外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

王琳 呂喜英

外周血中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值、血小板與淋巴細(xì)胞比值對(duì)小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值

王琳 呂喜英

目的 探討小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者入院時(shí)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)與患者預(yù)后的關(guān)系及臨床意義。方法 回顧性分析經(jīng)病理學(xué)確診的172例SCLC患者的臨床資料，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析、Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行各組生存率之間的比較，采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析SCLC患者的生存狀況。結(jié)果 172例SCLC患者中位生存時(shí)間(MST)為19.18個(gè)月，1、2、3年生存率分別為64.5%、24.2%、11.1%，以NLR 均值3.86為臨界值，將患者分為低NLR 組和高NLR 組，低NLR(≤3.86)96例，高NLR(>3.86)76例，中位生存期(MST)分別18個(gè)月和14個(gè)月，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。以PLR 均值191為臨界值，將患者分為低PLR 組和高PLR 組，低PLR(≤191)組82例，高PLR組(>191)組90例，MST分別為22個(gè)月和13個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且年齡>60歲、廣泛期、未規(guī)范治療患者提示預(yù)后不良。Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示，NLR和PLR水平均為影響SCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論 臨床上分析NLR和PLR水平，對(duì)初次確診SCLC患者的預(yù)后評(píng)估有一定的參考價(jià)值。

小細(xì)胞肺癌；PLR；NLR；預(yù)后

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(ACS)最新發(fā)布的癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)及中國(guó)腫瘤登記中心最新發(fā)布的數(shù)據(jù)均顯示肺癌已居惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率首位[1-2]。肺癌的病理類型包括鱗癌、腺癌、小細(xì)胞癌和大細(xì)胞癌，其中小細(xì)胞癌惡性程度最高，約占肺癌的20%；其特點(diǎn)為侵襲力強(qiáng)，倍增時(shí)間短，早期即容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差[3]。目前，越來(lái)越多的證據(jù)表明，癌癥的發(fā)生發(fā)展與炎癥有著密切的聯(lián)系。炎癥惡性轉(zhuǎn)化是由病原體驅(qū)動(dòng)，多種細(xì)胞、基因、非編碼RNA等要素共同參與且形成動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的生物學(xué)過(guò)程。炎癥作為腫瘤第七大特征的觀點(diǎn)已被人接受[4]。NLR、PLR作為反應(yīng)機(jī)體炎癥反應(yīng)程度和免疫狀態(tài)的指標(biāo)已證實(shí)和多種腫瘤預(yù)后相關(guān)[5]。本研究旨在探討治療前SCLC患者外周血NLR與PLR水平與預(yù)后的相關(guān)性。

資料與方法

一、一般資料

連續(xù)入選自2010年10月-2013年12月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科初次確診的SCLC患者172例，其中男性113例，女性59例；年齡31歲-83歲，平均(55.78±10.98)歲；采用美國(guó)退伍軍人肺癌學(xué)會(huì)制定的分期標(biāo)準(zhǔn)[6], 將入組的小細(xì)胞肺癌患者分為局限期和廣泛期。局限期指小細(xì)胞肺癌局限于同側(cè)胸腔、肺門、縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)，能夠被納入一個(gè)放療治療野內(nèi)，除此之外即為廣泛期。局限期71例，廣泛期101例。

1 納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)纖支鏡活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢或手術(shù)后病理證實(shí)為SCLC；均進(jìn)行胸片、胸部CT、腹部超聲、頭顱MRI或全身骨顯像檢查以明確肺部病變情況及有無(wú)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移。

2 排除標(biāo)準(zhǔn)：非原發(fā)的SCLC患者；一個(gè)月內(nèi)有外科手術(shù)、肺栓塞、急性心梗、腦血管意外患者；有明確感染證據(jù)的患者；臨床資料不全患者。

二、觀察指標(biāo)

1 信息采集：本研究收集患者的人口學(xué)信息和臨床參數(shù)信息，包括：年齡、性別、職業(yè)、家族史、吸煙史、KPS評(píng)分、臨床分期，放療、化療或/和手術(shù)等規(guī)范治療情況。

2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)：收集患者初次確診時(shí)血常規(guī)指標(biāo)，包括血紅蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)，計(jì)算NLR、PLR，根據(jù)參考文獻(xiàn)[7]報(bào)道，以NLR均值3.86為臨界值，將患者分為低NLR 組和高NLR 組，以PLR 均值191為臨界值，將患者分為高PLR組和低PLR組。

