美沙拉秦與曲美布汀聯(lián)合對(duì)腸易激綜合征患者結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞及其相關(guān)炎性介質(zhì)的影響*

張 慧 苗 琪 吳躍龍 萬 堅(jiān) 王善娟 陸 芳 林永輝 任海峰 李曉波#

上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科1(201800) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科2 上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院病理科3

美沙拉秦與曲美布汀聯(lián)合對(duì)腸易激綜合征患者結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞及其相關(guān)炎性介質(zhì)的影響*

張 慧1苗 琪2吳躍龍3萬 堅(jiān)1王善娟1陸 芳1林永輝1任海峰1李曉波2#

上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院消化內(nèi)科1(201800) 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科2上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院病理科3

背景：腸易激綜合征(IBS)患者存在肥大細(xì)胞活化現(xiàn)象，對(duì)結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞及其相關(guān)炎性介質(zhì)進(jìn)行研究有助于疾病的評(píng)估和治療。目的：探討美沙拉秦聯(lián)合曲美布汀對(duì)IBS患者結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量及其相關(guān)炎性介質(zhì)的影響。方法：選取2014年10月—2016年6月上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院40例腹瀉型IBS(IBS-D)和40例便秘型IBS(IBS-C)患者，并以20名健康志愿者作為對(duì)照。將40例IBS-D和40例IBS-C患者均隨機(jī)分為美沙拉秦+曲美布汀組和曲美布汀組，療程均為4周。以改良甲苯胺藍(lán)染色計(jì)數(shù)肥大細(xì)胞，免疫組化染色評(píng)估相關(guān)炎性介質(zhì)的評(píng)分，評(píng)估患者的臨床療效。結(jié)果：與健康對(duì)照組相比，基線狀態(tài)IBS-D患者和IBS-C患者肥大細(xì)胞數(shù)量均顯著升高(P<0.05)；給予美沙拉秦+曲美布汀治療后，肥大細(xì)胞數(shù)量均顯著降低(P<0.05)?；€狀態(tài)時(shí)，IBS患者5-HT、IL-1、TNF-α、組胺和類胰蛋白酶免疫組化染色評(píng)分均顯著高于健康對(duì)照組(P<0.000 1)；給予美沙拉秦+曲美布汀治療后，上述炎性介質(zhì)的免疫組化染色評(píng)分均顯著降低(P<0.05)。IBS-D患者中，美沙拉秦+曲美布汀組總有效率顯著高于曲美布汀組(85.0%對(duì)45.0%，P=0.008)，而IBS-C患者中兩組總有效率無明顯差異(55.0%對(duì)25.0%，P=0.053)。結(jié)論：美沙拉秦聯(lián)合曲美布汀治療可降低IBS患者結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量以及相關(guān)炎性介質(zhì)的釋放，對(duì)IBS-D患者的臨床療效更佳。

腸易激綜合征； 美沙拉秦； 曲美布?。?肥大細(xì)胞； 炎性介質(zhì)

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是一種以反復(fù)發(fā)作的腹痛、腹瀉、便秘和腹脹等為主要表現(xiàn)的腸道功能紊亂性疾病，普通人群的發(fā)病率為7%～21%[1]。IBS雖然不是器質(zhì)性病變，但病程長(zhǎng)且癥狀遷延導(dǎo)致就診頻繁，嚴(yán)重影響患者的日常工作、學(xué)習(xí)以及生活質(zhì)量，給個(gè)人及其家庭造成了較大程度的身心和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。美沙拉秦具有抗炎作用，能減少肥大細(xì)胞數(shù)量并減少其炎性介質(zhì)的產(chǎn)生，從而緩解IBS患者腹痛等癥狀，改善糞便性狀。目前國(guó)內(nèi)尚未見美沙拉秦對(duì)IBS患者肥大細(xì)胞及其相關(guān)炎性介質(zhì)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、白細(xì)胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、組胺和類胰蛋白酶影響的研究。曲美布汀為胃腸道運(yùn)動(dòng)節(jié)律調(diào)節(jié)劑，可對(duì)消化道的運(yùn)動(dòng)和平滑肌神經(jīng)受體進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，用于改善IBS患者腹脹、腹痛、腹瀉和便秘等臨床癥狀。本研究通過給予IBS患者美沙拉秦聯(lián)合曲美布汀治療，旨在探討美沙拉秦治療IBS的療效及其可能的機(jī)制，從而為IBS的治療提供新思路和依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

