人乳頭瘤病毒；模式

宮頸癌是全球發(fā)病率第四位的癌癥，也是世界上死亡率最高的腫瘤之一，2012年全世界約有528 000新發(fā)病例及266 000死亡病例[1]。2012年赫捷等報(bào)道我國宮頸癌發(fā)病率為7.42/10萬，死亡率為3.28/10萬。在宮頸癌預(yù)防過程中，近年來已經(jīng)涌現(xiàn)出多種先進(jìn)且新型的宮頸癌預(yù)防技術(shù)及模式，而國內(nèi)也緊跟國際宮頸癌預(yù)防的腳步，在宮頸癌預(yù)防模式上已經(jīng)取得了不少進(jìn)步。高危型人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus, HPV)的感染是宮頸癌發(fā)展的必要階段，HPV是一種雙鏈DNA嗜上皮病毒，HPV高危型(HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66及68)被認(rèn)為是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因。宮頸癌的自然史模型為：女性自性活躍期感染HPV后，可自行清除。只有當(dāng)HPV經(jīng)過10～15年持續(xù)感染，逐漸發(fā)展為宮頸癌，在此過程中可以進(jìn)行干預(yù)從而預(yù)防宮頸癌。宮頸癌預(yù)防模式包括三級預(yù)防模式(表1)。只有在各級預(yù)防方法有效的結(jié)合后，能夠形成相對有效的宮頸癌預(yù)防方案。已經(jīng)進(jìn)行宮頸癌普查多年的歐美國家，其宮頸癌預(yù)防模式為：①對10～13歲未成年女性進(jìn)行HPV疫苗接種； ②對成年女性定期進(jìn)行宮頸癌篩查； ③對篩查陽性的受檢者進(jìn)行確診并治療。

由于經(jīng)濟(jì)發(fā)展各不相同，各國各地提出了各自的宮頸癌預(yù)防模式(表1)。主要差別有初級預(yù)防模式以及宮頸癌篩查方案的不同。

表1 不同宮頸癌預(yù)防模式

Table 1 Different prevention mode of cervical cancer

初級預(yù)防二級預(yù)防國家篩查項(xiàng)目或研究項(xiàng)目HPV疫苗HPV篩查初篩+細(xì)胞學(xué)篩查美國(2015年)[2]-細(xì)胞學(xué)篩查美國(2012年)[3]HPV疫苗巴氏涂片澳大利亞(2007年-至今)[4]-巴氏涂片或VIA泰國(2005年-至今)[5]

1初級預(yù)防模式的應(yīng)用

宮頸癌的預(yù)防在于早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)及早治療。在宮頸癌預(yù)防模式的選擇上，一級預(yù)防>二級預(yù)防>三級預(yù)防。有效的一級預(yù)防將能極大的減少社會(huì)及家庭的負(fù)擔(dān)及痛苦。

1.1 HPV疫苗的應(yīng)用

HPV疫苗主要成分為病毒類似顆粒，由病毒L1蛋白自組裝而成。宮頸癌約有70%是由HPV16或HPV18感染引起的，國際上已經(jīng)被批準(zhǔn)的四價(jià)疫苗和二價(jià)疫苗，都能對HPV16及HPV18引起的感染及相關(guān)疾病起預(yù)防作用，而四價(jià)疫苗還能預(yù)防HPV6及HPV11所引起的感染和先關(guān)疾病。兩種疫苗作為初級預(yù)防手段已經(jīng)在48個(gè)國家進(jìn)行了實(shí)施，經(jīng)過證實(shí)兩種疫苗對于HPV16/18相關(guān)的高度的宮頸、外陰以及陰道病變和HPV6/11相關(guān)的生殖疣有效性高達(dá)100%[6]。Jit等人對179個(gè)國家的疫苗實(shí)施進(jìn)行了效益評估，發(fā)現(xiàn)對179個(gè)國家的5800萬12歲女童進(jìn)行接種后，能夠預(yù)防69萬宮頸癌發(fā)生及42萬死亡，HPV疫苗在156個(gè)(占179個(gè)國家的87%)國家內(nèi)是具有成本效率的，其中也包括中國[7]。但HPV疫苗對于除HPV16/18外的HPV病毒預(yù)防具有局限性，30%宮頸癌的宮頸癌是由于這些病毒的持續(xù)感染造成的，HPV疫苗主要目標(biāo)人群是針對未有過性生活的未成年女性，雖然國內(nèi)已經(jīng)開始進(jìn)行HPV疫苗接種的實(shí)施，但未接種女性的宮頸癌預(yù)防將仍是一個(gè)重大的公共社會(huì)問題，需要將HPV疫苗與宮頸癌篩查聯(lián)合進(jìn)行宮頸癌預(yù)防。