3 隨訪情況：患者出院后采用電話隨訪，截止到2016年6月31日，其中4例患者失訪，失訪率為2.3%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)；將各臨床參數(shù)進(jìn)行分層，采用Log-rank檢驗(yàn)比較各層中SCLC患者的NLR、PLR與生存期的關(guān)系；SCLC患者生存預(yù)后的影響因素分析采用多因素Cox模型分析。以P<0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、SCLC患者生存時(shí)間影響因素分析

172例SCLC患者6個(gè)月生存率為86.63%(隨訪滿6個(gè)月尚存活的病例數(shù)/開(kāi)始隨訪的病例數(shù))，1年生存率為64.53%，2年生存率為21.16%，3年生存率11.12%。根據(jù)入組患者的臨床數(shù)據(jù)和生存期采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析，使用Log-rank法比較生存率差異，結(jié)果顯示:總體MST(中位生存時(shí)間)為19.18個(gè)月(95% CI：17.36-21.01個(gè)月)，不同性別、有無(wú)吸煙史、功能狀態(tài)(KPS評(píng)分)與患者生存期的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不同年齡、臨床分期、治療情況、不同NLR、PLR水平與患者生存期的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。低NLR組患者的MST為18.0個(gè)月(95% CI：15.8-20.2個(gè)月)，高NLR組患者的MST為14.0個(gè)月(95% CI：11.2-16.8個(gè)月)，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。低PLR組患者的MST為22.0個(gè)月(95% CI：18.1-25.9個(gè)月)，高PLR組患者的MST為13.0個(gè)月(95% CI：11.1-14.9個(gè)月),兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。(見(jiàn)表1、圖1)。

圖1 不同NLR和PLR水平患者的Kaplan-Meier生存曲線

二、NLR、PLR結(jié)合臨床參數(shù)的分層分析

NLR、PLR結(jié)合臨床參數(shù)分層后,年齡≤60歲、女性、廣泛期、KPS≤70、吸煙史≥400年支組不同NLR組MST差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，余項(xiàng)均表明分層分析后，各層中高NLR、PLR中位生存時(shí)間短，提示預(yù)后不良。(見(jiàn)表2、表3)。

三、多因素Cox回歸分析影響SCLC患者生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

將年齡、性別、臨床分期、KPS評(píng)分、吸煙史、治療情況、NLR、PLR分別作為協(xié)變量分析后，年齡、臨床分期、治療情況、NLR、PLR是影響SCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，(見(jiàn)表4)。

討 論

近年來(lái)，研究已表明全身炎癥反應(yīng)與腫瘤進(jìn)展及腫瘤預(yù)后存在相關(guān)性。隨著醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)和分子生物學(xué)的發(fā)展,人們對(duì)于淋巴細(xì)胞及機(jī)體的微炎癥狀態(tài)與惡性腫瘤的關(guān)系有了更深、更明確的認(rèn)識(shí)。惡性腫瘤細(xì)胞的侵襲能力不僅與腫瘤細(xì)胞的本質(zhì)特性具有相關(guān)性，而且取決于腫瘤細(xì)胞所處的微環(huán)境，特別是各種炎癥因子相互作用的綜合效果，對(duì)于患者的生存預(yù)后也可以產(chǎn)生重要的影響。具體的機(jī)制可能為:炎癥細(xì)胞分泌的炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子等刺激機(jī)體產(chǎn)生一系列的應(yīng)激反應(yīng)，從而引起炎癥細(xì)胞過(guò)度聚集，最終導(dǎo)致細(xì)胞氧化損傷等負(fù)性的生物學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而影響機(jī)體的微環(huán)境，最終使正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)變，并加速腫瘤的生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移等過(guò)程[8]。其中外周血中性粒細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞及血小板在腫瘤炎癥和免疫過(guò)程中發(fā)揮重要作用[9]。NLR升高意味著降低了T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)，中性粒細(xì)胞釋放的炎癥因子有助于刺激腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[10]。血小板通過(guò)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血小板反應(yīng)蛋白-1等生長(zhǎng)因子刺激腫瘤細(xì)胞增殖和粘附，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[11-12]。

表1 不同臨床參數(shù)患者的生存情況(月)

