低分子肝素聯(lián)合華法林治療慢性阻塞性肺疾病臨床療效觀察

杜辛歌，王迎難，吳巧玲，李培凌

(湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院&三峽大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 443000)

△通訊作者

低分子肝素聯(lián)合華法林治療慢性阻塞性肺疾病臨床療效觀察

杜辛歌，王迎難△，吳巧玲，李培凌

(湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院&三峽大學(xué)人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，湖北 宜昌 443000)

目的 探討低分子肝素聯(lián)合華法林治療慢性阻塞性肺疾病((chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的臨床療效。方法 選取我院收治的86例COPD患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各43例。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用低分子肝素皮下注射，1次/天，6～7天為一個療程；觀察組在對照組基礎(chǔ)上再口服華法林治療。結(jié)果 治療后觀察組總有效率、第一秒用力呼吸容積/用力肺活量(FEV1/FVC)及FEV1%pred比值明顯高于對照組；呼吸困難指數(shù)評分及呼吸困難改善時間明顯低于對照組(P< 0.05)。結(jié)論 低分子肝素聯(lián)合華法林治療COPD療效顯著，能顯著改善患者肺功能和呼吸困難情況，縮短呼吸困難時間。

低分子肝素；華法林；慢性阻塞性肺疾??；肺功能

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是全世界關(guān)注的健康問題，已升至所有疾病的第4位且與COPD相關(guān)的死亡多發(fā)生在急性加重期。COPD在慢性呼吸系統(tǒng)疾病比較常見，是以持續(xù)存在的氣流受阻、具有不完全可逆性并呈進(jìn)行性發(fā)展，累及肺部及多個器官的顯著異質(zhì)性的氣道炎癥疾病[1，2]。COPD患病率高、致殘率高、病死率高，并且呈逐年升高趨勢，在我國農(nóng)村病死率處于第1位，在城市居于第3位并且每年死亡人數(shù)已達(dá)100萬[3]。目前，大多學(xué)者認(rèn)為COPD發(fā)病的主要機(jī)制為肺實質(zhì)、氣道和肺血管的慢性炎癥，并且主要標(biāo)志為肺功能進(jìn)行性下降[4]。其臨床主要表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、呼吸困難、咳痰，嚴(yán)重時會出現(xiàn)呼吸衰竭，嚴(yán)重危害患者的生命健康。另外，COPD還會引起肺動脈高壓等嚴(yán)重并發(fā)癥。目前，COPD主要治療方式有藥物治療、外科治療、避免暴露于危險因子等，其中主要的治療手段為藥物治療，其目的主要是改善肺通氣功能、緩解呼吸困難等[5]。本研究以2013年12月至2015年8月收治的86例COPD患者為研究對象，探討抗凝藥物對COPD的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年12月至2015年8月在我院治療的86例COPD患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各43例。觀察組男23例，女20例，年齡(62.8±4.90)歲，病程(6.7±2.3)年；對照組男25例，女18例，年齡(63.4±2.35)歲，病程(6.6±2.9)年。所有患者均已嚴(yán)格檢查和診斷，符合中華醫(yī)學(xué)會頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)且排除使用低分子肝素和華法林過敏患者，近期做過手術(shù)和其他出血性疾病史、不能使用抗凝藥物患者，2周內(nèi)服用過激素、抗凝藥物、對肺功能檢查不耐受、合并有高血壓、糖尿病等可能引起凝血功能異常的內(nèi)科疾病患者。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2 治療方法 入院后兩組患者均采取常規(guī)治療，包括抗感染、化痰止咳、氧療、解痙平喘，必要時機(jī)械通氣，進(jìn)行營養(yǎng)支持和水電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡的糾正。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，采用4000 IU低分子肝素皮下注射，1次/天，6～7天為一個療程；觀察組在對照組基礎(chǔ)上，再口服華法林治療，初始劑量在3.0 mg左右，根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)調(diào)整華法林的用量，并檢測凝血功能，使INR維持在1.8～2.8。

1.3 療效評定及觀察指標(biāo) 根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[6]評價療效：顯效為咳嗽、呼吸困難、氣促等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，胸痛消失，痰量明顯減少，血常規(guī)、血氣分析正常，動脈血二氧化碳分壓≤50 mmHg，動脈血氧分壓≥60 mmHg；有效為胸痛、呼吸困難等癥狀緩解或減輕，血氣分析示高碳酸血癥及低氧好轉(zhuǎn)，氣促改善，胸片好轉(zhuǎn)；無效為咳嗽、痰量、喘憋等癥狀沒有好轉(zhuǎn)，病情惡化甚至死亡，血氣分析示高碳酸血癥及低氧沒有改善，仍然存在?？傆行?顯效率+有效率。肺功能檢查：患者在治療前、治療6個月和治療1年進(jìn)行肺功能測定，主要測定患者第一秒用力呼吸容積(FEV1)和用力肺活量(FVC)的比值(FEV1/FVC)以及FEV1和預(yù)計值的百分比(FEV1%pred)。呼吸困難指數(shù)評分：根據(jù)GOLD推薦的改良版英國醫(yī)學(xué)研究理事會(mMRC)問卷，評估患者治療前后呼吸困難指數(shù)：3分：換衣服時會有氣促或者明顯呼吸困難，無法離開房屋；2分：步行數(shù)分鐘或百米需要休息、呼吸；1分：相較于同齡人，由于呼吸困難，走得慢或者以自己的速度走一段時間需要休息；0分：在上坡、快步走時或劇運動時感到呼吸困難。記錄兩組患者呼吸困難改善時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPASS 20.0統(tǒng)計軟件包對所有觀察數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料比較采用卡方檢驗。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.84，P< 0.05)，見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.2 兩組肺功能比較 兩組治療后肺功能較治療前均有改善，且觀察組改善較對照組明顯(P< 0.05)，見表2。

