與癌癥賽跑

杜月嬌

人類能攻克癌癥嗎？像攻克一百多年前同屬不治之癥的肺炎、幾十年前的肺結核那樣。毫不夸張地說，這是人類共同的理想。來自深圳大學的張素平教授是這一理想的追尋者，她所在的深圳大學醫(yī)學部腫瘤中心也在爭分奪秒地與癌癥賽跑著。行遠自邇專注靶向藥物研發(fā)

在環(huán)境污染、心理狀態(tài)、病菌感染等一系列因素的影響下，惡性腫瘤一度成為讓人們談之色變的健康天敵，防癌治癌成為社會醫(yī)學疾病中最大的挑戰(zhàn)。對乳腺癌而言，發(fā)病率更是節(jié)節(jié)高攀，現(xiàn)狀不容樂觀。

盡管傳統(tǒng)治療乳腺癌的方法對癌癥病人有一定的幫助，但是大多數(shù)已經(jīng)發(fā)生轉移的病人經(jīng)傳統(tǒng)方法治療之后都會復發(fā)。而對腫瘤病人來說，最大的死亡原因其實并不是腫瘤本身，而是癌細胞發(fā)生轉移，也就是我們通常所說的擴散，還有常規(guī)的放化療手術之后的復發(fā)，這些才是癌癥病人真正的死亡原因，而導致癌細胞轉移的根本原因在于腫瘤干細胞，但傳統(tǒng)的治療方法無法殺滅腫瘤干細胞，因此，在這一關鍵問題上尋求突破是目前癌癥治療的核心。

張素平介紹，腫瘤干細胞是腫瘤中存在的一個很小的細胞亞群，該亞群具有自我更新和分化的能力，從而能夠致使腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉移。因此，找到腫瘤干細胞上區(qū)別于腫瘤細胞及正常細胞的新靶點及信號通路，將有利于開發(fā)可以清除腫瘤干細胞的靶向藥物。

一件事情的意義總結起來很多時候都只是簡單的一句話，而這句話的背后是常人看不到的萬水千山，張素平的研究便是如此。早期，她的工作重心是靶向藥物的開發(fā)，因為靶向藥物可以特異性地針對腫瘤細胞，而且不會殺傷人體正常的細胞，因此毒副作用很小，可以讓癌癥病人免受很多不必要的痛苦。后來，她的研究發(fā)展為靶向免疫治療藥物的開發(fā)，在靶向藥物的基礎上，加入引起免疫系統(tǒng)自動攻擊腫瘤細胞的元素，這便是靶向免疫治療藥物，也是消滅腫瘤干細胞的最有效方式。

在靶向藥物開發(fā)過程中，首先要界定新的靶點，因為沒有新的靶點藥物，開發(fā)就無從談起，然后再針對這些靶點開發(fā)出一些抗體類藥物或者診斷試劑。張素平在美國從事博士后研究期間，曾經(jīng)申請過一個診斷試劑專利，可以用來診斷一種在西方國家比較高發(fā)的慢性淋巴性白血病，這一診斷試劑應用后來發(fā)展到整個美國。

在這項成果背后，沒有多少人知道，在成功篩選出這個抗體之前，張素平和團隊做了將近100個抗體，在日復一日的試驗和堅持中，最終得以成功。而談起其中遇到的失敗，她表現(xiàn)得很坦然，她說失敗的次數(shù)肯定要比成功的次數(shù)更多，其實大部分都是失敗的，成功那么一次就已經(jīng)很好了。哪怕困難堆疊在眼前，哪怕已經(jīng)失敗了99次，大不了就是再試一次，在她眼里，“失敗、實驗，再失敗、再實驗”不過是一個科研工作者的日常。

負重前行方知任重道遠

目前，張素平的在研項目依然主攻乳腺癌。過去的研究表明，乳腺癌腫瘤干細胞表面表達一些特定的標記蛋白，比如在CD24低表達的細胞群上共表達高水平的CD2、CD49f、CD133、CD44或者單獨高表達cD47，或者具有高酶活的ALDHI等。但是，非腫瘤細胞及正常細胞也表達這些表面蛋白，因此基于這些靶點開發(fā)的抗腫瘤干細胞的藥物將會對正常細胞也造成一定的損傷。

