基于非參數(shù)檢驗分析化學(xué)藥品引濕性與水溶解性的關(guān)系

吳剛++尹娣

[摘 要]目的：分別研究基于非參數(shù)檢驗分析方法下的藥品引濕性和水溶解性，并對兩者之間的關(guān)系進(jìn)行簡單分析。方法：測定方法選擇動態(tài)水分吸附分析法，化學(xué)藥品的選用數(shù)量為500種，樣品化學(xué)藥品的引濕性使用吸濕率來表示，采用并溶解度試驗法對樣品化學(xué)藥品的水溶解性進(jìn)行測定，并用近似溶解度來表示化學(xué)藥品的水溶解性，試驗時先將500種化學(xué)藥品樣本分為4個水平，然后通過 Kruskal-Wallis和 Wilcoxon秩和檢驗方法來實(shí)現(xiàn)對化學(xué)藥品的引濕性和水溶解性進(jìn)行分析，并歸納出兩者之間的關(guān)系。結(jié)果：不同水平上化學(xué)藥品的引濕性不同，且與其水溶解性呈正比例關(guān)系。結(jié)論：非參數(shù)檢驗分析法不但能夠準(zhǔn)確的測定出化學(xué)藥品的引濕性，還能夠測定出化學(xué)藥品的水溶解性，并能夠客觀的分析出化學(xué)藥品引濕性與水溶解性呈正相關(guān)關(guān)系，為藥物引濕機(jī)制研制打下了良好的試驗基礎(chǔ)。

[關(guān)鍵詞]化學(xué)藥品；非參數(shù)檢驗；引濕性；溶解性；Kruskal-Wallis； Wilcoxon

中圖分類號：F224-39 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1009-914X（2017）16-0255-01

藥物的引濕性對它的一般介紹是：在一定溫度與濕度的條件下這種物質(zhì)對吸收能力的大小。在藥物徹底處于一定程度的濕度空間中，又或是在相同的制劑中包含有游離水時，藥物就會由于受到引濕的作用造成粉末的流動性、分散性、壓實(shí)性等其中的個別性質(zhì)產(chǎn)生變化，有時也會讓藥物結(jié)塊、潮解、穩(wěn)定性減弱，嚴(yán)重時還會影響藥物的含量，所以藥物的引濕性對藥物的影響特性就體現(xiàn)在：穩(wěn)定性、有效性、安全性三方面。

水的溶解性屬于物理特性，是指藥物在水中過的溶解速度與能力。根據(jù)相關(guān)實(shí)驗的證明引濕性與水溶解性與分子間作用力、溫度、氣壓三者存在著某種內(nèi)在的相關(guān)聯(lián)系。這次實(shí)驗用500中化學(xué)藥物為主體，分別利用Kruskal-Wallis 與Wilcoxon 秩和檢驗深入的研究了引濕性與水溶解性之間的聯(lián)系，一方面從物理的角度說明了藥物引濕的相關(guān)原理，另外也為藥物引濕機(jī)的研究打下來深厚的基礎(chǔ)。

1 儀器與材料

實(shí)驗中所需要的儀器有：Aquadyne DVS雙站全自動水分吸附分析儀（來自；美國康塔儀器公司）DZKW-D-4型電熱恒溫水浴鍋（來自北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司）[1]。所需要的材料為：羥苯磺酸鈣，來自西安利君制藥有限責(zé)任公司，批號：20131011；利血平，來自云南植物藥業(yè)有限公司，批號：HB20090501；鹽酸吡格列酮，來自浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批號：5410-12-009；富馬酸福莫特羅，來自天津力生制藥股份有限公司，批號：0307001）；辛伐他汀，來自浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號： B2100209）；氟伐他汀鈉，來自深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，批號： 12111004）；維生素B12，來自華北制藥威可達(dá)有限公司，批號： J090403B；消旋瑞格列奈，來自北京協(xié)和藥廠，批號：RGLN-XX） 等多達(dá)515個品種[2]。

