抗丙肝藥物達卡他韋的中國專利分析

周靜

摘 要 達卡他韋是治療丙型肝炎的藥物。達卡他韋是第一個進入臨床試驗階段的 NS5A 抑制劑，由百時美施貴寶公司率先研制開發(fā)。本文從百時美施貴寶公司的達卡他韋藥物中國專利申請的技術(shù)主題、法律狀態(tài)和專利布局進行分析，為國內(nèi)的制藥企業(yè)制定專利戰(zhàn)略提供參考。

關(guān)鍵詞 抗丙肝藥物 達卡他韋 專利分析

中圖分類號：R575.1 文獻標(biāo)識碼：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdkz.2017.04.021

Abstract Daclatasvir is a drug for the treatment of hepatitis C virus. Daclatasvir is the first to enter clinical trials of NS5A inhibitors， and by the BMS company take the lead in research and development. This article analysed technology themes， patent legal status and layout of the BMS company's Chinese patent applications in Daclatasvir drugs. This will provide the sake of offering consult to the domestic pharmaceutical enterprises on patent countermeasures.

Key words Anti-HCV Drug； Daclatasvir； patent countermeasure

丙型肝炎是全球傳染性疾病，感染丙型肝炎的個體中的大部分會發(fā)展成嚴(yán)重的進行性肝病，比如肝硬化和肝癌。丙型肝炎主要通過輸血傳播，目前沒有疫苗可以防治。丙型肝炎是由丙型肝炎病毒HCV引起的，HCV 病毒分為多種基因型，各種丙肝的藥物對不同基因型的HCV病毒的抗病毒活性差別較大。早期治療丙肝的有效治療方案是聚乙二醇（PEG）化干擾素與利巴韋林（RBV）二聯(lián)療法，[1]后來發(fā)展的聚乙二醇（PEG）化干擾素與利巴韋林（RBV）基礎(chǔ)上加入了新批準(zhǔn)的蛋白酶抑制劑的新三聯(lián)療法，雖然治愈率較高，但是尚未解決副反應(yīng)多的問題。[2-4]

研究表明，鑒于HCV NS5A 在病毒復(fù)制和組裝過程中起到重要作用，該類藥物極有潛力成為對 HCV 所有基因型有效的藥物。達卡他韋（daclatasvir，百時美施貴寶-790052 ）成為第一個進入臨床試驗階段的 NS5A 抑制劑。2014年7月，百時美施貴寶公司旗下的抗丙肝靶向藥物Daklinza （Daclatasvir Dihydrochloride）獲得日本藥品與醫(yī)療器械管理局（PMDA）批準(zhǔn)上市，其活性成分Daclatasvir是第一代強效的NS5A 復(fù)制復(fù)合體抑制劑，于2014、2015年相繼在歐美上市。I 期臨床試驗表明，服用達卡他韋 100 mg 6 h 后病毒載量平均下降 1.95 log10 IU/ml ，其下降速度較目前任何抗病毒藥物要快。[5]

為了給國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在加強達卡他韋藥物的專利保護方面提供參考，本文從百時美施貴寶公司的達卡他韋藥物中國專利申請的技術(shù)主題進行分類，對其法律狀態(tài)和專利布局進行分析。

百時美施貴寶公司的達卡他韋藥物的中國專利申請情況見表1。

1 化合物

百時美施貴寶于2007年8月9日以國際專利申請方式申請Daclatasvir化合物國際專利 （公開號為WO2008021927A2，國際公開日為2009年8月20日），在中國，百時美施貴寶對Daclatasvir化合物專利申請是以結(jié)構(gòu)通式來保護，化合物專利CN101558059B（授權(quán)公開日：2014年12月3日）保護式I所示（圖1）的通式化合物、數(shù)百種具體化合物及包含通式化合物的藥用組合物或藥物聯(lián)用組合物，其保護期到2027年8月9日；百時美施貴寶以PCT方式申請Daclatasvir化合物國際專利（WO2008 021927A2）而后進入國家階段在30多個國家進行了申請，其中，美國、歐洲、日本、韓國專利局目前也已經(jīng)授權(quán)。中國的化合物專利分案申請保護鹽類專利CN104447707A，保護daclatasvir的二鹽酸鹽，目前處于實審階段。

