微反應(yīng)器內(nèi)制備4-(6-羥基己氧基)苯酚工藝

李雷，周峰，堯超群，陳光文

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微反應(yīng)器內(nèi)制備4-(6-羥基己氧基)苯酚工藝

李雷1,2，周峰1,2，堯超群1，陳光文1

（1中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所，遼寧大連116023；2中國科學(xué)院大學(xué)，北京100049)

研究了在微反應(yīng)器中利用Williamson合成法連續(xù)高效制備4-(6-羥基己氧基)苯酚的工藝過程。通過響應(yīng)曲面法中的Box-Behnken模型設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，考察了反應(yīng)溫度、催化劑濃度、物料比、停留時(shí)間以及因素間的交互作用對目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響，并建立了響應(yīng)值與影響因素之間的回歸模型。根據(jù)該模型預(yù)測得到的最佳操作工藝參數(shù)為：反應(yīng)溫度135℃，NaOH濃度2.35 mol·L-1，物料摩爾比2.81，停留時(shí)間2.70 min。在此條件下產(chǎn)物收率達(dá)79.5%，且預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值吻合良好。此外，建立了一套產(chǎn)物提純方案，并通過1H NMR譜圖對產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)行確認(rèn)。

4-(6-羥基己氧基)苯酚；Williamson醚合成；微反應(yīng)器；響應(yīng)曲面法

引 言

4-(6-羥基己氧基)苯酚是一種重要的有機(jī)合成中間體，主要用于合成聚對苯乙烯（PPV）及其衍生物類導(dǎo)電發(fā)光功能材料[1-2]。目前，經(jīng)典的4-(6-羥基己氧基)苯酚制備方法是采用Williamson合成法[3-7]，即對苯二酚與6-氯-1-己醇在堿性水溶液中發(fā)生雙分子親核取代發(fā)應(yīng)，反應(yīng)式為

在傳統(tǒng)釜式反應(yīng)器中進(jìn)行該反應(yīng)（100℃下反應(yīng)20 h），過程耗時(shí)長、收率低（40%）[8]。因該類反應(yīng)過程通常采用DMF[9-10]、甲苯[11]、丙酮[12-14]等與NaOH溶液不互溶的溶劑，使得整個(gè)反應(yīng)體系為液-液非均相體系，水相中NaOH需通過相界面?zhèn)鬟f到有機(jī)相中才能起催化作用。由于傳統(tǒng)反應(yīng)器中傳質(zhì)能力受限，需要延長反應(yīng)時(shí)間使反應(yīng)原料轉(zhuǎn)化完全，導(dǎo)致過程效率低下。然而，停留時(shí)間過長將會使產(chǎn)物與6-氯-1-己醇進(jìn)一步發(fā)生雙取代反應(yīng)，體系中副產(chǎn)物含量增加，產(chǎn)物收率降低。因此，如何克服傳統(tǒng)工藝中存在的問題仍是實(shí)現(xiàn)該反應(yīng)工業(yè)化亟待解決的難題。

微反應(yīng)器作為一門新興的過程強(qiáng)化技術(shù)為實(shí)現(xiàn)4-(6-羥基己氧基)苯酚制備工藝的改進(jìn)提供了條件。主要由于微反應(yīng)器內(nèi)較小的通道尺寸使其傳熱傳質(zhì)能力較傳統(tǒng)反應(yīng)器相比增加1～2個(gè)數(shù)量級[15-19]，反應(yīng)過程溫度、濃度分布更加均勻；可實(shí)現(xiàn)連續(xù)化操作，并可通過并行放大實(shí)現(xiàn)過程放大[20]，大幅度縮短研發(fā)周期、提高過程效率。

本文研究了微管式反應(yīng)器中連續(xù)高效制備4-(6-羥基己氧基)苯酚的工藝過程，為了排除傳質(zhì)的影響，提高反應(yīng)速率，采用無水乙醇作為溶劑，使整個(gè)反應(yīng)體系在均相條件下進(jìn)行。因乙醇沸點(diǎn)較低，使用背壓閥調(diào)節(jié)系統(tǒng)壓力，可提高溶劑沸點(diǎn)，從而提高反應(yīng)溫度，增加反應(yīng)速率。在此基礎(chǔ)上，采用響應(yīng)曲面法中的Box-Behnken Design (BBD) 模型對影響反應(yīng)過程的4個(gè)關(guān)鍵因素，即反應(yīng)溫度、NaOH濃度、反應(yīng)物料摩爾比與停留時(shí)間進(jìn)行優(yōu)化分析，建立了多因素與產(chǎn)物收率之間的關(guān)系模型，可用于調(diào)節(jié)工藝操作參數(shù)，優(yōu)化產(chǎn)物收率。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 反應(yīng)歷程

4-(6-羥基己氧基)苯酚制備采用經(jīng)典Williamson合成法，以NaOH為催化劑。對苯二酚首先與NaOH發(fā)生反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鈉鹽1后再與反應(yīng)物6-氯-1-己醇進(jìn)行雙分子親核取代反應(yīng)，生成單取代產(chǎn)物3與雙取代產(chǎn)物4，如圖1所示。反應(yīng)目標(biāo)產(chǎn)物是以鈉鹽3的形式存在于體系中，因而在反應(yīng)結(jié)束后向體系中加入適量鹽酸可得到最終產(chǎn)物4-(6-羥基己氧基)苯酚5。該反應(yīng)過程中的主要副反應(yīng)為產(chǎn)物3的進(jìn)一步取代生成副產(chǎn)物4。由于反應(yīng)體系中對苯二酚過量，在產(chǎn)物收集過程中，未反應(yīng)的中間產(chǎn)物1在空氣中極易被氧化形成對苯醌2。因此，為了提高目標(biāo)產(chǎn)物收率、降低雙取代產(chǎn)物選擇性，需要設(shè)計(jì)合理的反應(yīng)工藝來優(yōu)化該反應(yīng)過程。