1.2健康教育

我國女性對于自身的宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)普遍持過于樂觀態(tài)度，我國居民對于宮頸癌及HPV相關(guān)知識了解程度較低，北京市社區(qū)婦女中只有52.5%的人知道宮頸癌可以在早期進(jìn)行檢測，而只有26.9%的婦女知道HPV感染是宮頸癌的高危因素[8]。社區(qū)作為基層單位，在健康教育中起主要作用。通過社區(qū)健康教育，如通過社區(qū)通俗易懂的宣傳欄、派發(fā)傳單、舉辦知識講座及其他活動(dòng)，能夠提高居民的疾病預(yù)防意識，減少居民含羞、緊張情緒，并能提高居民宮頸癌篩查的參與率。周美伶等人通過送醫(yī)到村，聯(lián)合等地婦聯(lián)及政府，通過各村婦女主任及衛(wèi)生員對女性進(jìn)行廣泛動(dòng)員和政策宣傳，宣傳防癌的重要性，實(shí)驗(yàn)組參與率(51.9%)遠(yuǎn)高于對照組(29.7%)。

伯虎的這句話讓安文浩心里感到十分別扭，很是不爽。他暗自思忖，什么？感情聘任我，對于你們來講不是什么好事？難道我在公司里就這作用嗎？

2宮頸癌篩查

宮頸癌篩查是宮頸癌防治的重要一環(huán)，我國宮頸癌初級預(yù)防的缺失，更加強(qiáng)調(diào)了開展宮頸癌篩查，以其作為宮頸癌預(yù)防主要手段的重要性及緊迫性。在美國，經(jīng)過近60年的宮頸癌篩查全面實(shí)行后，宮頸癌死亡率下降了70%[9]。

隨著研究的深入，宮頸癌篩查技術(shù)也在不斷革新，例如HPV檢測技術(shù)將宮頸癌篩查的靈敏度提高到新的水平。目前宮頸癌篩查技術(shù)主要有：醋酸/碘染色肉眼觀察法、細(xì)胞學(xué)檢測方法、HPV檢測方法。

2.1醋酸/碘染色肉眼觀察篩查方法

醋酸/碘染色肉眼觀察法(visual inspection with acetic acid，VIA/visual inspection with Logu’s iodine，VILI)是指宮頸上皮經(jīng)過3%～5%醋酸及Lugols’液涂抹，根據(jù)宮頸醋白上皮診斷宮頸病變。VIA/VILI是一種簡單，廉價(jià)，安全，可接受以及準(zhǔn)確的宮頸癌初篩方法。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer，簡稱IARC)在印度將VIA/VILI用于宮頸癌篩查，證實(shí)VIA/VILI是一種在低收入地區(qū)較為準(zhǔn)確的宮頸癌篩查方法。

2.2細(xì)胞學(xué)篩查方法

巴氏涂片作為宮頸癌的最初的篩查方法已有60余年，它的運(yùn)用使宮頸癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)下降了80%～90%，具體操作方法為使用軟木刮板，在宮頸處輕輕刮取采集宮頸脫落的細(xì)胞，隨后在顯微鏡下進(jìn)行觀察，檢測宮頸癌前期病變和早期宮頸癌。但是巴氏涂片敏感性、特異性較低，其假陰性率至少可達(dá)15%～20%。液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(thin-cytologic test，TCT)的引入解決了以上巴氏涂片的缺陷，TCT比巴氏涂片的靈敏度有所提高，甚至可以上升至10%。

