重組人血管內皮抑素聯合放化療治療高級別人腦膠質瘤的臨床療效

靳彩玲 趙樹鵬 楊 軍 陳美玲 亢曉春 牛紅蕊 張 敏△

新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 1)腫瘤科 2)神經外科 衛(wèi)輝 453100

重組人血管內皮抑素聯合放化療治療高級別人腦膠質瘤的臨床療效

靳彩玲1)趙樹鵬2)楊 軍1)陳美玲1)亢曉春1)牛紅蕊1)張 敏1)△

新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 1)腫瘤科 2)神經外科 衛(wèi)輝 453100

目的 探討重組人血管內皮抑素聯合放化療治療高級別膠質瘤的臨床療效及安全性。方法 回顧性分析新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院2012-01—2014-12收治的80例高級別人腦膠質瘤患者，其中40例采取放療聯合替莫唑胺化療的患者為對照組，40例在對照組的基礎上加用重組人血管內皮抑素治療的患者為觀察組。治療后隨訪2 a并進行實體腫瘤客觀療效、藥物安全性的評定。結果 對照組和觀察組的有效率分別為45.0%和70.0%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。1 a、2 a存活率分別為50.0%、35.0%和72.5%、62.5%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。本組病例不良反應多為Ⅰ～Ⅱ級，無Ⅲ級以上的反應，不良反應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結論 重組人血管內皮抑素聯合放化療治療高級別膠質瘤能顯著提高近遠期臨床療效，安全性高，值得進一步臨床研究。

膠質瘤；調強放療；重組人血管內皮抑素；替莫唑胺

高級別腦膠質瘤是指顱內WHO分級為Ⅲ～Ⅳ級的高度惡性腫瘤，呈浸潤性生長，手術不易全切，復發(fā)率及病死率較高，主要包括間變性星形細胞瘤和多形性膠質母細胞瘤。近年來，替莫唑胺聯合放療對高級膠質瘤的治療已取得較好的療效，但預后仍不滿意，平均生存時間約為14.6個月[1]。研究發(fā)現，腫瘤的生長、浸潤和轉移與腫瘤的血管形成密切相關，抑制腫瘤新生血管的生長能減少腫瘤的復發(fā)率。恩度(重組人血管內皮抑素)是我國自主研發(fā)的新型抗血管生長藥物，可通過調控下游靶基因，如VEGF等的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點發(fā)揮抗血管生成作用[2]。本研究回顧性分析2012-01—2014-12新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腫瘤科收治的80例高級別膠質瘤患者的臨床資料，探討重組人血管內皮抑素聯合放化療治療高級別膠質瘤的近遠期療效和不良反應。

1 資料與方法

1．1 一般資料 本組80例患者中男42例，女38例，年齡18～70歲，平均45.4歲，生活質量功能狀態(tài)評分(KPS評分)均>60分。術后病理結果均證實WHO分級為Ⅲ～Ⅳ級腦膠質瘤，其中Ⅲ級34例(包括21例間變型星形細胞瘤，9例間變型少突-星形細胞瘤，4例間變少突膠質細胞瘤)，多形性膠質母細胞瘤46例。腫瘤部位：額葉25例，顳葉22例，頂枕葉15例，島葉12例，腦干4例，丘腦2例。80例患者分為對照組(40例)和觀察組(40例)，對照組采取替莫唑胺聯合放療，觀察組在替莫唑胺聯合放療的基礎上加用重組人血管內皮抑素。

入組標準：(1)病理診斷明確為腦膠質瘤Ⅲ～Ⅳ級；(2)年齡18～70歲；(3)KPS評分>60分，預計生存期>3個月，無明顯放、化療禁忌；(4)本次治療前后未接受過其他放、化療；(5)磁共振上有可測量的病灶；(6)均簽署知情同意書。

1．2 治療方法 放療：對照組采取同期放化療，放療采用CT模擬定位調強放射治療技術，患者仰臥位，并用熱塑頭頸罩進行固定，激光燈擺位。從顱頂至下頜邊緣行CT連續(xù)掃描，層厚3 mm，采集影像資料。在MRI 指導下，進行靶區(qū)勾畫，勾畫腫瘤靶區(qū)(GTV)，高危CTV1為T1加權像腫瘤增強區(qū)域+外放2 cm，低危CTV2為T1加權像腫瘤增強區(qū)域+FLAIR/T2加權像上的異常區(qū)域+外放2 cm。計劃靶區(qū)(PTV)為CTV 外放0.5 cm，GTV 、CTV1和CTV2均需要外擴處理5 mm，分別將其定義為PGTV、PTV1 和PTV2。處方劑量：PGTVnx 63 Gy/30次，PTV1 60 Gy/30次，PTV2 54 Gy/30次。采用6 MV X線，每周5次。

