降血脂藥物臨床合理用藥研究進(jìn)展

季樹仙

摘要：高血脂癥是一種或多種血漿血脂程度高于正常值的病癥，它多是由于脂肪代謝或者運(yùn)轉(zhuǎn)異常引起，是冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化等心血管類疾病的主要危險(xiǎn)因素，目前已經(jīng)成為危害公共健康安全的全球性問題。因此，在治療心血管這類疾病時(shí)，預(yù)防、控制血脂含量的降脂治療起到極其關(guān)鍵的作用。當(dāng)前在臨床中應(yīng)用的降脂類藥物品種較多，作用機(jī)理復(fù)雜，同時(shí)也存在不同程度的副反應(yīng)，因此合理的用藥對(duì)于有效、安全的治療高血脂癥具有非常重要的積極意義。針對(duì)這種情況，本文綜述了近幾年臨床常用的幾類降血脂藥物，概述它們的作用機(jī)理和應(yīng)用情況，以便對(duì)臨床合理使用降血脂類藥物提供指導(dǎo)參考。

關(guān)鍵詞：合理用藥；降血脂藥；臨床效用；作用機(jī)理

在臨床上動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病是一類主要致死原因，主要的致病誘因便是高膽固醇血癥，這一般是指患者的血漿中的膽固醇、甘油三酯指標(biāo)遠(yuǎn)高于正常水平，而引發(fā)患者出現(xiàn)各種心血管疾病。臨床上主要的治療方法是通過降血脂類藥物進(jìn)行治療，它能夠促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化、促進(jìn)脂蛋白代謝酶的表達(dá)和激活，水解甘油三酯，進(jìn)而起到降低血脂的作用。但目前臨床上應(yīng)用的降血脂類藥物品種較多，作用機(jī)理復(fù)雜，同時(shí)也存在不同程度的副反應(yīng)，因此，如何安全、有效地選擇和使用降血脂藥物成為關(guān)注的焦點(diǎn)，目前常用降血脂藥物主要有：他汀類藥物、貝特類藥物、膽固醇吸收抑制劑類藥物、煙酸類藥物、膽酸螯合劑類藥物、多烯脂肪酸類藥物等[1]。

1 他汀類藥物

1.1藥物及作用機(jī)理 他汀類藥物是首選的降低血清總膽固醇的一類藥物，屬于羥甲基戊二酰-輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑。最常用藥物為阿托伐他汀、辛伐他汀[2]等，具有應(yīng)用效果好、范圍廣、風(fēng)險(xiǎn)低的特點(diǎn)。它能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，抑制體內(nèi)合成膽固醇的過程，進(jìn)而降低血清總膽固醇的水平。同時(shí)可上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體表達(dá)水平，促進(jìn)消除中密度脂蛋白（IDL）和LDL以及極低密度脂蛋白（VLDL）、VLDL殘粒，從而降低它們的含量水平[3]。并且還可減少肝臟分泌VLDL，促進(jìn)甘油三酯（TG）的水解，降低TG的含量水平。這說明他汀類藥物是一種復(fù)合型的降血脂藥物，能夠降低LDL-C，使HDL升高[4]。多項(xiàng)研究均表明他汀類藥物對(duì)于高血壓、糖尿病以及C反應(yīng)蛋白>0.65 mg/L的全身炎癥患者均具有良好的療效，能夠顯著降低中風(fēng)和心肌梗死的發(fā)生率，減少心絞痛、腦卒中及跛行等疾病的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度，降低患者的致死致殘率，同時(shí)還能夠明顯的改善患者的動(dòng)脈粥樣硬化程度，穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)斑塊的進(jìn)展，從而提高患者的生活質(zhì)量[5]。

