108例胃腸道間質(zhì)瘤患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析

高志芳， 高 青

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016

108例胃腸道間質(zhì)瘤患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析

高志芳， 高 青

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016

目的探討胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析108例經(jīng)手術(shù)證實(shí)的GIST患者的臨床資料，并分析影響其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。結(jié)果108例患者4年累計(jì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為29.63%，單因素分析顯示腫瘤大小、核分裂象數(shù)、腫瘤原發(fā)部位、術(shù)后服用伊馬替尼、Ki67指數(shù)與GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)，多因素分析顯示腫瘤大小、核分裂象數(shù)、腫瘤原發(fā)部位、術(shù)后服用伊馬替尼是影響GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論腫瘤大小、核分裂象、腫瘤原發(fā)部位是GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后伊馬替尼分子靶向治療可明顯降低GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。

胃腸道間質(zhì)瘤；復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；伊馬替尼

胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，從食管到直腸及腹膜的任何地方均可發(fā)生[1]，一般將腫瘤大小、核分裂象、腫瘤原發(fā)部位作為可靠的預(yù)后指標(biāo)[2]。手術(shù)治療是GIST的首選方式[3]，伊馬替尼分子靶向治療使GIST患者的預(yù)后得到了明顯改善。隨著診斷技術(shù)的提高，GIST患者逐漸增多，但預(yù)后相關(guān)因素報(bào)道不一，本研究旨在探討GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素，以期為臨床治療提供有效價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2011年5月-2015年6月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的108例GIST患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性分析，男47例(43.52%)，女61例(56.48%)，年齡23～84歲，中位年齡58歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)手術(shù)完整切除，經(jīng)病理和免疫組化確診為GIST，按NIH危險(xiǎn)性分級為中、高危[4]；(2)無嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥；(3)無心、肝、腎重要器官功能障礙。

1.2 方法

1.2.1 研究項(xiàng)目：記錄患者的年齡、性別、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤大小、核分裂象數(shù)、CD117、CD34、Dog-1、Ki67指數(shù)、術(shù)后服用伊馬替尼資料。其中腫瘤大小為測量所得的腫瘤最大的徑線值，核分裂象數(shù)是根據(jù)核分裂象較豐富的50個(gè)高倍視野下計(jì)算所得的核分裂數(shù)。

1.2.2 隨訪：采用電話進(jìn)行隨訪，截止隨訪日期為2015年12月，隨訪時(shí)間定義為自患者確診日期至截訪日期，復(fù)發(fā)時(shí)間為患者確診日期至復(fù)發(fā)時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的單因素分析采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析單因素分析顯示腫瘤大小、核分裂象數(shù)、腫瘤原發(fā)部位、Ki67指數(shù)、術(shù)后服用伊馬替尼與GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)。而年齡、性別、CD117、CD34、Dog-1等因素對預(yù)后無明顯影響(P>0.05，見表1)。

表1 108例GIST一般資料與單因素分析[例數(shù)(%)]

Tab 1 Single factor analysis and general data of GIST in 108 cases [n(%)]

變量例數(shù)4年累計(jì)復(fù)發(fā)χ2值P值年齡(歲)2.9980.083 ≤5544(40.74)9(20.45) >5564(59.26)23(35.94)性別0.2080.648 男47(43.52)15(31.91) 女61(56.48)17(27.87)腫瘤原發(fā)部位14.6040.002 胃54(50.00)11(20.37) 小腸36(33.33)9(25.00) 腹膜14(12.96)9(64.29) 直腸4(3.70)3(75.00)腫瘤大小(cm)15.822<0.001 ≤5.040(37.04)3(7.50) 5.1～1037(34.26)14(37.84) ≥10.131(28.7)15(48.39)核分裂象13.5420.001 ≤5個(gè)/HPF31(28.7)7(22.58) 6～10個(gè)/HPF42(38.89)7(16.67) >10個(gè)/HPF22(20.37)13(59.09) 未做13(12.04)5(38.46)CD1170.8580.354 +106(98.15)32(30.19) -2(1.85)0Dog-10.4590.498 +103(95.37)29(28.16) -5(4.63)3(60.00)CD341.290.256 +91(84.26)25(27.47) -17(15.74)7(41.18)Ki67(%)4.6870.03 <1042(38.89)6(14.29) ≥1024(22.22)9(37.50) 未做42(38.89)17(40.48)服用伊馬替尼19.7030.001 未服用35(32.41)19(54.29) 服藥<1年26(24.07)8(30.77) 服藥1～2年14(12.96)1(7.14) 服藥≥2年20(18.52)1(5.00) 服藥≥3年13(12.04)3(23.08)