表2 NLR結(jié)合臨床參數(shù)分層后中位生存時(shí)間比較

表3 PLR結(jié)合臨床參數(shù)分層后中位生存時(shí)間比較

表4 臨床指標(biāo)的多因素Cox回歸分析

有多篇研究探討過(guò)NSCLC中外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果顯示晚期肺癌患者中性粒細(xì)胞較高與預(yù)后不良相關(guān)[13]。Shao N等[14]回顧性分析了112例混合型小細(xì)胞肺癌(C-SCLC)患者治療前NLR水平，以4.15為界，分為兩組，MST分別為22.0個(gè)月和11.7個(gè)月，P= 0.001差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且依據(jù)COX多因素回歸分析，NLR(HR=1.6;P=0.001)，可作為評(píng)價(jià)預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。黃燚等[15]收集初次確診的112例SCLC患者的NLR，，利用ROC曲線確定NLR的分界值為4.5，低NLR組與高NLR組中位生存時(shí)間17個(gè)月和10個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且多因素分析結(jié)果表明NLR、年齡、腫瘤分期是影響SCLC患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kemal等[16]將81例肺癌患者與81例健康者對(duì)照，比較外周血NLR、PLR，肺癌患者高于健康對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而NLR、PLR與肺癌患者的病理類型、TNM分期無(wú)相關(guān)性，結(jié)果表明，NLR、PLR可作為生物標(biāo)記物用于肺癌患者診斷，對(duì)于其與預(yù)后的關(guān)系未作進(jìn)一步研究。山長(zhǎng)平[17]等回顧性分析了255例NSCLC的患者，以PLR中位值130為界將患者分為低PLR組和高PLR組。結(jié)果顯示：術(shù)前PLR升高提示患者預(yù)后不良，是影響NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究表明，NLR、PLR可作為生物標(biāo)記物用于肺癌患者診斷及評(píng)價(jià)其治療療效，然而在單純SCLC患者中此類研究仍較少。

本研究回顧性分析了172例初次確診SCLC患者治療的NLR、PLR水平與生存期間的關(guān)系，以NLR均值3.86、PLR均值191為界定值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果顯示低NLR組與高NLR組比較，患者的中位生存期延長(zhǎng)4個(gè)月，且差異顯著；PLR低水平組較PLR高水平組患者的中位生存期延長(zhǎng)了9個(gè)月，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示年齡、臨床分期、治療情況、NLR和PLR水平均是影響SCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。年齡>60歲、廣泛期、未規(guī)律治療患者預(yù)后不良，此研究結(jié)果與多篇文獻(xiàn)報(bào)道[18-19]相一致。有研究認(rèn)為女性[20]、一般狀態(tài)即KPS評(píng)分>70分、不吸煙患者預(yù)后良好，但本研究差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本量較少有關(guān)。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)NLR、PLR研究逐年增加。肺癌患者的NLR與PLR水平明顯高于健康人，且其值越高提示預(yù)后不佳，但NLR、PLR對(duì)肺癌患者的預(yù)后判定及具體分界值仍未達(dá)成統(tǒng)一共識(shí)。本研究結(jié)果表明NLR、PLR較高患者預(yù)后較差，是影響SCLC患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但樣本量較少，仍需要大樣本研究及前瞻性研究來(lái)證實(shí)。

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Evaluation of neutrophil lymphocyte ratio and platelet lymphocyte rate in peripheral blood to predict prognosis of small cell lung cancer patients

WANGLin,LVXi-ying.

theAffiliatedHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde,Hebei067000,China

Objective To explore the relationship of neutrophil lymphocyte ratio (NLR) and platelet lymphocyte ratio (PLR) with prognosis of patients with small cell lung cancer (SCLC). Methods 172 SCLC patients were included and retrospectively analyzed. The overall survival analysis were performed by Kaplan-Meier method. Significant differences were identified by log-rank test. Multivariate analysis for survival was performed by Cox-proportional hazards model. Results The median survival time (MST) of 172 patients with SCLC was 19.18 months, and the survival rate of 1, 2, 3 years was 64.5%, 24.2%, and 11.1% respectively. The mean NLR was 3.86, including 96 cases of NLR≤3.86 and 76 cases>3.86, and the median survival time was 18 months and 14 months respectively (P<0.05). The mean PLR was 191, including 82 cases of PLR≤191 and 90 cases>191, and the median survival time was 22 months and 13 months respectively (P<0.05). The patients who were older than 60 years, or had extensive tumor stage and not be treated regularly had poor prognosis. Multivariate analysis showed NLR, PLR, age, treatment and tumor stage were independent prognostic factors for SCLC patients (P<0.05). Conclusion NLR and PLR could be useful for evaluating the survival time of SCLC patients.

small cell lung cancer; PLR; NLR; prognosis

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.004

067000 河北 承德，承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

呂喜英，E-mail:xiyinglv@sina.com

2016-10-31]