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    分子靶向藥物引起的肺癌患者肝毒性的中醫(yī)證治體會※

    2017-06-07 08:21:54鞠立霞韓明權(quán)
    河北中醫(yī) 2017年4期
    關(guān)鍵詞:基轉(zhuǎn)移酶復(fù)查肝功能

    鞠立霞 韓明權(quán)

    (同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,上海 200433)

    經(jīng) 驗 交 流

    分子靶向藥物引起的肺癌患者肝毒性的中醫(yī)證治體會※

    鞠立霞 韓明權(quán)

    (同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,上海 200433)

    分子靶向藥物的應(yīng)用為肺癌的治療帶來了飛躍式的進(jìn)步,但靶向藥物的長期服用也出現(xiàn)了很多不良反應(yīng)。其中肝毒性屬常見不良反應(yīng),而且嚴(yán)重者不僅會導(dǎo)致靶向藥物減量或停藥,延誤治療,而且會危及患者生命。但傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)并沒有靶向藥物引起的肝毒性的記載,更無具體辨證論治描述,目前中醫(yī)學(xué)者在這方面的研究也相對較少。我們長期從事肺癌專病的中醫(yī)治療,將靶向藥物引起的肝毒性歸于虛勞進(jìn)行辨證論治,積累了一些經(jīng)驗,茲總結(jié)并淺談體會,希望能為相關(guān)專業(yè)的醫(yī)者提供診療思路。

    肺腫瘤;藥物療法;肝;損傷;中醫(yī)藥療法

    近年來臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),對于表皮生長因子受體(EGFR)基因突變情況不清楚的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者給予吉非替尼治療后,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高分別為21%~30%和14%~30%,3~4級升高為2%~5%,其中AST 3~4級升高達(dá)11.33%,而對于EGFR突變的NSCLC患者則不良反應(yīng)更高,ALT和AST最高均可達(dá)72.6%,其中3~4級分別為28.6%和16.7%,可能是由于這部分患者服用靶向藥物的時間更長,毒性隨服藥時間增加[1-3]。而EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)的第二代藥物阿法替尼的肝臟毒性則不明顯。另外,克唑替尼的肝臟毒性則決不可忽視,其導(dǎo)致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高發(fā)生率為38%,3~4級發(fā)生率為16%,主要表現(xiàn)為無癥狀的肝酶升高,膽紅素升高者卻十分罕見[4-8]。由此可見,酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)引起的肝毒性多為肝細(xì)胞壞死性肝損傷。目前靶向藥物引起的肝毒性的機(jī)制尚不清楚,多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞色素P450酶(CYP450)活性降低[9]、CYP2D6活性下降以及CYP2D6多態(tài)性等有關(guān)[10]。

    1 西醫(yī)治療

    分子靶向藥物引起的肝毒性一般發(fā)生在用藥后1周~6個月期間,停藥或減量后1~6周內(nèi)肝酶可逐漸恢復(fù)到正常水平。因此,患者在服用靶向藥物前要檢查肝功能,對氨基轉(zhuǎn)移酶偏高者慎用該藥,或者本身肝功能衰竭者不用該藥。服藥期間注意觀察患者有無乏力、食欲不振、惡心、肝區(qū)脹痛、黃疸等癥狀。囑患者飲食清淡,注意休息。每2周復(fù)查1次肝功能。對于治療前肝功能檢查正常者,如果總膽紅素高于正常值3倍和(或)氨基轉(zhuǎn)移酶高于正常值5倍,則應(yīng)中斷或停止使用靶向藥物。對氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高(ALT、AST低于100 U/L)的患者可繼續(xù)服用靶向藥物,但應(yīng)密切監(jiān)測;對氨基轉(zhuǎn)移酶升高比較明顯(ALT、AST高于100 U/L)的患者,可減量或暫停給藥并密切監(jiān)測氨基轉(zhuǎn)移酶,待氨基轉(zhuǎn)移酶恢復(fù)(ALT、AST均低于100 U/L,或正常)后可恢復(fù)治療。對于治療前肝功能檢查異常者,若肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重變化,例如總膽紅素翻倍和(或)氨基轉(zhuǎn)移酶升高3倍,則應(yīng)中斷或停止靶向治療;肝功能異常持續(xù)加重時,應(yīng)在達(dá)到重度異常前就考慮中斷和(或)降低劑量并同時增加肝功能檢查監(jiān)測頻率。

