阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并2型糖尿病患者血清維生素D水平的變化

劉澄英 謝偉國(guó) 唐良法 趙洪達(dá)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并2型糖尿病患者血清維生素D水平的變化

劉澄英 謝偉國(guó) 唐良法 趙洪達(dá)

目的 觀(guān)察阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)合并2型糖尿病(T2DM)患者血清維生素D水平。方法 按照相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為單純OSAHS組、單純T2DM組、OSAHS合并T2DM組，并以單純肥胖者作為正常對(duì)照，記錄性別、年齡、身高、體重等指標(biāo)，計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)，夜間利用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)測(cè)定睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)及血氧飽和度(SaO2)。次日晨起測(cè)定空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(TG)和總膽固醇(TC)，應(yīng)用ELISA法測(cè)定血清維生素D水平。結(jié)果 與正常對(duì)照組，OSAHS或T2DM患者血清維生素D水平明顯下降。與單純OSAHS組或單純T2DM組相比，OSAHS合并T2DM組維生素D水平最低，HbA1c含量上高，AHI增加，而SaO2降低。結(jié)論 OSAHS合并T2DM患者維生素D水平較低，可能會(huì)進(jìn)一步加劇糖代謝和呼吸功能紊亂。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrom，OSAHS)是一個(gè)日益嚴(yán)重的醫(yī)療問(wèn)題，30-70歲人群中大約10%-17%的男性和3%-9%的女性都深受其害[1]。OSAHS以睡眠過(guò)程中上呼吸道反復(fù)阻塞為特征，導(dǎo)致包括睡眠破碎和慢性間歇性缺氧在內(nèi)的多種呼吸功能紊亂，隨之進(jìn)一步增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)的活化，造成級(jí)聯(lián)氧化應(yīng)激的發(fā)生，促進(jìn)全身炎性反應(yīng)，一定程度上增加高血壓、代謝綜合征、糖尿病等疾病的發(fā)生率或促進(jìn)上述疾病的進(jìn)展[2]。

多個(gè)大樣本橫斷面研究的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，OSAHS是臨床上輕度糖耐量受損逐漸加重直至形成2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)等糖代謝紊亂的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，大約15-30%的OSAHS患者合并T2DM；而且OSAHS越嚴(yán)重，T2DM的發(fā)病率和血糖水平就越高[3]。

維生素D，又稱(chēng)鈣化醇，主要有包括兩種存在形式：維生素D2(麥角鈣化醇，主要通過(guò)食物轉(zhuǎn)化吸收)和維生素D3(膽鈣化醇，可在機(jī)體內(nèi)自主合成)，但這兩種形式都沒(méi)有活性，要依次經(jīng)由2個(gè)酶的羥基化反應(yīng)后才能活化。首先，在肝臟由25-羥化酶形成25-羥基維生素D，然后在腎臟內(nèi)通過(guò)1 α-羥化酶作用形成具有活性的終產(chǎn)物1,25-二羥基維生素D，并與特異性維生素受體結(jié)合后，調(diào)節(jié)多類(lèi)炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄，影響多種免疫細(xì)胞的功能[4]。研究發(fā)現(xiàn)：維生素D水平越低，T2DM的發(fā)生率越高，胰島素抵抗越嚴(yán)重[5]。但是，OSAHS合并T2DM患者血清維生素D水平如何尚不明確。

臨床資料

一、所有研究對(duì)象來(lái)源于2013年1月至2015年12月江陰市人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科的門(mén)診患者，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)以及糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為單純OSAHS組(21例，男10女11)、單純T2DM組(24例，男13女11)、OSAHS合并T2DM組(22例，男12女10)，并以單純肥胖者為正常對(duì)照(20例，男10女10，排除睡眠障礙、精神系統(tǒng)疾病、各類(lèi)代謝異常等癥狀)。所有列入研究患者一月內(nèi)未使用影響維生素D吸收、分布或代謝的藥物(如各類(lèi)鈣片、富含鈣離子的藥物、糖皮質(zhì)激素等)。所有患者均正常服用原降糖藥物。本試驗(yàn)在實(shí)施前經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者在試驗(yàn)前都與主治醫(yī)師充分溝通交流，并簽署知情同意書(shū)。

二、觀(guān)察與檢測(cè)指標(biāo)

所有患者統(tǒng)計(jì)性別、年齡，測(cè)量身高及體重，計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，夜間利用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)系統(tǒng)測(cè)定睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)及血氧飽和度(SaO2)。次日晨起空腹采取靜脈血，立即送本院檢驗(yàn)中心，利用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、甘油三酯(triglyceride，TG)和總膽固醇(total cholesterol，TC)；同時(shí)收集血清，-80℃凍存，利用ELISA測(cè)定試劑盒(上海酶聯(lián)生物)，按照說(shuō)明書(shū)所示操作步驟，集中檢測(cè)血清中維生素D水平。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