表2 觀察組和對照組治療前后肺功能變化情況

*與治療前比較，P< 0.05

2.3 兩組呼吸困難改善情況比較 由表3可知，治療后兩組呼吸困難指數(shù)評分較治療前均有所下降，且觀察組較對照組下降明顯(P< 0.05)。觀察組呼吸困難改善時間明顯短于對照組(P< 0.05)。

表3 兩組呼吸困難改善情況比較

*與治療前比較，P< 0.05

3 討論

COPD發(fā)病率呈逐漸升高的趨勢，給人們帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，每年我國因COPD就診的醫(yī)療費用約180億美元左右，并且60歲以上的患有COPD的患者達(dá)到30%左右，我國COPD患者估計有2500萬[7，8]。COPD病情反復(fù)，遷延難愈，不僅累及到氣道，還涉及到整個肺呼吸系統(tǒng)并且患者可能發(fā)生外周氣道阻力增加、肺實質(zhì)損傷和肺血管異常病變等，進(jìn)而發(fā)生血管重建、肺動脈壓增加和肺血管內(nèi)皮功能失調(diào)等癥狀，嚴(yán)重可能會出現(xiàn)心力衰竭等[9，10]。COPD反復(fù)發(fā)作，不僅影響肺功能，引起全身炎癥反應(yīng)和呼吸系統(tǒng)疾病等，而且往往會使血液高凝、高粘和高聚、紅細(xì)胞增多和血液粘滯度增高等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。因此，解決COPD的治愈問題是目前面臨的巨大挑戰(zhàn)。

低分子肝素是由普通肝素酶解或化學(xué)解聚得到的氨基葡聚糖苷混合物，平均分子量為4000～6500，是普通肝素的1/3。低分子肝素是依賴性凝血酶抑制劑，抗Xa活性較普通肝素強，但抗凝血酶或抗Ⅲa活性較低，能夠促進(jìn)纖維蛋白的溶解、促進(jìn)纖溶酶原激活劑的釋放和使優(yōu)球蛋白溶解時間縮短，同時還可以抑制血小板聚集橋聯(lián)、改善血流動力學(xué)、降低紅細(xì)胞產(chǎn)生、改善血液粘滯，防止新的血栓形成，另外還可以抗過敏、抗炎和輕度抗張小血管[11，12]。低分子肝素比普通肝素半衰期長，皮下注射容易吸收，生物利用度較高且不良反應(yīng)少，在臨床上應(yīng)用廣泛。研究報道，低分子肝素治療COPD可使患者低氧血癥改善、纖維蛋白水平降低[13]。華法林是臨床常見的香豆素類的抗凝劑，是一種消旋混合物，半衰期為36～42 h，有消化道吸收，肝臟清除，具有較高的生物利用度[14，15]。華法林可抑制患者凝血因子的活化，防止血栓的形成、發(fā)展和形成新的血栓，能夠很好地防止栓塞發(fā)生、抑制血栓脫落并且有利于纖溶系統(tǒng)清除已有的血栓。張志萍等研究口服華法林對COPD患者肺功能的影響，得到長期口服華法林可以改善患者肺功能，使患者肺功能的下降得到延緩[16]。

本研究探討了低分子肝素聯(lián)合華法林治療COPD的臨床療效，結(jié)果表明，低分子肝素聯(lián)合華法林治療COPD的總有效率顯著高于單獨使用低分子肝素。在肺功能改善方面，治療后觀察組的FEV1/FVC和FEV1%pred比值均顯著高于對照組，說明低分子肝素聯(lián)合華法林能顯著改善患者肺功能。在呼吸困難改善方面，治療后觀察組呼吸困難指數(shù)評分及呼吸困難縮短時間均明顯低于對照組，表明抗凝藥物聯(lián)合使用不僅能改善COPD患者的呼吸困難，還能縮短呼吸困難時間。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合華法林治療COPD患者療效顯著，能改善患者肺功能，延緩肺功能的下降和改善患者呼吸困難，值得臨床推廣使用。

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The clinical therapeutic effect of low molecular heparin combined with warfarin on lung function and breathing in patients with chronic obstructive pulmonary disease

DU Xin-ge，WANG Ying-nan，WU Qiao-ling，LI Pei-ling

R563

B

1672-6170(2017)02-0101-03

2016-09-23；

2016-11-24)