抗氧化劑與腦小血管病關(guān)系的研究進(jìn)展

王裕鵬 孫石磊

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 鄭州 450052

·綜述與講座·

抗氧化劑與腦小血管病關(guān)系的研究進(jìn)展

王裕鵬 孫石磊△

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 鄭州 450052

腦小血管病(CSVD)指影像學(xué)表現(xiàn)不同，但有相似臨床特征、病理過程，影響腦小穿支動脈、小動脈(直徑40～200 μm)、毛細(xì)血管和小靜脈一組病變，導(dǎo)致患者認(rèn)知功能下降和身體殘疾。除高血壓、年齡外，其與傳統(tǒng)血管病危險因素的關(guān)系不明確，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，近年來成為國內(nèi)外研究的熱點。氧化應(yīng)激由體內(nèi)促氧化劑與抗氧化劑水平之間的不平衡造成，可破壞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及DNA，與許多疾病的病理過程相關(guān)，本文簡要論述近年國內(nèi)外有關(guān)抗氧化劑與腦小血管病之間關(guān)系的研究進(jìn)展。

腦小血管病；氧化應(yīng)激；抗氧化劑

1 腦小血管病(CSVD)

1．1 腦小血管病(CSVD) CSVD代表影響腦小穿支動脈、小動脈(直徑40～200 μm)、毛細(xì)血管和小靜脈的一組病變，其有相似的病理過程。腦小血管病包括皮質(zhì)下梗死、腔隙、白質(zhì)高信號、擴(kuò)大的血管周圍間隙、微出血、微小梗死和腦萎縮[1]，疾病負(fù)擔(dān)占全球腦血管病的1/5。腦小血管病十分常見并導(dǎo)致認(rèn)知功能下降，精神障礙和身體殘疾，與45%的癡呆有關(guān)[2]。因其病因多樣，且不明確，所以，預(yù)防和治療效果不滿意，甚至可能是有害的。

1．2 腦小血管病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展 腦小血管病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，雖認(rèn)為腦小血管病的病理過程與常見血管病危險因素有關(guān)，但對于其如何導(dǎo)致腦小血管病的發(fā)生發(fā)展還是知之甚少，常見動脈粥樣硬化危險因素中，只有年齡和高血壓較明確。腦小血管病最早被認(rèn)為是由于小動脈粥樣硬化改變、脂質(zhì)沉積，后來被認(rèn)為是由于高血壓、小動脈痙攣，然而，最近更多的研究傾向于由小血管內(nèi)皮細(xì)胞與血腦屏障的破壞及功能紊亂造成。Meta分析顯示，只有10%～15%的皮質(zhì)下梗死及腦白質(zhì)高信號來源于栓塞事件，而動脈粥樣硬化對腦小血管病作用并不大。

現(xiàn)有觀點認(rèn)為，腦小血管病的病理變化包括微小血管壁內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及血腦屏障的破壞，通透性增加，血漿成分和炎癥細(xì)胞進(jìn)入血管壁及血管周圍組織，導(dǎo)致小動脈管壁平滑肌細(xì)胞破壞及纖維蛋白沉積，血管壁增厚，形成脂質(zhì)透明變性和纖維素樣壞死[3]。導(dǎo)致血管腔的擴(kuò)張或狹窄，僵硬的血管腔逐漸失去自我調(diào)節(jié)能力[4]。病變早期，血管周圍組織水腫，水腫造成腦組織的損傷，逐漸引起細(xì)胞減少及髓鞘脫失，表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號[5]。上述變化還可導(dǎo)致擴(kuò)大的血管周圍間隙、腦微出血及皮質(zhì)下梗死。此外，一些研究還發(fā)現(xiàn)，腦血流量的下降與腦小血管病有關(guān)[6]。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)破壞血-腦屏障，是一個突出且被發(fā)現(xiàn)已久的病理生理過程，其促進(jìn)了腦小血管病的發(fā)生[3]。

2 氧化應(yīng)激與抗氧化劑

氧化應(yīng)激是促氧化劑與抗氧化劑之間失衡、促氧化劑水平超過抗氧化劑造成的[7]，氧化應(yīng)激可破壞脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及DNA。腦需要大量的氧供，這使得腦易受到氧化應(yīng)激的損傷。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的自由基是導(dǎo)致腦損傷的重要機(jī)制[8]。腦有強(qiáng)的抗氧化應(yīng)激損傷能力，主要通過抗氧化劑及內(nèi)源性抗氧化酶如超氧化物歧化酶(SOD)的作用，氧化應(yīng)激同樣促進(jìn)腦小血管病(CSVD)的發(fā)生發(fā)展。一些研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑與腦小血管病的病理生理過程相關(guān)，在此我們探討抗氧化劑與CSVD的關(guān)系。