2 鹽類和晶型

百時美施貴寶于2008年2月以PCT方式申請Daclatasvir鹽類和晶型國際專利（公開號WO2009102325A1，國際公開日為2009年8月20日），歐洲、日本、韓國專利局目前也已經(jīng)授權(quán)，其對應(yīng)的中國專利申請CN102007122B已經(jīng)被授權(quán)；該公司于2008年7月以PCT方式申請了另一Daclatasvir鹽類和晶型國際專利（公開號WO2009020828A1，國際公開日為2009年2月12日），美國專利局目前也已經(jīng)授權(quán)，其對應(yīng)的中國專利申請CN101778840B已經(jīng)被授權(quán)。

3 制備方法

此外，百時美施貴寶還布局了Daclatasvir的制備合成方法專利（公開號為WO2009020825A1，國際公開日為2009年2月12日），以上專利已進入中國國家階段并獲得授權(quán)（CN10177 8841B），但該專利的審批歷程較為曲折，審查員首先于2013年3月5日以所以說明書沒有充分公開本發(fā)明，不符合專利法第二十六條第三款駁回；申請人于2013年6月20日提出復(fù)審請求，指出由于申請人沒有要求保護產(chǎn)品或者產(chǎn)品用于治療肝炎的用途，僅要求保護制備產(chǎn)品的方法，所以關(guān)于所述化合物作為用于治療HCV的藥劑的生物學(xué)活性數(shù)據(jù)不是必需的，該專利申請最終于2015年4月7日授權(quán)。

4 聯(lián)合用藥

目前對于丙肝的治療方案仍然以聯(lián)合用藥為主，因此百時美施貴寶重點布局了聯(lián)合用藥的專利申請。國際專利WO2011 046811A1申請保護Daclatasvir與Asunaprevir的組合物，其進入中國的專利申請CN102655873A已經(jīng)被駁回，CN105313868A處于實審狀態(tài)。

國際專利WO2012018829A1申請保護Daclatasvir、Asunaprevir 和 Beclabuvir 組成的三藥復(fù)方組合物，此專利也已進入中國并獲得了授權(quán)（授權(quán)公告號CN103153280B），這是一種HCV NS3/4A、NS5A和NS5B三靶點聯(lián)合治療的復(fù)方藥物，其治療基因1型慢性丙型肝炎的三期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示其對基因1b型初治患者的療效顯著（SVR24：98%）。

在百時美施貴寶的復(fù)方Daclatasvir/Asunaprevir三聯(lián)復(fù)方組合專利申請受挫的情況下，Daclatasvir、Asunaprevir 和 Beclabuvir三聯(lián)復(fù)方組合專利CN103153280B的授權(quán)也非一帆風(fēng)順，審查員以在先申請CN102655873A已公開了Daclatasvir/Asunaprevir組合物質(zhì)疑其三聯(lián)復(fù)方組合物的創(chuàng)造性，CN103153280B的美國同族專利（US20120196794A1、US20140235617A1）和日本同族專利（JP2013535487A）已被駁回，可見其穩(wěn)定性并不樂觀。百時美施貴寶公司在達卡他韋抗丙肝藥物市場可謂任重而道遠。

參考文獻

[1] Ghany MG， Nelson DR， Strader DB， et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection： 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases.Hepatology，2011.54（4）：1433-1444.

[2] Jacobson IM， McHutchison JG， Dusheiko G， et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med，2011.364（25）：2405-2416.

[3] Poordad F， McCone J Jr， Bacon BR， et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med， 2011.364（13）：1195-1206.

[4] Sarrazin C， H€閦ode C， Zeuzem S， et al. Antiviral strategies in hepatitis C virus infection. J Hepatol， 2012.56 Suppl 1：S88-S100.

[5] Pol S， Ghalib RH， Rustgi VK， et al. Daclatasvir for previously untreated chronic hepatitis C genotype-1 infection： a randomised，parallel-group， double-blind， placebo-controlled， dose-finding， phase 2a trial. Lancet Infect Dis，2012.12（9）：671-677.