化療：在放療期間按75 mg/(m2·d)口服替莫唑胺，同步放化療結束后4周進行6個周期的替莫唑胺輔助治療，第1周期的劑量150 mg/(m2·d)，連續(xù)口服5 d，然后停藥23 d，第2周期200 mg/(m2·d)。觀察組在同步放化療第1天給予重組人血管內皮抑素15 mg/d，加入生理鹽水500 mL中緩慢靜脈滴注，連續(xù)14 d，21 d為1周期，共4個周期。依據2組患者治療期間的病情給予激素、脫水、止吐、護胃、保肝等對癥治療。

治療期間，每周復查血常規(guī)，肝腎功電解質、心電圖等，評價其不良反應。第1年內每3個月復查1次，1 a后每半年復查1次，均行頭顱增強MRI檢查，評價療效。末次隨訪時間2016-10。其中對照組2例失訪，觀察組1例失訪，失訪時間按死亡時間計算。

1．3 評價標準 近期療效評價依據新的實體瘤療效評價標準(RECIST)[3]：完全緩解(CR)：全部病灶消失，至少維持4周；部分緩解(PR)：縮小至少30%，至少維持4周；穩(wěn)定(SD)：介于PR和PD之間；進展(PD)：增加超過20%，或出現新的病灶。有效率(RR)=CR+PR。不良反應評估參照美國國家癌癥研究所不良事件常用術語評定標準(CT-CAE)4.0版進行評價。

1．4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，定性資料以率或百分比表示，2組間比較采用四格表χ2檢驗，多組比較采用行×列表的χ2檢驗。檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2．1 治療完成情況 80例高級別人腦膠質瘤患者均完成放療，隨訪中1例因替莫唑胺的骨髓抑制行3周期輔助化療后未再繼續(xù)化療，其他患者均未因治療的不良反應中斷TMZ輔助治療。隨訪中若出現可復發(fā)及進展，則不再繼續(xù)進行TMZ的后續(xù)治療。

2．2 2組近期療效比較 治療前行顱腦MRI增強掃描判斷腫瘤大小，放療結束后4周行MRI增強掃描。觀察組總有效率70.0%，對照組為45.0%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

2．3 2組遠期療效比較 2組1 a、2 a總生存率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 2組近期療效比較 [n(%)]

表2 2組遠期療效比較 [n(%)]

2．4 2組不良反應比較 2組近期不良反應主要是骨髓抑制、消化道反應、肝功能異常等，多為Ⅰ、Ⅱ級，無Ⅲ級以上不良反應。觀察組中15例出現惡心，對照組中13例出現惡心，給予護胃、止吐治療后癥狀均得到緩解。觀察組中15%的患者出現高血壓，對照組中5%的患者出現高血壓，這種高血壓為一過性高血壓，是恩度聯合替莫唑胺特有的不良反應，停藥后血壓恢復正常。2組均有輕度肝功損傷，給予異甘草酸鎂保肝治療后，肝功恢復正常。2組胃腸反應、骨髓抑制、肝功異常等不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表3)，2組均未見心臟、腎臟損傷，未見皮膚過敏反應，未見放射性腦病。

表3 2組不良反應比較 [n(%)]

3 討論

人腦膠質瘤是顱內常見的惡性腫瘤，呈浸潤性生長，惡性程度較高，尤其高級別膠質瘤周圍組織浸潤廣泛，腫瘤無邊界，有時腫瘤靠近腦功能區(qū)，手術難以完全切除，易復發(fā)，治療效果往往不佳[4]。目前，高級別膠質瘤治療策略是首選在安全范圍內盡可能手術切除腫瘤，術后應常規(guī)輔以放療和化療，以減少腫瘤復發(fā)，延長患者的生存周期。

術后替莫唑胺化療并同步放療是目前公認的高級別膠質瘤最佳輔助治療手段。替莫唑胺是第二代口服烷化劑類抗腫瘤藥物，完全親脂性，在體內可不通過肝臟代謝，易透過血腦屏障，在腦腫瘤中的濃度高于正常腦細胞，可作用于腫瘤細胞各個分裂時期，使腫瘤細胞DNA烷基化，為細胞周期非特異性藥物，具有廣譜抗腫瘤活性。同時替莫唑胺還具有放療增敏作用，調強放療聯合替莫唑胺化療可以增強腫瘤細胞對射線的敏感性，同時也可減少腫瘤耐藥，從而提高治療效果[5]。宗慶華等[6]對37例腦間變性星形細胞瘤術后患者進行調強放療并聯合替莫唑胺化療，結果顯示，該治療方法可在一定程度上改善腦間變性星形細胞瘤術后患者的預后。我們對40例高級別膠質瘤術后常規(guī)行替莫唑胺并同步放療，治療后總有效率為45.0%，1、2 a總生存率分別為62.5%和35.0%，與文獻[7]報道一致。然而，在此種治療模式下患者的復發(fā)率仍較高，替莫唑胺能提高多形性膠質母細胞瘤和間變性星形細胞瘤患者無病生存率，但總體生存時間未明顯延長。