1.2不良反應(yīng)與合理用藥 他汀類藥物一般會(huì)引起患者出現(xiàn)頭痛頭暈、惡心嘔吐、咽痛鼻塞、消化不良、關(guān)節(jié)炎以及失眠等癥狀，但這類癥狀通常并不影響治療[6]。他汀類藥物還具有肝毒性和肌肉毒性（發(fā)生率約為1%），引發(fā)高血糖和代謝紊亂癥狀出現(xiàn)。血清轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常值上限的3倍，則就可能引發(fā)肝損害或者肝炎。同時(shí)，骨骼肌分解破壞后會(huì)引起CK水平大幅升高，出現(xiàn)肌紅蛋白尿，可能引發(fā)急性腎功能衰竭。但這類不良反應(yīng)的發(fā)生幾率很低，因此，建議開始使用藥物時(shí)測(cè)定患者轉(zhuǎn)氨酶含量，治療中必要時(shí)也需進(jìn)行測(cè)定。Sattar等[7]的研究表明，他汀類藥物的使用增加患者的糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高了約9%，但這通常都是由于大劑量的使用他汀類藥物。因此，在臨床應(yīng)用中，應(yīng)該指導(dǎo)患者按時(shí)按量遵醫(yī)囑進(jìn)行服藥，不可過量，同時(shí)醫(yī)生也應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際病情情況制定合理的用藥原則，以防止出現(xiàn)因劑量過大而出現(xiàn)不良反應(yīng)。并且醫(yī)生在使用這類藥物的時(shí)候，也需根據(jù)藥物的適應(yīng)癥情況進(jìn)行用藥，如患者有糖尿病、代謝綜合征、HDL-C水平極低及很多高TG血癥患者（如遺傳性高TG）等這類情況，他汀類藥物并不適宜單獨(dú)使用，可以聯(lián)合其他降血脂類藥物如膽固醇吸收抑制劑類和膽酸螯合劑類藥物共同控制血脂。

2 貝特類藥物

2.1藥物及作用機(jī)理 混合型高血脂癥和單純高甘油三脂血癥的首選藥物是貝特類藥物，它是一種PPARA的激動(dòng)劑，具有苯氧芳酸特殊結(jié)構(gòu)，常用的藥物有非諾貝特和吉非羅齊?？墒寡錒DL-C升高約10%～20%，TG降低25%～50%。它主要是通過抑制甘油二酯酰基轉(zhuǎn)移酶-2的活性，阻礙和降低TG的生物合成和VLDL的分泌。同時(shí)他還能夠降低APOCⅢ、上調(diào)APOCⅡ的水平而增加脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，促進(jìn)TG的水解，并且增加APOAⅠ的表達(dá)，保護(hù)HDL-C不被水解，升高HDL-C的水平[8]。綜合多項(xiàng)研究結(jié)果，貝特類藥物能夠顯著的降低血液中的TG、TC含量，改善脂質(zhì)代謝異常情況，同時(shí)還具有抗動(dòng)脈硬化、抗凝、溶栓等功效。這在改善患者心肌梗死、腦卒中、冠心病以及糖尿病等心血管疾病的治療預(yù)防中具有良好的非調(diào)脂類改善作用[9]。

2.2不良反應(yīng)與合理用藥 貝特類藥物的一般性不良反應(yīng)常見惡心嘔吐、腹脹腹瀉、頭痛乏力、胃痛皮疹等癥狀。貝特類藥物長(zhǎng)期大劑量服用也會(huì)出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高、肝毒害等情況發(fā)生，亦有膽石癥、心律失常的報(bào)道[10]。同時(shí)顯示與他汀類藥物合用還會(huì)增加肌病和腎臟損害的風(fēng)險(xiǎn)。如吉非貝齊可顯著降低他汀類的葡萄糖苷酸化，減少他汀類的消除，二者合用可增加肌病和肝毒性[11-12]。因此，除了指導(dǎo)患者遵醫(yī)囑按時(shí)按量正確服用該藥，同時(shí)還應(yīng)該注意貝特類藥物與他汀類藥物及依折麥布的聯(lián)合使用情況，注意他們的代謝機(jī)理及相互影響，慎重選擇藥物配合，避免出現(xiàn)藥物機(jī)理相似的藥物高頻率重復(fù)使用的情況發(fā)生。