各組間患者性別、年齡、BMI、TG、TC及空腹血糖在各組間均無(wú)差異，糖尿病(含單純T2DM組和OSAHS合并T2DM組)患者HbA1c較無(wú)糖尿病患者相比明顯增加；OSAHS(含單純OSAHS組和OSAHS合并T2DM組)患者AHI指數(shù)明顯增加，而SaO2明顯降低(P<0.01)。與正常對(duì)照組，三組患者血清維生素D水平明顯下降。值得注意的是，與單純OSAHS組或單純T2DM組相比，OSAHS合并T2DM組維生素D水平最低，HbA1c含量上升，AHI增加，而SaO2降低(與單純OSAHS組和單純T2DM相比，P<0.01)。(見(jiàn)表1)。

表1 患者一般情況及測(cè)量指標(biāo)情況±s)

注：與正常對(duì)照組相比，**P<0.01；與單純OSAHS組或單純T2DM組相比，##P<0.01

討 論

AHI主要反映了每小時(shí)睡眠呼吸暫停及低通氣次數(shù)，是評(píng)價(jià)OSAHS的嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)之一。AHI<5次/h為正常，如果5≤AHI≤14是輕度OSAHS，15≤AHI≤29是中度OSAHS，AHI≥30則是嚴(yán)重OSAHS。研究發(fā)現(xiàn)，AHI越高，患者低氧血癥越嚴(yán)重，糖耐量異常和胰島素抵抗進(jìn)一步加重，提示OSAHS是胰島素抵抗和T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)T2DM相比，OSAHS合并T2DM組血糖水平雖然由于降糖藥的規(guī)范使用而無(wú)明顯異常，但糖化血紅蛋白水平并沒(méi)有與血糖水平相對(duì)應(yīng)，仍處于相對(duì)較高的水平，提示糖代謝紊亂惡化；表明如果采取一定措施，有效減少患者夜間睡眠呼吸暫停次數(shù)，增加血氧飽和度，可能有利于糖尿病患者糖代謝穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)。

有研究發(fā)現(xiàn)T2DM亦可能是OSAHS的危險(xiǎn)因素。多達(dá)16家中心參與的臨床研究發(fā)現(xiàn)：86.6%的肥胖伴糖尿病患者發(fā)生OSAHS，且OSAHS的嚴(yán)重程度與BMI密切相關(guān)[7]。本研究亦發(fā)現(xiàn)，與單純OSAHS相比，合并T2DM組患者AHI明顯增加而SaO2明顯降低，表明睡眠中呼吸障礙進(jìn)一步加重；提示積極通過(guò)多種措施，降低患者糖尿病血糖水平和糖化血紅蛋白含量，糾正糖代謝紊亂，將有利于OSAHS的改善。

上述研究提示OSAHS和T2DM可相互影響，從而加劇患者的呼吸及代謝紊亂，但其具體機(jī)制尚不清楚，目前大量研究認(rèn)為維生素D在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[8]。一方面，維生素D缺乏可造成胰島B細(xì)胞功能失調(diào)，進(jìn)而減少胰島素分泌，加強(qiáng)胰島素抵抗，加重糖尿病的癥狀。在糖尿病動(dòng)物模型中，減少維生素D，胰島素分泌功能進(jìn)一步受到抑制；反之，外源性給予維生素D，則可恢復(fù)葡萄糖誘導(dǎo)下的胰島素分泌，促進(jìn)胰島B細(xì)胞的存活[9]。其具體機(jī)制可能與鈣離子相關(guān)，維生素D一方面可通過(guò)影響鈣離子分布與水平直接調(diào)控胰島素分泌，另一方面，可通過(guò)與鈣結(jié)合蛋白的相互作用間接影響胰島素分泌功能[10]?？傊?，維生素D減少可加重T2DM的代謝紊亂。另一方面，OSAHS患者夜間血氧深度下降，可增加氧化應(yīng)激，產(chǎn)生炎癥，造成25-羥基維生素D的氧化修飾，進(jìn)一步降低維生素D的活性和效應(yīng)；同時(shí)會(huì)造成維生素D生成相關(guān)酶的活性下降，維生素D合成進(jìn)一步降低，造成惡性循環(huán)，加重T2DM癥狀[11]。我們的研究亦發(fā)現(xiàn)：T2DM患者合并OSAHS后，雖然使用各種措施使空腹血糖水平維持在正常水平，但維生素D水平持續(xù)明顯下降，糖化血紅蛋白水平明顯進(jìn)一步增加，表明糖代謝障礙并未因空腹血糖絕對(duì)值的恢復(fù)而得到改善。提示在臨床上，如果適當(dāng)加用糾正體內(nèi)維生素D水平的藥物，可能對(duì)于改善OSAHS合并T2DM患者的臨床癥狀具有一定的治療作用

綜上所述：OSAHS合并T2DM患者維生素D水平相對(duì)較低，這可能是糖代謝和呼吸功能紊亂加劇的重要原因之一。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.048

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謝偉國(guó)，E-mail:ncxwg@163.com

2016-10-08]