2.2 多因素分析因Ki67數(shù)據(jù)缺失值較多，未納入多因素分析。分析結(jié)果顯示腫瘤大小、核分裂象數(shù)、腫瘤原發(fā)部位、術(shù)后服用伊馬替尼是GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立因素(見表2)。

2.3 隨訪隨訪時(shí)間6～55個(gè)月，中位時(shí)間22個(gè)月。共32例經(jīng)CT或剖腹探查證實(shí)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為29.63%。平均復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移周期為22個(gè)月，最常見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移部位為肝臟和腹膜。

表2 108例GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素多因素分析

Tab 2 Multiple factors analysis of risk factors of recurrence and metastasis in 108 cases of GIST

變量B值S.E.值Wald值Exp(B)P值腫瘤原發(fā)部位1.2880.575.1003.6260.024腫瘤大小1.1240.4895.2733.0760.022核分裂象1.0690.4914.7422.9130.029術(shù)后伊馬替尼治療-0.7680.2857.2730.4640.007

3 討論

GIST是最常見的間葉源性腫瘤，好發(fā)于中老年，腫瘤原發(fā)部位最常見為胃，其次為小腸，也可發(fā)生于胃腸道外，如網(wǎng)膜、腸系膜、腹膜后、盆腔[5]。GIST起病隱匿，臨床上表現(xiàn)常見有腹痛、消化道出血、腹脹、惡心嘔吐、食欲下降等，缺乏特異性表現(xiàn)，部分患者沒有臨床癥狀，而在體檢或其他手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)[6]，本組有17例無臨床癥狀，且術(shù)前難以獲得病理診斷，故GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素的研究對指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后具有重要意義。

影響GIST預(yù)后的因素較多，本研究顯示腫瘤原發(fā)部位、腫瘤大小、核分裂象、術(shù)后服用伊馬替尼均為影響GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與多數(shù)報(bào)道一致[7]。腫瘤大小、核分裂象數(shù)、腫瘤原發(fā)部位的B值均為正，提示腫瘤越大、核分裂象數(shù)越多則術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能性越大，腫瘤原發(fā)于胃預(yù)后相對較好，而原發(fā)于小腸、直腸、胃腸外等非胃部位復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能性則較高。術(shù)后伊馬替尼靶向治療可明顯降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，B值為負(fù)提示術(shù)后服藥的時(shí)間越長，則復(fù)發(fā)的可能性越小。通過比較獨(dú)立危險(xiǎn)因素，上述4個(gè)獨(dú)立影響因素與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移關(guān)系的密切程度依次為：術(shù)后伊馬替尼靶向治療>腫瘤大小>腫瘤原發(fā)部位>核分裂象數(shù)。

腫瘤直徑越大，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤直徑>5 cm較容易發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，惡性潛能較高[8]。但也有報(bào)道小腸間質(zhì)瘤多為浸潤性生長，常早期出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移，完全切除率較低，小腸直徑>2 cm提示預(yù)后不良[9]。報(bào)道認(rèn)為上消化道GIST其惡性潛能較低，腫瘤直徑≤2 cm的上消化道 GIST，宜選擇臨床隨訪觀察；2～3 cm的GIST 惡性潛能介于低和中度之間，可進(jìn)行密切隨訪、EUS-FNA 結(jié)合細(xì)胞學(xué)檢查或外科及內(nèi)鏡切除；>3 cm的GIST 惡性潛能較高，應(yīng)采取外科或內(nèi)鏡切除[10]。本文顯示核分裂象是GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要影響因素，報(bào)道認(rèn)為原發(fā)于胃的GIST核分裂象≤10個(gè)/50 HPF與非胃GIST≤5個(gè)/50 HPF的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最低；胃GIST核分裂象11～50個(gè)/50 HPF與非胃6～20個(gè)/50 HPF的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)為中等，胃GIST核分裂象>50個(gè)/50 HPF與非胃>20個(gè)/50 HPF的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)最高[11]，但本文也有核分裂象計(jì)數(shù)較小的GIST患者發(fā)生復(fù)發(fā)。同時(shí)本文證實(shí)腫瘤原發(fā)于胃復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較低，而原發(fā)于小腸、直腸及腹膜等復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，與美國國立衛(wèi)生研究院(NIH) GIST危險(xiǎn)度分級體系內(nèi)容基本相符。