    對于大多數(shù)藥物性肝損傷,目前無可用的特異性治療藥物,迅速停止給藥通常是惟一可能有效的治療。同時應(yīng)根據(jù)患者臨床情況處理,必要時應(yīng)及時請??漆t(yī)師協(xié)助診治,一般治療包括休息、高熱量和高蛋白飲食,必要時給予抗炎、抗氧化或肝細(xì)胞保護(hù)劑,如甘利欣、谷胱甘肽、凱西萊等保肝藥治療。

    TKIs藥物對于治療EGFR、間變性淋巴瘤激酶(ALK)、c-ros肉瘤致癌因子受體酪氨酸激酶(ROS1)突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者獲益很大而且目前無可替代藥物,因此對于TKIs導(dǎo)致肝損傷的患者停藥后是否可以再次用藥的問題十分重要。目前,臨床嘗試停藥后待肝功能恢復(fù),換用其它TKIs治療,如吉非替尼出現(xiàn)肝損傷后換用阿法替尼,因阿法替尼出現(xiàn)肝毒性者相對少見[11-13]。但目前EGFR-TKIs肝損傷只是有個案報道,沒有大樣本的研究數(shù)據(jù),因此在EGFR-TKIs導(dǎo)致肝損傷后換用其它TKIs治療時需十分謹(jǐn)慎。

    2 中醫(yī)證治

    2.1 病因病機(jī) 靶向藥物引起肝損傷屬中醫(yī)學(xué)“脅痛”“黃疸”“藥毒”范疇[14-15]。我們認(rèn)為因出現(xiàn)肝損傷的患者多為檢驗指標(biāo)出現(xiàn)肝酶升高,患者多數(shù)自覺乏力、納差明顯,并無明顯脅痛,且靶向藥物引起的肝損傷絕大多數(shù)為肝細(xì)胞壞死性肝損傷,罕見黃疸表現(xiàn),故應(yīng)將靶向藥物引起的肝損傷歸于中醫(yī)學(xué)的“虛勞”。

    《理虛元鑒·虛癥有六因》認(rèn)為虛勞“有先天之因,有后天之因,有痘疹及病后之因,有外感之因,有境遇之因,有醫(yī)藥之因”。分子靶向藥物引起的虛勞則主要為醫(yī)藥之因,另加之患者稟賦薄弱,后天失養(yǎng),招致惡疾。病因作用于人患體,引起臟腑氣血陰陽的虧虛;日久不復(fù),而成為虛勞。

    2.2 辨證論治

    2.2.1 肝郁脾虛型 臨床表現(xiàn):肝功能檢驗提示肝酶升高或膽紅素指標(biāo)升高,倦怠乏力,納食不香,食后胃脘不舒,脅脹不適,或伴惡心、嘔吐,大便溏薄,面色萎黃,舌淡苔薄,脈弱。治則:益氣健脾,疏肝解郁。代表方:四君子湯合柴胡疏肝散。藥物組成:黨參15 g,白術(shù)15 g,茯苓15 g,甘草6 g,黃芪15 g,柴胡15 g,炒白芍15 g,川芎15 g,枳殼15 g,陳皮15 g,制香附9 g,雞內(nèi)金10 g。

    2.2.2 脾胃陰虛型 臨床表現(xiàn):肝功能檢驗提示肝酶升高或膽紅素指標(biāo)升高,腹脹,口干唇燥,不思飲食,大便燥結(jié),甚則干嘔,呃逆,面色潮紅,舌干,苔少或無苔,脈細(xì)數(shù)。治則:養(yǎng)陰益胃。代表方:益胃湯。藥物組成:沙參20 g,麥冬30 g,冰糖6 g,生地黃20 g,炒玉竹15 g,熟地黃20 g,茜草15 g,黃精15 g,女貞子15 g,大棗15 g,焦三仙各15 g。