納入2014年10月—2016年6月上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院消化科就診的80例IBS患者，其中腹瀉型IBS(IBS-D)和便秘型IBS(IBS-C)患者各40例，診斷符合羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)[2]。80例患者中，男36例，女44例，年齡21～68歲，平均42歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期患者；②過去12個(gè)月內(nèi)結(jié)腸鏡檢查提示炎癥性腸病或其他器質(zhì)性腸病患者；③有腹部手術(shù)史的患者；④過去3個(gè)月內(nèi)或試驗(yàn)期間服用抗菌藥物、抗毒蕈堿藥物、解痙藥物、高劑量三環(huán)類抗抑郁藥(>50 mg/d)、阿片類止瀉藥物或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑者；⑤合并有嚴(yán)重的肝腎功能損傷者；⑥合并嚴(yán)重心肺疾病者；⑦依從性不佳者。同時(shí)選擇同期健康體檢者20名作為正常對(duì)照，其中男10名，女10名，年齡20～66歲，平均43歲。所有受試者均簽署知情同意書。

二、研究方法

1.試驗(yàn)分組：將IBS-D和IBS-C患者參照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為美沙拉秦+曲美布汀組和曲美布汀組，每組各20例。曲美布汀組患者給予曲美布汀分散片(商品名：尼為孚，由浙江昂利康制藥有限公司提供)100 mg tid，餐前30 min服用。在此基礎(chǔ)上，美沙拉秦+曲美布汀組患者給予美沙拉秦(商品名：莎爾福，由康哲藥業(yè)控股有限公司提供)500 mg tid，餐后服用。療程均為4周。

2.病理檢查：入選者口服甘露醇500 mL清潔腸道后行結(jié)腸鏡檢查。所有患者結(jié)腸鏡下黏膜均未見異常，于距肛門20 cm處取黏膜2塊，置于4%甲醛溶液中固定，脫水、石蠟固定、切片，行HE染色。美沙拉秦+曲美布汀組患者治療4周后再次行結(jié)腸鏡檢查。

3.改良甲苯胺藍(lán)染色[3]：取各組結(jié)腸組織，在高倍鏡(×400)下計(jì)數(shù)肥大細(xì)胞，具體步驟參照試劑盒(購(gòu)自上海虹橋樂翔醫(yī)用試劑技術(shù)有限公司)說明書進(jìn)行。

4.免疫組化染色：石蠟切片經(jīng)脫蠟，封閉，抗原熱修復(fù)，加入5-HT、IL-1、TNF-α、組胺和類胰蛋白酶一抗(均購(gòu)自Sigma公司，工作濃度分別為1∶70、1∶60、1∶50、1∶75 和 1∶75)、二抗；顯色、復(fù)染、封片。以PBS液代替一抗作為空白對(duì)照。

結(jié)果判斷：以細(xì)胞質(zhì)呈淡黃色者為陽性細(xì)胞。每張切片隨機(jī)取5個(gè)視野，對(duì)染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞數(shù)進(jìn)行計(jì)分。染色強(qiáng)度：無著色，0分；淡黃色，1分；棕黃色，2分；棕褐色，3分。陽性細(xì)胞數(shù)：陽性細(xì)胞數(shù)<5%，0分；6%～25%，1分；26%～50%，2分；51%～75%，3分；>75%，4分。染色總分為染色強(qiáng)度與陽性細(xì)胞數(shù)之積，0分，陰性(-)；1～4分，弱陽性(+)；5～8分，中度陽性(++)；9～12分，強(qiáng)陽性(+++)。