單因素分析Ki67指數(shù)與GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)，提示Ki67指數(shù)可能為GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，有文獻(xiàn)[12]報(bào)道Ki67指數(shù)≥10復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可能性較高。但因本文Ki67指數(shù)缺失值較多(缺失42例)，未納入多因素分析，尚需進(jìn)一步的研究。也有報(bào)道[13-14]認(rèn)為P53突變、周圍組織浸潤、腫瘤細(xì)胞類型、基因分型等可對GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響，但由于臨床及病例資料局限，本文未能深入分析。

一直以來手術(shù)切除是最有效的治療方案，原則上盡可能地完整切除，保證切緣肉眼及鏡下無腫瘤細(xì)胞浸潤，防止術(shù)中腫瘤破裂。隨著分子靶向治療的深入研究，NIH分級中高危患者術(shù)后服用伊馬替尼可明顯改善預(yù)后。本研究顯示NIH分級中高?；颊咝g(shù)后服用伊馬替尼可明顯降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且服用時(shí)間越長，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越低。目前以NIH分級為基礎(chǔ)，推薦中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GIST進(jìn)行伊馬替尼分子靶向治療，一般推薦劑量為400 mg/d[15]，高危GIST或復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)>50患者至少接受36個(gè)月的伊馬替尼輔助治療，中?；颊咻o助治療應(yīng)1年或以上。至于輔助治療的最佳時(shí)限是多少，目前尚不明確[16]，需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究。伊馬替尼常見不良反應(yīng)有水腫、惡心、腹瀉、皮疹、皮膚瘙癢、白細(xì)胞下降、血小板下降、肌肉抽搐、脫發(fā)等，嚴(yán)重不良反應(yīng)少見，隨著治療時(shí)間的延長，上述不良反應(yīng)可能得到改善[17]。但對于伊馬替尼耐藥患者，可增加劑量或選擇舒尼替尼、瑞格菲尼等二三線藥物治療，但均難以獲得長期的腫瘤穩(wěn)定的控制[16]。

綜上所述，GIST復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素需綜合評估，腫瘤大小、腫瘤原發(fā)部位是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)后服用伊馬替尼可降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。所有GIST均具有惡性潛能，早期發(fā)現(xiàn)、綜合治療是降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、提高生存率的關(guān)鍵。

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

Risk factors of recurrence and metastasis in 108 cases of gastrointestinal stromal tumor

GAO Zhifang, GAO Qing

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China

Objective To investigate the risk factors of recurrence and metastasis in patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST). Methods The clinical data of 108 cases of GIST having undergone surgery and confirmed by pathology were reviewed retrospectively and the risk factors of recurrence and metastasis were evaluated. Results The 4-year cumulative recurrence and metastasis rate was 29.63%. Univariate analysis showed that tumor size, mitotic count, primary tumor location, use of imatinib treatment, Ki67 were related to recurrence and metastasis of GIST (P<0.05). Multivariate analysis showed that tumor size, mitotic count, primary tumor location, use of imatinib treatment were the independent influencing factors. Conclusion Tumor size, mitotic count, primary tumor location are the independent influencing factors of GIST. Adjuvant imatinib therapy after surgery can reduced recurrence and metastasis rate of GIST.

Gastrointestinal stromal tumor; Recurrence and metastasis; Imatinib

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.012

高志芳，在讀碩士研究生，研究方向：胃腸道腫瘤。E-mail：zhifang-gao@126.com

高青，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向：胃腸道腫瘤。E-mail：gaoqing27@aliyun.com

R735

A 文章編號：1006-5709(2017)03-0289-03

2016-07-07