2.3 HPV檢測篩查方法

HPV檢測是直接通過檢測女性宮頸上皮中HPV病毒的核酸，隨后對陽性患者進(jìn)行相應(yīng)確診。HPV檢測不但能夠檢測出宮頸癌病變?nèi)巳?，同時(shí)也能對細(xì)胞學(xué)正?；蜉p度異常者的有預(yù)警作用。HPV篩查方法眾多，其中第二代雜交捕獲法(Hybrid Capture 2，HC2)是使用最為廣泛的篩查方法之一，其原理是通過化學(xué)發(fā)光對抗體捕獲的信號加以放大，可同時(shí)檢測13種常見高危型HPV-DNA, 敏感性88%～100%, 陰性預(yù)測值99%。2009年Sankaranarayanan的研究證實(shí)將HPV作為初篩手段，比細(xì)胞學(xué)/VIA等方法更能夠減少宮頸癌發(fā)病率及死亡率。由于HPV檢測方法高于其他篩查方法的靈敏度，并且使用HPV篩查方法,其陰性患者發(fā)生宮頸癌的幾率比其他篩查方法的陰性女性低2～3個(gè)數(shù)量級[10]。

由于細(xì)胞學(xué)方法存在靈敏度低，而HPV檢測方法具有極高靈敏度，但存在特異性低的問題，需進(jìn)一步對HPV陽性患者進(jìn)行確診及管理， 2015年2月美國婦科腫瘤協(xié)會(huì)聯(lián)合眾多機(jī)構(gòu)30位專家推薦將高危型HPV篩查(圖1)作為宮頸癌初篩方法的臨時(shí)臨床指南[2]。將HPV檢測作為初篩方法對病人進(jìn)行篩查，HPV16、HPV18陽性患者直接進(jìn)行陰道鏡檢。而其他高危型HPV陽性患者將會(huì)進(jìn)一步通過細(xì)胞學(xué)檢測，無明確診斷意義的不典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cell of undetermined significance，ASC-US)以上的患者行陰道鏡檢，而在ASC-US以下的患者1年后復(fù)查。HPV陰性的女性則根據(jù)篩查周期進(jìn)行下次篩查。高危型HPV陰性女性篩查周期不能小于3年。起始篩查年齡不可早于25歲。

圖1 宮頸癌篩查流程

Fig.1 Screening process for cervical cancer

首先使用HPV檢測后，對于HPV16/18型以外的型別進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢測的方法，不但能夠能使用HPV陰性預(yù)測值的優(yōu)點(diǎn)，還能夠保證篩查方法的準(zhǔn)確性及安全性，并且證實(shí)能夠符合經(jīng)濟(jì)成本。Cox等[11]證實(shí)，使用Cobas HPV篩查方法后，對于HPV16/18型以外的型別進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢測的方法比其他4種單獨(dú)或聯(lián)合使用HPV和細(xì)胞學(xué)/VIA等方法高效且有益。

3影響選擇篩查方案的因素

在進(jìn)行篩查政策前，需要對于政策實(shí)施的方案進(jìn)行社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)評估，調(diào)查其是否能夠符合預(yù)定的篩查目的，并且是目前經(jīng)濟(jì)條件下，最優(yōu)的選擇。在宮頸癌篩查方法的選擇中，主要影響篩查方法的因素有：篩查方案的有效性、篩查間隔、篩查方案成本費(fèi)用以及當(dāng)?shù)刎?cái)政能力、篩查的覆蓋度。

3.1檢測方法靈敏度及特異性

篩查方案的有效性主要體現(xiàn)在該方案所使用的篩查方法是否降低了宮頸癌的發(fā)生率與死亡率，因此，篩查方法的靈敏度、特異性、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值以及治療和隨訪方法的有效性都會(huì)對篩查方案的有效性產(chǎn)生影響。2005年Sankaranarayanan等的研究比較了宮頸癌篩查方法的檢測性能，肉眼觀察法的靈敏度及特異性最低，而細(xì)胞學(xué)方法特異性最強(qiáng)，但其靈敏度與HPV檢測方法較低(表2)，因此將HPV檢測方法與細(xì)胞學(xué)方法相結(jié)合是目前最好的選擇。