然而，RORI卻是一個例外。RORI是在胚胎發(fā)育期間表達的I型孤兒受體酪氨酸激酶樣蛋白，在正常成體大多數(shù)的組織中沒有表達，但是在大多數(shù)癌癥包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、白血病等腫瘤細胞中又重新表達。RORI通常在分化程度很低的腫瘤細胞上可以檢測到，這類腫瘤細胞具有很強的復發(fā)和轉移能力，并且表達與上皮細胞間質轉型（epithelial-mesenchymal transitions，EMT）有關的基因，EMT是具有極性的上皮細胞轉換成為具有活動能力的間質細胞并獲得侵襲和遷移能力的過程，它存在于人體多個生理和病理過程中，在腫瘤轉移過程中起重要作用。相反，如果在具有轉移能力的乳腺癌細胞系上抑制RORI的表達，可以抑制EMT相關的基因的表達，影響細胞在體外的遷移及侵襲能力，抑制其在體內(nèi)的轉移。值得一提的是，張素平和她的團隊最近發(fā)現(xiàn)卵巢癌腫瘤干細胞上表達ROR1，如果用short-hairpin RNA或具有功能的抗RORI的抗體處理細胞，可以抑制BMI-1（-個調(diào)控干細胞自我更新的很重要的分子），snail等與EMT相關的蛋白質的表達，進而我們發(fā)現(xiàn)RORI可以調(diào)控腫瘤干細胞的自我更新及腫瘤轉移。今年年初，另外一個研究小組在惡性膠質瘤腫瘤干細胞也發(fā)現(xiàn)了RORI的類似作用。

RORl作為WntSa的一個受體，可以在Wnt5a存在下激活AKT/CREB/NFkB等信號通路。最近的慢性淋巴性白血?。–hronic Lymphocytic leukemia，CLL）的研究中發(fā)現(xiàn)，wnt5a可以誘導RORI和ROR2（另外一個孤兒受體）形成二聚體，招募guam ne exchange factors（GEF），激活Wnt5a介導的非經(jīng)典Wnt信號通路Rac1/RhoA信號，從而調(diào)控CLL的增殖和遷移。RhoA，CDC42，Racl同屬于GTPase家族成員，這些蛋白是細胞內(nèi)GTP結合的活性形式和GDP結合的無活性形式的開關，他們在細胞生長，遷移和侵襲中都起著重要的作用。

革命尚未成功，科研工作者仍要拼搏。張素平接下來要在現(xiàn)有研究的基礎上，通過對RORI及其互作蛋白和其激活的信號通路在腫瘤干細胞的干性維持的功能研究，以此確定RORI及其互作蛋白在腫瘤干細胞中的作用。這樣的研究將會鑒定出乳腺癌腫瘤干細胞的新靶點及其該靶點的作用機理，對于癌癥的攻克可謂意義深遠。

義無反顧讓科研扎根祖國

翻開張素平的履歷，這條科研之路她走得從容而穩(wěn)健。從山西大學碩士到清華大學聯(lián)合培養(yǎng)，再到清華大學的博士之路，張素平在基礎理論研究中打下了堅實的基礎，她的科研水平也從中得到了很好的訓練?；诹己玫膶W業(yè)背景，她拿到加州大學圣地亞哥分校的博士后offer。

在美國做博士后的5年間，張素平打開了一扇通往新世界的大門，從此，她發(fā)現(xiàn)了自己最熱衷的領域——轉化醫(yī)學研究，并做起了新藥研發(fā)。她說，這一轉型并不是否定以前所做過的基礎理論研究，相反，她很推崇“只有基礎研究做得好才能推動轉化醫(yī)學研究”的說法，她只是找到了自己更為熱愛的領域。

從基礎理論研究調(diào)整到轉化醫(yī)學研究，站在全新的角度看待生命科學、生物醫(yī)學及臨床醫(yī)學，張素平的思維和眼界更加開闊，也更加貼近了實際。二十世紀著名的戰(zhàn)地攝影記者羅伯特·卡帕有句名言：如果你的照片拍得不夠好，那是因為你靠得還不夠近。“與疾病的對抗也如攝影一樣，如果你的研究不夠好，那是因為你離疾病本身還不夠近?！睆埶仄秸f。