    3 典型病例

    張某,男,46歲。2013-01-08初診?;颊哂?012-07-31開始出現(xiàn)咳嗽、痰白,就診時咳嗽加重,伴胸悶氣急,無發(fā)熱、咯血等癥狀。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院胸部CT檢查:左肺上葉舌段團(tuán)塊影,侵犯左肺動脈,伴阻塞性炎癥及左側(cè)胸腔積液,肺門及縱隔多組淋巴結(jié)腫大。后患者于我院行胸腔閉式引流,液基細(xì)胞病理診斷為腺癌。診斷:左肺腺癌T4N3M1a(胸膜)-Ⅳ期?;驒z測提示EGFR基因19外顯子缺失突變,經(jīng)與患者及家屬溝通后給予吉非替尼靶向治療。2013-02-13二診,乏力2周,咳嗽、咯痰明顯好轉(zhuǎn),無明顯氣急,但乏力明顯,伴聲音低怯,神疲太息,偶有惡心、厭油,腹脹,納差,大便溏薄,睡眠一般。舌淡紅,苔白,脈弦。復(fù)查胸部CT提示:左肺病灶較前明顯縮小,無阻塞性肺炎,微量胸腔積液。復(fù)查血常規(guī)正常,肝功能提示:ALT 1 125 U/L,AST 1 256 U/L??紤]靶向藥物引起,告知患者及家屬,建議暫停靶向藥物治療。給予靜脈保肝治療。2013-02-20三診,復(fù)查肝功能,ALT降至96 U/L,AST降至108 U/L。因患者考慮不服藥影響肺癌治療,故建議吉非替尼隔日1次,同時給予中藥聯(lián)合治療,囑2周后復(fù)查肝功能。中醫(yī)辨證:肝郁脾虛。治則:益氣健脾,疏肝解郁。處方:黨參15 g,白術(shù)15 g,茯苓15 g,甘草6 g,黃芪15 g,柴胡15 g,黃芩15 g,炒白芍15 g,川芎15 g,炒白術(shù)15 g,枳殼15 g,陳皮15 g,制香附9 g,雞內(nèi)金10 g。日1劑,水煎取汁300 mL,分早、晚2次服。2013-05-17四診,無明顯咳嗽、咯痰,無胸悶氣急,稍感乏力,無惡心、厭油及腹脹等,伴口干不欲飲,手足心熱,盜汗,偶有呃逆頻作,胃納差,二便尚可,期間復(fù)查肝功能4次,ALT、AST維持在60 U/L左右,舌淡紅,苔少,脈細(xì)。復(fù)查胸部CT提示:右肺中葉團(tuán)塊影較前片進(jìn)一步縮小,肺門及縱隔淋巴結(jié)消失,胸腔積液消失。告知患者繼續(xù)隔日1次吉非替尼靶向治療。中醫(yī)辨證:氣陰兩虛。治則:益氣養(yǎng)陰,柔肝益胃。處方:黃芪15 g,沙參20 g,麥冬30 g,白術(shù)15 g,生地黃20 g,柴胡15 g,炒白芍15 g,炒玉竹15 g,黃精15 g,女貞子15 g,陳皮15 g,大棗15 g,焦三仙各15 g。2014-06-22五診,復(fù)查胸部CT提示:左肺病灶較前片增大,少許胸腔積液。患者咳嗽、胸悶不明顯,手足心熱及盜汗好轉(zhuǎn),仍神疲乏力,面白,納呆,舌淡,苔少,脈細(xì)。繼服靶向治療及前方加龍葵15 g、山慈姑15 g、靈芝15 g。2014-10-08六診,開始出現(xiàn)干咳,胸悶、氣促,伴心煩失眠,盜汗加重,舌紅絳,苔少,脈細(xì)數(shù)。復(fù)查胸部CT:左肺病灶較前片明顯增大,伴胸腔積液。疾病進(jìn)展。后行EGFR基因檢測,無T790M突變。告知患者及家屬后,予以住院給予化療。但患者化療后再度出現(xiàn)肝功能損害,?;?,予對癥處理后回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