5.臨床療效判斷：治療4周后對(duì)所有患者進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。顯效：腹痛、腹脹、腹瀉和便秘消失，排便次數(shù)和性狀均恢復(fù)正常；有效：腹痛、腹脹減輕，排便次數(shù)減少為2次/d，且不影響患者的日常工作和生活；無效：上述癥狀未明顯減輕，反而進(jìn)一步加重，嚴(yán)重影響患者的日常工作和生活。計(jì)算總有效率，總有效率(%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞

IBS-D患者基線狀態(tài)肥大細(xì)胞數(shù)量顯著高于健康對(duì)照組[(6.1±1.2)/HPF對(duì)(1.8±0.7)/HPF，P=0.022]；給予美沙拉秦+曲美布汀治療后，肥大細(xì)胞數(shù)量為(4.9±1.3)/HPF，較治療前顯著降低(P<0.000 1)。IBS-C患者基線狀態(tài)肥大細(xì)胞數(shù)量顯著高于健康對(duì)照組[(5.9±1.2)/HPF對(duì)(1.8±0.7)/HPF，P=0.027]；給予美沙拉秦+曲美布汀治療后，肥大細(xì)胞數(shù)量為(5.6±1.1)/HPF，較治療前顯著降低(P=0.031)(圖1)。

二、免疫組化染色

基線狀態(tài)時(shí)，IBS患者結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞相關(guān)炎性介質(zhì)5-HT、IL-1、TNF-α、組胺和類胰蛋白酶的免 疫組化評(píng)分均顯著高于健康對(duì)照組(P<0.000 1)；給予美沙拉秦+曲美布汀治療后，上述炎性介質(zhì)的免疫組化評(píng)分均顯著降低(P<0.001)(表1、圖2～6)。

三、臨床療效評(píng)價(jià)

在IBS-D患者中，美沙拉秦+曲美布汀組的臨床治療總有效率顯著高于曲美布汀組(85.0%對(duì)45.0%，P=0.008)；在IBS-C患者中，美沙拉秦+曲美布汀組臨床治療的總有效率與曲美布汀組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(55.0%對(duì)25.0%，P=0.053)(表2)。

A：基線IBS患者；B：治療后IBS患者；C：健康對(duì)照組

A：基線IBS患者；B：治療后IBS患者；C：健康對(duì)照組

A：基線IBS患者；B：治療后IBS患者；C：健康對(duì)照組

A：基線IBS患者；B：治療后IBS患者；C：健康對(duì)照組

A：基線IBS患者；B：治療后IBS患者；C：健康對(duì)照組

A：基線IBS患者；B：治療后IBS患者；C：健康對(duì)照組

表1 各組患者肥大細(xì)胞相關(guān)炎性介質(zhì)免疫組化染色評(píng)分

表2 各組IBS患者臨床療效評(píng)價(jià)(n)

討 論

目前IBS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，腸道細(xì)菌過度生長(zhǎng)、不良飲食習(xí)慣以及心理因素等可能會(huì)導(dǎo)致IBS臨床癥狀的發(fā)生。上述因素可能通過分子水平的細(xì)微變化，影響結(jié)腸微生態(tài)和局部免疫，減少黏液的分泌，從而削弱腸黏膜的保護(hù)作用[4]。肥大細(xì)胞可能在該過程中起有一定的作用，其能釋放強(qiáng)有力的神經(jīng)介質(zhì)和免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，如5-HT、IL-1、TNF-α和類胰蛋白酶，繼而改變胃腸道功能[5]。IBS患者組織病理學(xué)檢查常無陽性發(fā)現(xiàn)，偶爾可見結(jié)腸黏膜較小異常和水腫的最初表現(xiàn)。疾病的持續(xù)可能導(dǎo)致結(jié)腸黏膜上皮形態(tài)學(xué)發(fā)生改變，包括肥大細(xì)胞增多以及炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。結(jié)腸黏膜中肥大細(xì)胞數(shù)量增加、活化明顯可能是引起IBS的重要原因，其數(shù)量與IBS癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。本研究中，基線狀態(tài)IBS-D和IBS-C患者的肥大細(xì)胞數(shù)量均明顯高于健康對(duì)照組。