3 抗氧化劑與腦小血管病之間的關(guān)系

3．1 氧化應(yīng)激與腦小血管病 大量證據(jù)表明，氧化應(yīng)激影響大腦功能及其循環(huán)。超氧化物主要由NADPH氧化酶催化產(chǎn)生，NADPH氧化酶的激活可能是腦小動脈結(jié)構(gòu)變化的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。主要通過以下幾點：(1)氧化應(yīng)激減弱NO的生理作用：影響內(nèi)皮依賴型NO信號通路，超氧化物與NO反應(yīng)且抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的生物活性，從而減少NO含量，減弱NO顯著的血管擴(kuò)張、抗炎、抗內(nèi)皮增值功能[9]。此外，NO與超氧化物反應(yīng)產(chǎn)生活性氮ONOO，ONOO是一種強(qiáng)氧化劑，可通過對蛋白質(zhì)和DNA的損傷而加重血管功能紊亂，并減弱血管對NO的反應(yīng)[10]?；钚匝?ROS)及減少的NO可直接增加Rho激酶通路，從而增加血管緊張性。(2)改變腦小血管的結(jié)構(gòu)：氧化應(yīng)激影響內(nèi)皮功能，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接[11]。同時使血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)(肥大或向內(nèi)重構(gòu))[12]。(3)氧化應(yīng)激破壞血腦屏障：動物實驗證實，NADPH氧化酶2在缺血誘導(dǎo)血腦屏障破壞的過程中發(fā)揮重要作用，而NADPH氧化酶抑制劑羅布麻寧能減輕血腦屏障的破壞[13]。隨后有大量實驗對其進(jìn)行了驗證。

3．2 抗氧化劑與腦小血管病的關(guān)系 體內(nèi)常見的抗氧化劑包括尿酸(UA)、膽紅素、維生素C、維生素E、維生素A、胡蘿卜素等。

尿酸：尿酸是嘌呤核苷酸的代謝終產(chǎn)物。是大腦中最重要的清除自由基的內(nèi)源性抗氧化劑之一，清除血清中一半以上的自由基。研究表明，其具有神經(jīng)保護(hù)作用，如低UA與老年人阿爾茨海默病(AD)和輕度認(rèn)知[14]以及帕金森病相關(guān)[15]。然而，有文獻(xiàn)指出，尿酸含量越高，卒中的發(fā)生風(fēng)險越高[16]。Hayden等[17]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清UA>68.4 μm/L時，其抗氧化劑作用可能變成一種促氧化劑。尿酸這把雙刃劍是作為抗氧化劑起神經(jīng)保護(hù)作用還是作為一種促氧化劑起神經(jīng)毒害作用仍需探討。

Schretlen等[18]于2007年的一項研究發(fā)現(xiàn)，年齡分布在20～92歲的社區(qū)人群中，在調(diào)整性別、年齡及血管病危險因素后，尿酸正常高值人群與正常中等及低值人群相比，WMH總體積增加的風(fēng)險升高2.81倍(95%CI=1.10～7.01，P=0.02)，深部WMH病變體積增加的風(fēng)險增高3.59倍(95%CI=1.46～8.85，P=0.006)；在60歲以上老年人群中作用更顯著。最近有研究發(fā)現(xiàn)，血清尿酸(UA)水平增加與腦白質(zhì)高信號(WMH)體積呈正相關(guān)，即使是輕度升高的血清尿酸水平也與WMH體積的增大有關(guān)，尤其在老年人群中[19]。Han等[20]研究表明，在皮質(zhì)下梗死患者中，腦白質(zhì)高信號體積與年齡及血清尿酸水平呈正相關(guān)(r=0.275，P=0.003)。鹿特丹研究發(fā)現(xiàn)，較高的血清尿酸與認(rèn)知功能減退及腦白質(zhì)萎縮呈正相關(guān)[21]。Ryu等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在高血壓患者中，尿酸水平高組腦微出血的發(fā)病風(fēng)險是水平低組的2.74倍(OR=2.74，95%CI=1.43～5.24，P<0.05)，并且與深部及幕下的微出血相關(guān)，而在血壓正常者中差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Zhou等[23]研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸是皮質(zhì)下梗死及腦白質(zhì)高信號的危險因素(OR=2.135，95%CI=1.521～2.996，P<0.001)。