3 膽固醇吸收抑制劑類藥物

3.1藥物及作用機(jī)理 膽固醇吸收抑制劑類藥物目前只有唯一一種，叫做依折麥布（又稱為益適純）。它是通過抑制小腸中的NPC1L1刷狀樣蛋白進(jìn)行作用的，該蛋白具有轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇、植物甾醇和脂質(zhì)的作用[13]。該藥物能夠有效地降低腸道對(duì)于膽固醇的吸收，進(jìn)而減少血清中膽固醇的含量和肝臟膽固醇儲(chǔ)量。Davidson MH等[14]的研究表明，依折麥布能夠使患者血清中的LDL-C水平降低約20%左右。同時(shí)對(duì)于降低LDL-C水平，還與他汀類藥物具有協(xié)同作用，這一點(diǎn)在他們的研究中是不同劑量依折麥布聯(lián)合辛伐他汀，隨著依折麥布劑量的增加，患者血清中的LDL-C水平會(huì)降低51%～59%。同時(shí)還有研究發(fā)現(xiàn)，該藥能夠升高HDL-C水平1%～4%，降低TG水平含量8%。該藥是一種選擇性TC 吸收抑制劑，具有較強(qiáng)的特異性，對(duì)于膽酸、脂溶性維生素及甾體激素等的吸收不產(chǎn)生影響。因此，在臨床中該藥屬于一種輔助降脂用藥，聯(lián)合其他類降脂藥物能夠發(fā)揮極其有效和重要的作用，特別是對(duì)于不能耐受高劑量他汀類藥物的患者來(lái)說，采用中低劑量的他汀類聯(lián)合依折麥布就能夠起到十分有效的降脂作用。

3.2不良反應(yīng)和合理用藥 該藥能夠引發(fā)患者出現(xiàn)一般性的不良反應(yīng)如頭痛頭暈、腹脹腹瀉以及肌肉疼痛乏力等癥狀，對(duì)于肝腎等臟器尚無(wú)明確損害性研究結(jié)果，但在臨床應(yīng)用中應(yīng)該注意該藥與其他藥物的配伍劑量，不能隨意變更用藥劑量，以保證患者的用藥安全和發(fā)揮藥物的有效效果[8]。

4 煙酸類藥物

4.1藥物及作用機(jī)理 煙酸類藥物屬于B族維生素，當(dāng)使用較大劑量的時(shí)候，就具有降脂作用，是一種廣譜調(diào)脂藥，可劑量依賴性地增加HDL-C的水平，降低脂蛋白a[apo（a）]和LDL-C、TG的水平。常用的藥物有鹽酸和阿昔莫司[15]。該藥尚無(wú)完全明確的作用機(jī)理闡述，有研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸能夠抑制HDL-C微粒在肝臟中的吸收和代謝，進(jìn)而增加其在循環(huán)中的含量。Taylor等[16]的研究表明在500～2000 mg范圍內(nèi)，煙酸可是患者的TG降低5%～32%，LDL-C降低3%～16%，HDL-C升高10%～24%。采用煙酸1 g/d服用，能夠連續(xù)9個(gè)月使HDL-C的水平上升。因此，該藥也多聯(lián)合其他降脂藥物共同使用。