研究表明，腫瘤的復發(fā)與瘤體內含有乏氧細胞密切相關，腫瘤細胞在快速增殖過程中消耗大量氧，缺氧是惡性腫瘤內部普遍存在的現象[8]。乏氧細胞及其受體能夠促進腫瘤新生血管形成，導致腫瘤的侵襲及播散。Seiz等[9]研究認為，低劑量抗血管靶向治療可能是一種新的輔助治療手段。恩度是我國自主研制的腫瘤血管內皮增生抑制劑，能通過調控下游靶基因，如血管內皮細胞生長因子(VEGF)及其受體的轉錄，特異性地抑制血管內皮細胞增殖，從而減少腫瘤新生血管的生成，其對食管癌、宮頸癌、肺癌、大腸癌等多種腫瘤細胞有明顯抑制作用[10]。與其他腫瘤一樣，在常規(guī)放化療的基礎上加用重組人血管內皮抑素不僅能夠改善高級別膠質瘤內部的缺氧環(huán)境，提高其對放療的敏感性，且能使腫瘤血管結構暫時正?；?，使化療藥物更易進入腫瘤內部，提高腫瘤內部的血藥濃度，對放化療起到協(xié)同作用，更加有效地抑制腫瘤的生長，減少復發(fā)。李巖等[11]對74例復發(fā)性高級別膠質瘤進行臨床研究，其中37例恩度聯合替莫唑胺聯合化療的患者比單用替莫唑胺化療的患者有更好的客觀療效，相對延長患者中位無進展生存期。本組結果顯示，重組人血管內皮抑素聯合放化療與單純替莫唑胺聯合放療治療高級別人腦膠質瘤相比，在治療初期加入重組人血管內皮抑素，觀察組患者治療有效率、1 a生存率和2 a生存率均顯著高于對照組，說明在放化療的基礎上加用恩度能夠顯著改善腦膠質瘤患者的近期和遠期臨床療效，具有協(xié)同作用，與相關研究結果一致[12-13]。

恩度常見的藥物不良反應主要有心臟不良反應，少見的不良反應主要有消化系統(tǒng)反應、皮膚及附件的過敏反應。觀察組患者1～2級胃腸反應發(fā)生率為37.5%，無3～4級胃腸反應發(fā)生；1～2級骨髓抑制發(fā)生率為30.0%，無3～4級骨髓抑制反應發(fā)生。觀察組與對照組間胃腸反應發(fā)生率、骨髓抑制、肝功異常發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，2組均未見心臟損傷，未見皮膚過敏反應。本研究顯示，在放化療基礎上加用重組人血管內皮抑素，不良反應無明顯增加，與文獻[14]結果一致。在替莫唑胺化療并同步放療治療高級別膠質瘤的基礎上加用重組人血管內皮抑素具有一定的安全性，近、遠期療效好，值得臨床推廣。

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(收稿2016-12-08)

Clinicaleffect of recombinant human endostatin combined radiotherapy and chemotherapy for high-grade gliomas

Jin Cailing﹡，Zhao Shupeng，Yang Jun，Chen Meiling，Kang Xiaochun，Niu Hongrui，Zhang Min

﹡Department of Oncology，the First Hospital of Xinxiang Medical College，Weihui 453100，China

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of recombinant human endostatin combined radiotherapy and chemotherapy for high-grade gliomas．Methods Totally 80 cases of brain glioma from January 2012 to December 2014 in the First Hospital of Xinxiang Medical College were divided into control group and observation group，40 cases in each group．The control group adopted radiotherapy combined with temozolomide chemotherapy，observation group applied recombinant human endostatin based on the control group．The patients were followed up for 2 years，and the objective curative effect and the safety of drugs were evaluated．Results The effective rate of the control group and the observation group were 45% and 70%，respectively，the difference was statistically significant (P<0.05)．The one-year and two-year survival rate was 50%，35% and 72.5%，62.5%，respectively．The difference of survival rate between two groups was statistically significant (P<0.05)．The adverse reactions were mostly from gradeⅠto grade Ⅱ．No grade Ⅲ or more adverse reactions were observed．There was no significant difference on adverse reactions (P>0.05)．Conclusion Recombinant human endostatin combined radiotherapy and chemotherapy for high grade gliomas can significantly improve the short- and long-term clinical efficacy with a certain safety．It was worth for further clinical study．

Glioma；Intensity modulated radiothempy；Recombinant human endostatin；Temozolomide capsule

R730.264

A

1673-5110(2017)11-0024-04

△通訊作者：張敏，女，副教授，博士，研究方向：腫瘤內科