5-HT是一種與胃腸道蠕動(dòng)關(guān)系密切的腦腸肽，在啟動(dòng)和維持腸道蠕動(dòng)、調(diào)節(jié)腸壁分泌功能以及腸-腦感覺信號(hào)等環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用[7-8]。目前認(rèn)為腸道內(nèi)5-HT的受體主要為5-HT3受體和5-HT4受體[9-10]。通過藥物直接干預(yù)5-HT水平或使用5-HT受體激動(dòng)劑/拮抗劑可能是治療IBS的新方向。IL-1、TNF-α、組胺以及類胰蛋白酶均是活化肥大細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)，可誘發(fā)腸道黏膜炎癥反應(yīng)[11-12]。本研究行免疫組化染色發(fā)現(xiàn)，IBS患者5-HT、IL-1、TNF-α、組胺和類胰蛋白酶評(píng)分均明顯高于健康對(duì)照組(P<0.000 1)；給予美沙拉秦+曲美布汀治療后，上述炎性介質(zhì)的免疫組化評(píng)分均明顯降低(P<0.05)。

控制結(jié)腸黏膜炎癥是IBS的治療方法之一。Klooker等[12]應(yīng)用肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑酮替芬治療皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)陽性的IBS患者，結(jié)果顯示可降低患者的內(nèi)臟敏感性，改善癥狀和生活質(zhì)量。說明肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑對(duì)IBS患者有益。Leighton等[13]提出，長(zhǎng)期抑制肥大細(xì)胞數(shù)量對(duì)IBS的療效可能較使用肥大細(xì)胞或其產(chǎn)物的特異性抑制劑更佳。IBS患者結(jié)腸黏膜炎癥或許能解釋標(biāo)準(zhǔn)療法效果不佳者長(zhǎng)期反復(fù)復(fù)發(fā)的情況。美沙拉秦具有腸道抗炎作用，其主要成分5-氨基水楊酸(5-aminosalicylic acid,5-ASA)可針對(duì)抑制花生四烯酸代謝，通過抑制免疫炎癥信號(hào)通路和直接抑制肥大細(xì)胞數(shù)量來減少黏膜的免疫活化，繼而減少肥大細(xì)胞相關(guān)炎性介質(zhì)(能增加腸道滲透性和敏感性)的釋放，從而緩解患者腹痛、腹瀉和便秘等癥狀[14]。Corinaldesi等[15]的隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，IBS患者接受美沙拉秦治療后肥大細(xì)胞數(shù)量明顯降低(P=0.001 4)，免疫細(xì)胞數(shù)量降低(P=0.008 2)，總體臨床表現(xiàn)明顯改善(P=0.038)。一項(xiàng)針對(duì)感染后IBS(PI-IBS)患者的前瞻性研究[16]結(jié)果顯示，美沙拉秦可通過調(diào)節(jié)黏膜免疫活性來減少后續(xù)PI-IBS的風(fēng)險(xiǎn)。Lam等[17]的一項(xiàng)為期12周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，美沙拉秦對(duì)未經(jīng)選擇的IBS-D患者并未體現(xiàn)出任何臨床獲益或危害。而一項(xiàng)納入意大利21個(gè)臨床中心共185例IBS患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究[18]發(fā)現(xiàn)，雖然美沙拉秦在一級(jí)治療終點(diǎn)(腹痛/不適的緩解達(dá)到滿意程度)上并未優(yōu)于安慰劑，但持續(xù)治療應(yīng)答的患者可從美沙拉秦治療中獲益。本研究中，給予美沙拉秦+曲美布汀聯(lián)合治療后，IBS-D患者結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量明顯降低(P<0.000 1)，且臨床總有效率明顯高于曲美布汀組(P=0.008)；IBS-C患者肥大細(xì)胞數(shù)量亦明顯降低(P=0.031)，但臨床總有效率與曲美布汀組無明顯差異(P=0.053)。