表2 不同方法的靈敏度及特異性

Table 2 Sensitivity and specificity of different methods

篩查方法靈敏度特異性醋酸/碘染色肉眼觀察法67%～79%49%～86%細(xì)胞學(xué)方法44%～78%91%～96%HPV檢測方法66%～100%61%～96%

3.2費(fèi)用成本及當(dāng)?shù)刎?cái)政能力

篩查方案的成本耗費(fèi)以及當(dāng)?shù)刎?cái)政能力是決定該方案能否被采用的先決條件。篩查方案的成本耗費(fèi)不但只包括篩查方法成本的費(fèi)用，還包括項(xiàng)目組織、物料運(yùn)輸、人員安排、后續(xù)治療及隨訪過程的費(fèi)用。肉眼觀察法不但費(fèi)用低廉，而且能夠一次完成檢測及治療過程。相對于細(xì)胞學(xué)方法及HPV分型方法的費(fèi)用，以及所需要的2～3次訪問次數(shù)所造成的費(fèi)用，肉眼觀察法在所有方法中所耗費(fèi)的成本最低。在篩查方案評估中，若增量成本效益比<當(dāng)?shù)厝司鶉鴥?nèi)生產(chǎn)總值(Gross Domestic Product, GDP)，即可認(rèn)為該方案非常符合成本效益；若增量成本效益比<3*當(dāng)?shù)厝司鵊DP，即可認(rèn)為該篩查方案符合成本效益。對于低收入地區(qū)，肉眼觀察法是一種值得推廣的低廉、有效的方法。

3.3篩查間隔以及篩查起始時(shí)間

篩查間隔及篩查起始時(shí)間直接影響宮頸癌篩查的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)耗費(fèi)，并且與采用的宮頸癌篩查方法密切相關(guān)。較早的篩查起始時(shí)間及頻繁的篩查間隔意味著篩查過程中的組織費(fèi)用、耗材費(fèi)用、病人的交通費(fèi)用，以及隨訪產(chǎn)生的費(fèi)用將會(huì)急劇增加，但同時(shí)也能提高篩查的靈敏度及特異性。宮頸癌篩查最早推薦使用巴氏涂片進(jìn)行篩查，其起始時(shí)間為18歲，并且篩查間隔為1年1次。隨著技術(shù)進(jìn)步，在使用HPV檢測方法與細(xì)胞學(xué)聯(lián)用后，起始時(shí)間改為了25歲，并且建議每3年進(jìn)行一次篩查。而目前通過HPV單獨(dú)篩查發(fā)現(xiàn)，起始時(shí)間改為30歲，并且可以每5年進(jìn)行一次篩查。目前隨著不同的篩查方法及篩查措施的不同，其篩查間隔及篩查起始時(shí)間也有所不同。例如采用自取樣方法以及HPV篩查方法及HPV疫苗接種，HPV篩查起始時(shí)間均可縮短。

3.4覆蓋度

篩查覆蓋率是提高篩查效果以及減少篩查費(fèi)用的另一個(gè)重要因素。宮頸癌篩查參與率低一直都是世界宮頸癌預(yù)防難題。大部分宮頸癌患者都沒有參加宮頸癌篩查或者并沒有被邀請參加宮頸癌篩查。由于我國文化的特殊性，我國女性對于宮頸癌篩查常持有保守態(tài)度，疾病的危害程度認(rèn)知低。擁有相同文化背景的我國臺灣地區(qū)，自1995年進(jìn)行巴氏涂片宮頸癌篩查，至2011年，仍然有43.8%的女性沒有進(jìn)行或者沒有參加規(guī)律性宮頸癌篩查[12]。而我國的各地宮頸癌篩查項(xiàng)目參與率低，約為10%～20%，大部分女性并不能自篩查項(xiàng)目中受益。目前已經(jīng)有不少研究者嘗試采取不同方法提高參與率。