    按:分子靶向藥物引起的肝功能損害多表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶升高,本例患者氨基轉(zhuǎn)移酶升高非常明顯,而且出現(xiàn)明顯肝毒性的癥狀,嚴(yán)重不良反應(yīng)則首選停藥,并給予相應(yīng)保肝藥物治療?;颊吒喂δ芑净謴?fù)正常,一般不主張再次給予靶向藥物治療,但本例患者在告知此原則后,仍考慮肺癌為大病,且已知靶向藥物效果明顯,非常希望能夠繼續(xù)治療。但我們考慮再次引起嚴(yán)重肝損傷的可能性很大,囑隔日服用1次,觀察1周后再定,同時聯(lián)合中藥防治肝功能損害。

    我們認(rèn)為,出現(xiàn)肝損傷的患者多為檢驗指標(biāo)出現(xiàn)肝酶升高,患者自覺乏力、納差明顯,表現(xiàn)為脅痛者鮮見,且靶向藥物引起的肝損傷絕大多數(shù)為肝細(xì)胞壞死性肝損傷,無黃疸表現(xiàn),故將靶向藥物引起的肝損傷歸于中醫(yī)學(xué)“虛勞”范疇。本例患者辨證為肝郁脾虛,治宜益氣健脾,疏肝解郁。方擬黃芪、黨參補(bǔ)中益氣,健脾益肺,柴胡疏肝解郁,三藥共為君藥;白術(shù)、茯苓健脾,炒白芍養(yǎng)血柔肝,為臣藥;香附、枳殼、陳皮理氣滯,川芎活血,雞內(nèi)金健胃消食,共為佐藥;甘草和中緩?fù)?,為使藥。若其他患者兼夾出現(xiàn)肝膽濕熱癥狀,予加用垂盆草、平地木、茵陳清熱利濕,降低氨基轉(zhuǎn)移酶。此方可增強(qiáng)肝細(xì)胞解毒能力,利于肝功能恢復(fù),發(fā)揮減毒作用,體現(xiàn)了精準(zhǔn)辨病與辨證相結(jié)合、專病專藥的治療理念。本例患者聯(lián)合此方治療后,肝功能基本保持正常,患者得以繼續(xù)服用靶向藥物,沒有延誤肺癌的治療,真正體現(xiàn)中藥在治療腫瘤方面的減毒增效的作用。

    患者二診時病灶繼續(xù)縮小,可見本例患者對于靶向藥物非常敏感,即便隔日1次仍能達(dá)到非常好的治療效果,可見維持靶向治療對于患者的重要性。但隨藥毒侵襲漸深,耗氣傷陰,出現(xiàn)氣陰兩虛之候,故治宜益氣養(yǎng)陰,柔肝健脾?;颊咧兴幷{(diào)理下,至服用靶向藥18個月后開始出現(xiàn)病灶增大。予以加強(qiáng)抗腫瘤作用中藥治療,故加龍葵、山慈姑、靈芝。此后又維持了4個月,患者病情進(jìn)展。至此,患者無進(jìn)展生存時間維持達(dá)22個月之久,期間未再次出現(xiàn)明顯肝損傷,可見中藥在靶向藥物引起的肝毒性治療中所發(fā)揮的重要作用。

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    (本文編輯:董軍杰)

    ※ 項目來源:國家自然科學(xué)基金資助項目(編號:81207106);上海市科學(xué)技術(shù)委員會中醫(yī)引導(dǎo)項目(編號:14401932200)

    鞠立霞(1978—),女,主治醫(yī)師,碩士研究生導(dǎo)師,博士。從事中西醫(yī)結(jié)合診療肺癌的研究。

    10.3969/j.issn.1002-2619.2017.04.030

    R734.205.3;R575.01

    A

    1002-2619(2017)04-0607-04

    2017-01-16)

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