膽紅素：膽紅素是主要的內(nèi)源性脂溶性抗氧化劑，在多種組織和器官中發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。膽紅素是血紅素分解代謝的終產(chǎn)物。Zhou等[23]研究發(fā)現(xiàn)，膽紅素是皮質(zhì)下梗死及腦白質(zhì)高信號的保護(hù)性因素(低劑量組與高劑量組相比，OR=2.702，95%CI=1.936～3.770，P<0.001)。研究指出，在韓國女性患者中，多因素分析在調(diào)整傳統(tǒng)腦血管病危險因素后，血清總膽紅素三分(總膽紅素≤10 μmol/L與>15～26 μmol/L相比，OR=5.5，95%CI=1.24～24.4，P=0.025)，結(jié)果顯示，膽紅素是腦白質(zhì)高信號的保護(hù)性因素，而在男性中差異無統(tǒng)計學(xué)意義[24]。Li等[25]研究膽紅素與靜默腦梗死(大部分為皮質(zhì)下梗死)關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，膽紅素為其保護(hù)性因素(OR=0.925，95%CI=0.897～0.954，P<0.001)。

其他抗氧化劑與腦小血管病的關(guān)系：Polidori等[26]研究發(fā)現(xiàn)，血管性癡呆患者血清中的維生素C、尿酸等水溶性抗氧化劑及包括維生素E、維生素A、胡蘿卜素在內(nèi)的脂溶性抗氧化劑比正常對照組血清中的含量低。類胡蘿卜素已經(jīng)被證實是有效的單線態(tài)氧猝滅劑和氧化自由基清除劑，Rotterdam Scan Study發(fā)現(xiàn)，血清中類胡蘿卜素的升高是側(cè)腦室旁腦白質(zhì)高信號的保護(hù)因素[27]。Ortega等[28]研究發(fā)現(xiàn)血清中維生素E水平與老年人群的認(rèn)知功能下降負(fù)相關(guān)。Gopalan等[29]2014年發(fā)表在Stroke上的一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn)，隨訪2 a，口服維生素E組腦白質(zhì)高信號體積較前無明顯變化，而安慰機(jī)組較前增大，2組腦白質(zhì)高信號體積差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.019)，而2組人群基線資料并無顯著差異。

4 抗氧化劑影響腦小血管病發(fā)生發(fā)展的病理生理機(jī)制

尿酸影響腦小血管病可能的病理生理機(jī)制：(1)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[30]且影響血小板的正常功能。雖尿酸是一種抗氧化劑，但在一些情況下可起到促氧化作用。(2)導(dǎo)致血腦屏障的破壞：尿酸可減少NO的生成，使血管緊張性升高及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖[31]，從而使血腦屏障破壞。(3)與高血壓及慢性炎癥反應(yīng)相關(guān)：尿酸水平升高與血管病的危險因素，如高血壓、糖尿病、全身炎癥反應(yīng)及血脂異常有關(guān)[19]。此外，尿酸的生成需要黃嘌呤氧化酶的催化，黃嘌呤氧化酶發(fā)揮作用的過程中可生成超氧陰離子自由基，導(dǎo)致腦的氧化應(yīng)激損傷，這可能意味著黃嘌呤氧化酶活性是主要危險因素，血尿酸作為抗氧化劑是黃嘌呤氧化酶的附加產(chǎn)物，是黃嘌呤氧化酶活性程度的標(biāo)志物[32]。

膽紅素影響腦小血管病可能的病理生理機(jī)制：(1)強(qiáng)效抗氧化劑：膽紅素是一種強(qiáng)效的抗氧化劑[33]，膽紅素是NADPH氧化酶的抑制劑，抑制氧化應(yīng)激過程[34]，且發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用[35]。(2)抑制炎癥反應(yīng)：膽紅素清除腦組織中的氧自由基并抑制低密度脂蛋白及其他脂質(zhì)的氧化，從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展[36]。血清膽紅素濃度與體重指數(shù)、甘油三酯及胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)[37]，而這些都屬于慢性炎癥過程。(3)與血壓呈負(fù)相關(guān)：研究表明，血清膽紅素濃度與血壓水平呈負(fù)相關(guān)，Hunt等[38]研究發(fā)現(xiàn)，與血壓正常人相比，血清膽紅素濃度在未經(jīng)治療的高血壓患者中明顯降低。(4)膽紅素水平低與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及頸內(nèi)動脈內(nèi)膜增厚相關(guān)，高水平膽紅素具有保護(hù)作用。

此外，維生素E除具有抗氧化性外，還能抑制谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)損傷。類胡蘿卜素可清除自由基，抑制低密度脂蛋白的氧化，從而抑制腦小血管病的病理生理過程。