3.4.1加強(qiáng)社區(qū)教育

我國的“宮頸癌、乳腺癌”預(yù)防有著其他腫瘤篩查沒有的優(yōu)勢，我國宮頸癌預(yù)防能通過以社區(qū)居委會(huì)，基層?jì)D聯(lián)和計(jì)劃生育工作人員作為主要力量，各省、市、縣級醫(yī)院，婦幼保健院作為支持單位，進(jìn)行女性健康知識、宮頸癌防護(hù)知識的宣傳、教育以及宮頸癌篩查的組織、跟蹤，能夠盡可能的覆蓋全國大部分女性，能夠最大程度的預(yù)防宮頸癌。利用社區(qū)基層力量進(jìn)行宮頸癌健康教育以及宮頸癌篩查的主要優(yōu)點(diǎn)有：①基層?jì)D聯(lián)和村計(jì)劃生育委員會(huì)分布廣，覆蓋度高；②社區(qū)工作者與當(dāng)?shù)嘏栽谖幕?、語言相似，能夠進(jìn)行有效溝通，減少緊張、恐慌及不信任感等情緒；③能夠借助社區(qū)基層力量協(xié)助進(jìn)行宮頸癌篩查項(xiàng)目的實(shí)施、并且進(jìn)行陽性患者的跟蹤、隨訪。

3.4.2采取自采樣方式

HPV檢測技術(shù)具有較高的靈敏度，也使自采樣技術(shù)成為可能。自取樣是通過實(shí)用特殊設(shè)計(jì)設(shè)備在沒有醫(yī)生的協(xié)助下，女性自行自鱗柱交界移行帶進(jìn)行宮頸上皮細(xì)胞采集的方法。常用的取樣器才有：宮頸刷、拭子、棉條、宮頸陰道灌洗液。目前也有使用尿液HPV檢測這種無侵入性的方法進(jìn)行宮頸癌篩查的方法，具有居中的準(zhǔn)確性(靈敏度87%，特異性94%)[13]。HPV 自采樣易于操作，少疼苦，少尷尬以及比巴氏涂片較少造成焦急情緒。相對于醫(yī)療工作者取樣，女性更傾向于自取樣方法。自取樣對于不愿參加篩查人群以及具有有限資源的偏遠(yuǎn)地區(qū)女性來說具有吸引力。結(jié)合社區(qū)篩查模式，由社區(qū)健康工作人員對各家庭訪問，并提供取樣器材和咨詢，證明自取樣組女性參與率為86%，是對照組(20%)的4.02倍數(shù)，并且其檢測出比平均水平5倍的CIN2以上的病變[14]。

4小結(jié)

宮頸癌一直是我國癌癥預(yù)防工作的重點(diǎn)，HPV感染所導(dǎo)致的宮頸癌病因?qū)W提供給成功預(yù)防宮頸癌以希望。HPV疫苗、HPV檢測方法及宮頸癌診斷、治療方法的不斷更新，更推動(dòng)了宮頸癌預(yù)防工作的開展。雖然目前經(jīng)濟(jì)或其他現(xiàn)實(shí)因素限制，預(yù)防工作出現(xiàn)不少困擾，但我們相信在未來將會(huì)形成一套行之有效的預(yù)防機(jī)制，并能夠有效降低宮頸癌的發(fā)生率和死亡率。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：張忠明]

導(dǎo)讀：(Lancet 2016-01-30)

Research progress in prevention mode for cervical cancer

CHEN Yuan-qing, DENG Bi-lin

(WomenandChildrenHealthInstitute,ShenzhenFutian518045,China)

Cervical cancer is the fourth popular cancer in the world, and is one of the tumors with highest mortality. There are many advanced prevention technology and mode for cervical cancer. This article reviewed the primary prevention mode including HPV vaccine and health education and the second prevention mode-cervical cancer screening mode. The influence of characteristics of cervical cancer screening on choosing prevention mode was also discussed.

cervical cancer screening; prevention; human papilloma virus (HPV); mode

2016-09-28

深圳市育齡婦女子宮頸癌篩查衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)研究資助項(xiàng)目(JCYJ20140415094713838)；深圳市已婚育齡婦女子宮頸癌的綜合防治研究資助項(xiàng)目(201302189)

陳淵青(1963-)，女，主任醫(yī)師，主要從事醫(yī)院管理工作。

10.3969/j.issn.1673-5293.2017.05.043

R737.33

A

1673-5293(2017)05-0615-04