2 方法

2.1 引濕性測定

當(dāng)前對藥物的引濕性測定方法只有兩種：靜態(tài)分析法和動態(tài)分析法。靜態(tài)分析法是指將盛有飽和鹽溶液的干燥器或人工氣候箱、電子天平手工此三種測量方式，缺點(diǎn)是：藥品用量太多、測試時間過長。對對動態(tài)分析法實(shí)驗的簡單分析如下：通過利用動態(tài)水分吸附分析法來分析樣品在不同濕度下的吸附水分能力的變化，這種做法既可以節(jié)省用量，還能節(jié)約時間[3]。筆者所建立的具有普遍適應(yīng)性的動態(tài)測試法如下：它測定了多達(dá)500種的化學(xué)藥物引濕性質(zhì)。實(shí)驗條件：溫度限定在25℃，氮?dú)饬饕?guī)定在500 m L·min-1，相對濕度從10%逐漸變化，變化幅度是從20%慢慢變化到80%，隨后再慢慢降低至20%，在這過程中除了相對濕度80% 設(shè)定為3小時外，其他相關(guān)濕度都限定在1小時[4]。所設(shè)定的自動檢測樣品質(zhì)量時間間隔為10秒，自動記錄樣品質(zhì)量時間間隔為1分鐘。以樣品初始質(zhì)量為 100%開始測量，逐步計算樣品在適度發(fā)生變化后每個時刻的吸濕量，最終得出水分吸附動力學(xué)曲線圖[5]。

2.2 水溶解性測定

通過對2015年版（二部）《中國藥典》所記錄的溶解度實(shí)驗方法，我們得出了500種化學(xué)藥物的近似溶解度。簡單的實(shí)驗方法是：首先稱取研成細(xì)粉的樣品，將其置于溫度在25℃的定容量水中，間隔5分鐘震蕩30秒，再觀察半小時以內(nèi)的溶解情況[6]。

3 結(jié)果

將500種化學(xué)藥品按水溶解性的不同劃分為4水平，按實(shí)驗結(jié)果統(tǒng)計每個水平對應(yīng)的品種數(shù)及占總數(shù)的百分比 ，其中水平1的溶解度最低，S≤10，品種數(shù)占總數(shù)的57.00%，水平4 的溶解度最高，S>1 000，品種數(shù)占總數(shù)的6.00%。

通過測定25℃時500種化學(xué)藥品的水分吸附動力學(xué)曲線，計算得到至環(huán)境相對濕度 80% 時樣品達(dá)到吸附平衡的吸濕百分率，來表征樣品的引濕性。以4種化學(xué)藥品為例，維生素 B12、羥苯磺酸鈣、馬來酸麥角新堿和利血平的吸濕百分率分別為19.8% 、8.8% 、4.3% 、0.04%，對應(yīng)的水溶解性水平分別為2、4、2、1（圖1） 。

采用Kruskal-Wallis檢驗分析500種化學(xué)藥品的測定結(jié)果，4 水平的溶解性逐級增大，對應(yīng)吸濕百分率的均值也逐漸增加，4 水平對應(yīng)吸濕百分率均值的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

使用Wilcoxon秩和檢驗對4水平每對進(jìn)行非參數(shù)比較（圖3），兩兩變量比較，除水平2和水平3吸濕百分率均值的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義外，其他水平對應(yīng)的吸濕百分率均值之間都有顯著性差異，說明化學(xué)藥品的引濕性與其在水中的溶解性呈正相關(guān)，通常來說，化學(xué)藥品在水中的溶解度高則引濕性強(qiáng)，溶解度低則引濕性弱，但單純的根據(jù)某個品種在水中的溶解性來判斷其引濕性是不一定準(zhǔn)確的，后續(xù)的工作中會針對以水溶解性來預(yù)測引濕性做更進(jìn)一步的研究[7]。

4 結(jié)論

藥物的引濕性會直接影響藥物的穩(wěn)定性、有效性和安全性，本實(shí)驗采用動態(tài)水分吸附分析法測定了500種化學(xué)藥品的引濕性，通過實(shí)驗測定或查詢標(biāo)準(zhǔn)得到了全部樣品的水溶解性并劃分為 4個水平，采用非參數(shù)檢驗方法推斷出化學(xué)藥品的引濕性與在水中溶解性呈正相關(guān)，為深入研究藥物引濕機(jī)理奠定了實(shí)驗基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)

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[2] 熊婧，石巖，吳建敏，胡昌勤，譚德講，何蘭. 基于非參數(shù)檢驗分析化學(xué)藥品引濕性與水溶解性的關(guān)系[J]. 中國藥學(xué)雜志，2016，20：1786-1789.

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