5 總結(jié)與展望

抗氧化劑與腦小血管病(CSVD)的關(guān)系有待于進(jìn)一步研究，目前的研究傾向于尿酸促進(jìn)腦小血管病的發(fā)生發(fā)展，而膽紅素及其他血清抗氧化劑對腦小血管具有保護(hù)作用，需進(jìn)一步的研究驗證。

腦小血管病的疾病負(fù)擔(dān)重，病理機(jī)制不清，影像學(xué)的發(fā)展及大量研究的開展都將進(jìn)一步闡明其病理生理過程，目前還缺乏飲食習(xí)慣等生活方式改變或藥物治療預(yù)防和減慢其發(fā)生發(fā)展的強(qiáng)有力證據(jù)。

綜上所述，氧化應(yīng)激在腦小血管病病理生理過程中發(fā)揮重要的作用，仍需大規(guī)模的前瞻性、隨機(jī)對照試驗來驗證不同劑量的外源性抗氧化劑與腦小血管病之間的關(guān)系，如得到添加維生素類抗氧化劑有益的陽性結(jié)果，我們可用維生素類抗氧化劑對腦小血管病進(jìn)行有效防治。

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(收稿2016-12-16)

義(P>0.05)；干預(yù)后，2組NIHSS評分、SF-36評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組干預(yù)前后NIHSS評分、SF-36評分對比，分)

2．3 2組護(hù)理滿意度對比 2組護(hù)理滿意度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.89，P<0.01)。見表3。

表3 2組護(hù)理滿意度對比 [n(%)]

2．4 2組并發(fā)癥發(fā)生情況對比 2對照組并發(fā)癥發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.96，P<0.05)。見表4。

表4 2組并發(fā)癥發(fā)生情況對比 [n(%)]

3 討論

腦卒中患者進(jìn)行溶栓治療的最佳時機(jī)是發(fā)病6 h內(nèi)，積極實施對癥治療能有效降低患者出現(xiàn)再灌注損傷的概率。一旦患者發(fā)病時間>6 h，會釋放大量的氧自由基，致使其出現(xiàn)酸中毒、脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等。在溶栓治療的過程中，極易導(dǎo)致患者出現(xiàn)缺血再灌注損傷，給其治療效果和預(yù)后帶來嚴(yán)重影響[5]。臨床采取積極措施，提升腦卒中合并腦栓塞診斷效果，盡早進(jìn)行對癥治療，把握最佳溶栓治療時機(jī)，從而對腦組織損傷進(jìn)行控制至關(guān)重要。

通常情況下，多數(shù)腦卒中合并腦栓塞患者為中老年人，其對疾病相關(guān)知識、溶栓治療知識的掌握程度不夠，加上對疾病及醫(yī)療費用的擔(dān)心，導(dǎo)致其出現(xiàn)較大的心理負(fù)擔(dān)，引發(fā)焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，影響治療及康復(fù)效果[6]。所以，需加強(qiáng)腦卒中合并腦栓塞患者的護(hù)理干預(yù)，切實消除患者不良心理，提升依從性，改善治療效果。綜合護(hù)理強(qiáng)調(diào)在全面了解和掌握患者具體情況的基礎(chǔ)上，通過一系列針對性護(hù)理服務(wù)，提升護(hù)理效果[7]。

本研究對干預(yù)組患者實施綜合護(hù)理，內(nèi)容包括基本護(hù)理、血壓監(jiān)測、血糖及體溫監(jiān)測、心理護(hù)理、健康教育等。其中，基本護(hù)理強(qiáng)調(diào)對患者不良生活習(xí)慣進(jìn)行糾正，并做好口腔、皮膚、尿道等護(hù)理工作；確?；颊邭獾捞幱谕〞碃顟B(tài)，并指導(dǎo)其進(jìn)行適量早期患肢功能鍛煉。腦卒中患者極易受多種因素的影響，導(dǎo)致其血壓水平出現(xiàn)變化，需進(jìn)行密切監(jiān)測，避免出現(xiàn)意外。同樣需加強(qiáng)患者的體溫及血糖監(jiān)測，防止患者出現(xiàn)較大血糖波動，加重腦損傷。健康教育和心理護(hù)理能提升患者對健康知識的掌握，幫助患者調(diào)整心理狀態(tài)，促使其樹立戰(zhàn)勝疾病的信心。

本研究顯示，干預(yù)組臨床治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)，干預(yù)后2組NIHSS評分、SF-36評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，護(hù)理滿意度高于對照組，并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，顯示了綜合護(hù)理在腦卒中合并腦栓塞患者中應(yīng)用的優(yōu)勢，與文獻(xiàn)[8-10]相符。

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(收稿2016-12-07)

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△通訊作者：孫石磊，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院，E-mail：sunshilei18@hotmail.com