藥物合成后處理分析探究

劉海金

【中圖分類號】R95 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）05-0-02

藥物合成中，用正確的合成方法，控制好相應(yīng)的操作條件，在適當?shù)臅r候結(jié)束反應(yīng)，接下來就是從反應(yīng)體系中分離出所需要的產(chǎn)品。后處理就是采用一系列方法從反應(yīng)體系中得到粗產(chǎn)品直至精制到純品的過程。有關(guān)教科書及論文都側(cè)重于合成方法的研究及討論，對后處理的講述太過簡略，而事實上后處理非常重要，從事化學(xué)合成的人員不應(yīng)輕視它。

1.藥物合成后處理內(nèi)涵及重要性

藥物合成后處理就是指運用物理、化學(xué)性質(zhì)的差異性，采用一系列方法盡可能地從反應(yīng)混合物中，經(jīng)過分離提純從而獲得純品的過程。在藥物合成過程中的任何反應(yīng)總會產(chǎn)生一些副反應(yīng)或者產(chǎn)生一些雜質(zhì)，通過藥物合成后處理能夠有效地解決這些問題，從而獲得純正的藥品。

藥物合成處理主要通過向淬滅后的反應(yīng)混合物中加入水或者酸堿的水溶液，選擇合適的溶劑如DCM、乙醚、氯仿、乙酸乙酸乙醋等，進行萃取藥物，利用飽和NaCI溶液對有機相種殘留的水進行脫除處理，經(jīng)過長時間的沉淀抽濾，進行濃縮有機相，從而獲得粗品，并淮備快速層析分離。

一步合成反應(yīng)，往往在一個釜中幾個小時內(nèi)就可以完成，但后處理一般都需用到好幾個釜，并且需要更長的時間才能完成。比如用90千克1-苯基環(huán)戊烷甲酰氯和70千克2-（2-二乙氨基乙氧基）乙醇酯化合成噴托維林時，從備料、滴加起，到升溫、保溫，再冷卻到指定溫度，前后總共約6小時即可完成，而后處理卻需用到十來個釜，費時將近二十小時，且要經(jīng)過萃取、脫色、過濾、中和后再萃取及脫色、過濾、蒸餾等諸多步驟，工人的工作時間及勞動強度遠大于合成反應(yīng)的操作，其中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題都將嚴重影響藥物的生產(chǎn)。

2.后處理需要豐富的專業(yè)知識

2.1 相關(guān)化合物的溶解性

掌握相關(guān)化合物的溶解性對于藥物合成后處理有著重要作用。藥物合成后處理的目的是通過萃取、過濾、結(jié)晶等方法，除去反應(yīng)混合物中的一部分雜質(zhì)。在藥物合成后處理中除雜質(zhì)時，就需要用到相關(guān)化合物溶解性方面的知識，充分利用雜質(zhì)與主產(chǎn)物在溶劑中溶解度不同的特性，熟悉掌握相關(guān)化合物在該溶劑的溶解性非常重要。在藥物合成后處理過程中水溶性是最經(jīng)常用到的知識。

其主要副反應(yīng)為二硝化，故反應(yīng)結(jié)束時反應(yīng)液中除了主產(chǎn)物硝基苯、過量的硝酸、硫酸，還有少量副產(chǎn)物二硝基苯以及可能未反應(yīng)的少量苯等。其中硝基苯、二硝基苯和苯都難溶于水，而硫酸和硝酸水溶性好，特別是在堿性水溶液中，因成鹽而更易溶于水，因此，將反應(yīng)液加入冰水中分出有機層時，已經(jīng)除去了大部分硫酸和硝酸，再用飽和碳酸鈉萃取幾次，就可以除盡硫酸和硝酸了。

2.2 相關(guān)化合物的密度。熔沸點掌握相關(guān)化合物的密度、熔沸點是藥物合成反應(yīng)的要求，在藥物后處理中也非常必要。相關(guān)化合物的密度、熔沸點在藥物合成后處理的萃取及蒸餾操作應(yīng)用較廣泛。例如在乙醚乙醋的制備中，需要對乙酸乙醇用飽和溶液進行洗滌，這就需要操作者了解主產(chǎn)物的密度，否則很容易發(fā)生丟棄上層的現(xiàn)象。同時，對于除去副產(chǎn)物乙醚需要運用蒸餾方法，這就需要掌握相關(guān)化合物的沸點。掌握相關(guān)化合物的密度及熔沸點，不僅能幫助理解后處理中一些具體要求，還能對后處理中的某些操作具有指導(dǎo)作用，協(xié)助完成后處理工作。

熟悉各化合物的熔沸點也不僅是進行合成反應(yīng)時的要求，后處理時也同樣需要。比如上述乙酸乙酯的制備中，原料乙酸、乙醇、主產(chǎn)物乙酸乙酯和副產(chǎn)物乙醚的沸點分別為118℃、78℃、77℃和35℃，在反應(yīng)溫度110～120℃下，均可被蒸出，故這些沸點數(shù)據(jù)可以幫助理解后處理時洗滌乙酸和乙醇的操作意義。而副產(chǎn)物乙醚只能利用蒸餾的方法除去，此時，知道其沸點就尤為重要了，因為需根據(jù)主副產(chǎn)物的沸點差確定用普通蒸餾或是精餾。而且，如果最后蒸餾收集的是沸點較低的產(chǎn)品（如沸點為38.2℃的溴乙烷），準備儀器時就要考慮用長一些的冷凝管，且蒸餾時速度要慢，以保證高效冷凝，否則蒸氣會來不及冷凝而損失，同時接受瓶也應(yīng)采取冰水浴冷卻的措施。

3.藥物合成后處理常用的方法

3.1 萃取

萃取是利用化合物在兩種互不相溶的溶劑中溶解度或分配系數(shù)的不同，使化合物從一種溶劑轉(zhuǎn)移到另外一種溶劑中，從而達到分離提純目的的單元操作。通常在完成藥物合成反應(yīng)后，應(yīng)該首先采用萃取的方法，先除去一部分雜質(zhì)，一般需要經(jīng)過反復(fù)多次萃取，才能將絕大部分的化合物提取出來，進行多次萃取效果較好。

3.2 結(jié)晶

結(jié)晶是熱的飽和溶液冷卻后，溶質(zhì)從溶液中析出，以晶體的形式形成的過程。結(jié)晶方法重要的有蒸發(fā)法、降溫法、鹽析等。在結(jié)晶過程中，攪拌速度、蒸發(fā)速度、冷卻速度以及加人溶劑速度都對晶體生成有重要影響。在進行結(jié)晶過程中，需要選擇溶解能力隨溫度升高而增大且在低溫時對雜質(zhì)有一定溶解能力的溶劑。

總結(jié)：處理雖是合成反應(yīng)的后續(xù)操作，但在藥物合成中具有重要的作用，合成反應(yīng)完成得再好，如果沒有良好的后處理工作，將會前功盡棄。而要出色地完成后處理工作，需要具有豐富的專業(yè)知識，熟知相關(guān)化合物的溶解性、密度、熔沸點以及酸堿性等理化性質(zhì)，還需具備熟練進行各種單元操作的技能、技巧及相關(guān)知識。。

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