4.2不良反應(yīng)與合理用藥 煙酸類藥物的常見不良反應(yīng)包括皮膚潮紅、瘙癢，出現(xiàn)發(fā)熱、紅斑等癥狀，以及消化道不良反應(yīng)、頭痛乏力等現(xiàn)象。少見胃炎、肝功能異常以及心律失常等癥狀，肝毒性比較低。目前臨床上常用緩釋煙酸，該藥物純度更高，能夠有效地減少患者皮膚潮紅等不良反應(yīng)，增強(qiáng)耐受性，并且具有更低的肝毒性。同時(shí)阿昔莫司作為一種煙酸的衍生物，其具有更強(qiáng)的降低APOA的效果，也有更少的不良反應(yīng)[17]。因此，除了按時(shí)按量遵醫(yī)囑使用外，還可以在醫(yī)生的指導(dǎo)皮下，選用煙酸極其衍生物的新型制劑，以提高用藥效果和安全性。

5 膽酸螯合劑類藥物

5.1藥物及作用機(jī)理 膽酸螯合劑類藥物主要用于原發(fā)性高膽固醇血癥，是一種陰離子交換樹脂，也稱之為膽酸結(jié)合樹脂。它能夠與胃腸帶內(nèi)的膽酸結(jié)合，從而阻止其吸收，從而使得7-α還原酶水平上調(diào)，該酶具有催化膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸的作用，這就使得膽固醇的分解代謝水平增加；同時(shí)，肝內(nèi)膽固醇需求增加，還會(huì)使得細(xì)胞表面的LDL受體表達(dá)增加，加速清除APOB脂蛋白，從而使得血清中的LDL-C降低。常見的藥物有考來(lái)替泊，考來(lái)烯胺，地委烯胺等。研究表明，該藥物對(duì)于心血管具有保護(hù)作用，通常也與他汀類藥物可聯(lián)合使用，降低血脂[18]。

5.2不良反應(yīng)和合理用藥 該藥的不良反應(yīng)較多，常見的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、腹脹腹瀉、便秘腹痛、腸梗阻以及葉酸和維生素缺乏癥。對(duì)于TC的降低效果較好，但對(duì)腸胃等的刺激較大，易引起患者產(chǎn)生不良反應(yīng)，同時(shí)也會(huì)影響依折麥布、貝特類藥的的吸收，降低他們的效果，因而臨床已較少使用[19]。

6 多烯脂肪酸類藥物

6.1藥物和作用機(jī)理 多烯脂肪酸類藥物主要應(yīng)用于混合型高血脂證和高甘油三酯癥，主要為多不飽和脂肪酸，其中最主要的是二十碳五烯酸（EPA） 及二十二碳六烯酸（DHA），主要是來(lái)源于深海魚油以及亞油酸、亞麻酸中。它能夠有效地降低血液中的TG含量和減少VLDL的分泌，增加APOB的分解代謝。研究發(fā)現(xiàn)，該類藥物能夠降低患者心肌梗死、冠心病以及死亡情況的發(fā)生，長(zhǎng)與其他降血脂類藥物聯(lián)合使用[20]。

6.2不良反應(yīng)和合理用藥 在臨床上，該藥物的常見不良反應(yīng)是惡心、腹脹，無(wú)明顯的肝腎等毒害反應(yīng)。還有可見的因深海魚油氣味引發(fā)的耐受不佳情況。因此，遵醫(yī)囑按時(shí)按量配合其他藥物使用。

7 討論

由于血脂異?；颊叩难杆僭龆?，使得大量的降血脂藥物被廣泛應(yīng)用。臨床上，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)不同的根據(jù)高脂血癥分型，靈活合理的選用降血脂類藥物，注意藥物的安全配合。就目前來(lái)看，在降血脂類藥物中，他汀類藥物仍占據(jù)主導(dǎo)地位。注意各類藥物的不良反應(yīng)癥狀，特別是聯(lián)合使用多種藥物時(shí)，應(yīng)該注意各類藥物劑量的合理使用，注意相關(guān)不良反應(yīng)指標(biāo)的發(fā)生情況，檢測(cè)肌酐激酶，血清轉(zhuǎn)氨酶等安全指標(biāo)，防止發(fā)生藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)，注重臨床用藥有效性和安全性，從而保證藥物使用的合理性。

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