本研究的不足之處在于僅接受曲美布汀治療的患者治療結(jié)束后未行結(jié)腸鏡復(fù)查，未能比較曲美布汀治療前后肥大細(xì)胞及其相關(guān)炎性介質(zhì)的變化，故未能分析美沙拉秦對(duì)肥大細(xì)胞及其相關(guān)炎性介質(zhì)的影響。

綜上所述，美沙拉秦聯(lián)合曲美布汀治療能減少IBS患者結(jié)腸黏膜肥大細(xì)胞數(shù)量及其相關(guān)炎性介質(zhì)的釋放，對(duì)IBS-D患者的臨床療效更佳，可為IBS臨床治療方案的選擇提供一定的依據(jù)。但該結(jié)論需行更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)提供循證學(xué)依據(jù)。

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(2016-10-18收稿；2016-11-17修回)

Effect of Mesalazine Combined with Trimebutine on Mast Cell and Related Inflammatory Mediators in Colonic Mucosa in Patients with Irritable Bowel Syndrome

ZHANGHui1,MIAOQi2,WUYuelong3,WANJian1,WANGShanjuan1,LUFang1,LINYonghui1,RENHaifeng1,LIXiaobo2.

1DepartmentofGastroenterology,ShanghaiJiadingDistrictCentralHospital,Shanghai(201800);2DivisionofGastroenterologyandHepatology,RenJiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai;3DepartmentofPathology,ShanghaiJiadingDistrictCentralHospital,Shanghai

LI Xiaobo,Email:lxb_1969@163.com

Irritable Bowel Syndrome; Mesalazine; Trimebutine; Mast Cells; Inflammatory Mediators

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.05.005

上海市嘉定區(qū)科委醫(yī)學(xué)科研課題(2014-KW-09)

#本文通信作者，Email:lxb_1969@163.com

Background:Mast cell activation is a characteristic of irritable bowel syndrome (IBS).Study on mast cell and the related inflammatory mediators in colonic mucosa is helpful for the evaluation and treatment of IBS.Aims:To assess the effect of mesalazine combined with trimebutine on colonic mucosal mast cell and related inflammatory mediators in patients with IBS.Methods:Forty patients with diarrhea-predominant IBS (IBS-D) and 40 patients with constipation-predominant IBS (IBS-C) from Oct.2014 to June 2016 at Shanghai Jiading District Central Hospital were enrolled,20 healthy volunteers were served as controls.Forty patients with IBS-D and 40 patients with IBS-C were randomly divided into mesalazine+trimebutine group and trimebutine group,the treatment courses were all 4 weeks.Number of mast cell was counted by modified toluidine blue staining.Score of related inflammatory mediators were evaluated by immunohistochemistry.Clinical efficacy was assessed.Results:Compared with healthy controls,number of mast cell at baseline was significantly increased both in IBS-D and IBS-C patients (P<0.05).After treatment with mesalazine+trimebutine,number of mast cell was significantly decreased (P<0.05).At baseline,immunohistochemical staining score of 5-HT,IL-1,TNF-α,histamine,tryptase were significantly increased in IBS patients than in healthy controls (P<0.000 1).After treatment with mesalazine+trimebutine,above-mentioned inflammatory mediators were significantly decreased (P<0.05).In IBS-D patients,the total efficacy rate in mesalazine+trimebutine group was significantly increased than that in trimebutine group (85.0%vs.45.0%,P=0.008).In IBS-C patients,no significant difference in total efficacy rate was found between mesalazine+trimebutine group and trimebutine group (55.0%vs.25.0%,P=0.053).Conclusions:Mesalazine combined with trimebutine is an effective and safe approach to reduce mast cell infiltration and release of related inflammatory mediators,and is more efficient for patients with IBS-D.