張素平的科研從此有了一個明確的目標，今后開發(fā)診斷或治療的最新產(chǎn)品，她的所有研究都基于一個最簡單的目的——直接服務病人，做那個靠疾病最近，只為做好研究的人。

張素平在美國博士后研究期間的新藥開發(fā)，有些藥物已經(jīng)進入臨床試驗，而且效果良好。張素平曾以共同第一作者的身份在PNAS，Cancer Research，Plos One等頂級雜志上發(fā)表了一系列以乳腺癌和腫瘤干細胞為研究對象的文章。對她而言，所有的首次發(fā)現(xiàn)、第一次揭示只是為了拓寬視野，這些文章只是她的研究成果的一個載體，最重要的，還是她手里的實驗，腳下的科研之路。

2015年，張素平選擇回國，在深圳大學醫(yī)學部腫瘤中心繼續(xù)她未完成的事業(yè)。美國的科研背景以及多年養(yǎng)成的科學素養(yǎng)，讓她成為美國三院院士Denn iscarson在深圳大學組建國際頂尖腫瘤學研究團隊的不二人選。Dennis Carson受聘于深圳大學特聘教授后，在整合現(xiàn)有腫瘤研究團隊的基礎上，進一步引進國內(nèi)外腫瘤研究領域的專家和優(yōu)秀青年科研人員，致力于打造國際頂尖腫瘤學研究團隊，然后把世界先進的診療技術通過這樣的團隊第一時間引入中國，建設國際一流的綜合腫瘤中心。

在癌癥頻發(fā)的現(xiàn)下，隨著國內(nèi)經(jīng)濟水平的整體提高，有條件的癌癥病人一般都會選擇去國外尋醫(yī)問藥，而張素平他們打造這支頂尖團隊的初衷就是希望借助這個平臺引進國外技術，在不久的將來，讓有需求的病人無需出國，在國內(nèi)也可以得到世界一流水平的治療。

理想光芒萬丈，路途卻漫漫而修遠。談及回國后的工作計劃，張素平的話語氣中有著對困難的清醒預知，而更多的是對未來的憧憬。

對張素平來說，回國本身是個艱難的選擇。彼時，她的整個家庭已經(jīng)定居國外，作為兩個孩子的母親，她為這條科研之路犧牲了陪伴孩子成長的機會，而獨自一人回國，少了家庭的支持，也或多或少缺少了支撐，但對她來說，沒有什么比眼前的工作更重要了。

回到深圳大學后，張素平所有的研究將在深圳大學醫(yī)學部腫瘤中心和加州大學圣地亞哥分校Moores癌癥中心的緊密合作下完成。深圳大學近年來的迅速發(fā)展使得技術、機制、設備等方面都表現(xiàn)出很大優(yōu)勢，有些實驗材料和數(shù)據(jù)分析的支持則會來自加州大學圣地亞哥分校，而主要參與者Kipps博士實驗室具有多年的腫瘤干細胞研究經(jīng)驗，具備完善的研究方法和成熟的技術，在生物信息分析方面也很有經(jīng)驗，可以為深圳大學的腫瘤干細胞研究提供技術支持。占了天時地利，接下來，最重要的事情就是組建一支精英團隊了，對人才的渴求也是目前困擾張素平最大的問題。

忍得了孤獨，耐得住寂寞，日復一日、年復一年地研究，在當下社會，腳踏實地做科研，本身就是一件很難的事，在做科研的人當中再挑選出精英或者打造精英則是更難的事。但張素平堅信，在如此好的科研平臺上，她能找到自己夢寐以求的新團隊，與她一起并肩作戰(zhàn)，造福病人。

張素平說，現(xiàn)在她最大的愿望就是多陪陪家人?！捌鋵嵾@是很簡單的事情，但對女性科研工作者來說，我們平衡家庭和工作的難度更大，要犧牲的也就更多?！绷顝埶仄綉c幸的是，她的犧牲是值得的，目前所取得的成就讓她更有信心在這條路上走下去，同時也將吸引更多的人走上這條路，為科研奉獻，為人類造福。