1.2 實(shí)驗(yàn)流程與方法

配制6-氯-1-己醇濃度為0.5 mol·L-1，對苯二酚與6-氯-1-己醇摩爾比分別為1.5、2.25、3.0的乙醇溶液作為混合原料，以及濃度分別為1.0、2.0、3.0mol·L-1NaOH水溶液。分別采用兩臺計(jì)量泵（Series Ⅱ型；Chrom. Tech. Inc.；量程0.01～10.00 ml·min-1；精度0.2% RSD）將配制好的混合原料與NaOH溶液以相同流量（0.5～1.0 ml·min-1）輸入不銹鋼毛細(xì)管中進(jìn)行預(yù)熱，經(jīng)T型微混合器混合后繼續(xù)在微管（內(nèi)徑0.6 mm，管長9.6 m）中進(jìn)行反應(yīng)。微管式反應(yīng)器的后段（管長0.4 m）放置在冰水浴中進(jìn)行反應(yīng)終止，反應(yīng)壓力0.7 MPa。實(shí)驗(yàn)裝置見圖2。

1—mixed material; 2—sodium hydroxide solution; 3—pump; 4—T-mixer; 5—reaction tube; 6—thermostat controller; 7—ice-water bath; 8—back pressure valve; 9—product

1.3 分析方法

反應(yīng)后的物料采用正己烷多次萃取分相后，未反應(yīng)的原料6-氯-1-己醇存在于上層有機(jī)相中，目標(biāo)產(chǎn)物4-(6-羥基己氧基)苯酚以鈉鹽的形式存在于水相中。有機(jī)相與水相分別通過GC與HPLC檢測以確定6-氯-1-己醇的轉(zhuǎn)化率以及產(chǎn)物4-(6-羥基己氧基)苯酚的收率。

氣相色譜條件：氮?dú)鉃檩d氣，檢測器為氫火焰離子化檢測器，色譜柱為PEG-20M，尺寸為30 m×0.32 mm×0.5 μm，進(jìn)樣口溫度240℃，柱箱起始溫度80℃，以40℃·min-1的升溫速率升高到180℃后保持2 min，檢測器溫度265℃，進(jìn)樣量1 μl。

液相色譜條件：采用0.1%TFA水溶液與乙腈作為流動相，兩者比例為60:40，流量1 ml·min-1；紫外檢測器波長為280 nm；色譜柱采用安捷倫ZORBAX SB-C18，尺寸為5 μm，4.6 mm×150 mm，柱溫40℃，進(jìn)樣量10 μl。

1.4 響應(yīng)曲面法實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

響應(yīng)曲面法（response surface methodology, RSM）是一種評價(jià)指標(biāo)和因素間非線性關(guān)系的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，用于研究各因素及其交互作用關(guān)系和過程工藝優(yōu)化，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于很多領(lǐng)域[21-24]。與單因子和正交實(shí)驗(yàn)相比，RSM實(shí)驗(yàn)次數(shù)少、周期短、求得的回歸方程精確度高，且能反映因素間交互作用，是一種優(yōu)化反應(yīng)條件和工藝參數(shù)的有效方法。采用RSM進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)存在多種方案，其中最為常用的是Box-Behnken Design (BBD) 和Central Composite Design (CCD) 兩種設(shè)計(jì)模型[25-27]。BBD模型可用更少實(shí)驗(yàn)次數(shù)以獲得精準(zhǔn)結(jié)果，本文選用BBD模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，并采用二次多項(xiàng)式模型來擬合因素與響應(yīng)值之間的函數(shù)關(guān)系。

式中，為響應(yīng)預(yù)測值，0為常數(shù)項(xiàng)，x、x為自變量編碼值，β為線性系數(shù)，β、β為二次項(xiàng)系數(shù)，為因子數(shù)，為隨機(jī)誤差。

采用4因素3水平的Box-Behnken模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，在單因素實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，選擇對4-(6-羥基己氧基)苯酚收率()影響顯著的4個(gè)因素即反應(yīng)溫度()、NaOH溶液濃度、反應(yīng)物料摩爾比()以及停留時(shí)間()為因素變量，來考察各因素獨(dú)立以及因素之間交互作用對4-(6-羥基己氧基)苯酚收率的影響。實(shí)驗(yàn)因素編碼及水平見表1，其中因素變量范圍均為通過單因素實(shí)驗(yàn)獲得的最優(yōu)條件范圍。

表1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)因素編碼及水平

2 結(jié)果與討論

2.1 模型建立與方差分析

根據(jù)表1的實(shí)驗(yàn)因素與水平，利用Design-Expert 8.0.5軟件共設(shè)計(jì)了27組實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)條件與結(jié)果見表2。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可得4-(6-羥基己氧基)苯酚收率()與溫度()、NaOH濃度()、物料摩爾比()和停留時(shí)間()之間的多元回歸方程為

=49.67+19.77+8.18+5.21-6.11+1.77+2.47-0.81+ 5.46+1.94+0.88-3.192-7.172-3.002-2.292(3)

對該模型進(jìn)行方差分析及顯著性檢驗(yàn)，結(jié)果見表3?；貧w方程中各個(gè)變量對指標(biāo)影響的顯著性，由檢驗(yàn)判定，概率的值越小，則相應(yīng)變量的顯著性程度越高。由表3中值大小可判斷出，一次項(xiàng)、、、均為極顯著；交互項(xiàng)中極顯著，、、顯著，、不顯著；二次項(xiàng)中2極顯著，2、2、2顯著。

表2 Box-Behnken模型實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果

通過對模型進(jìn)行方差分析有利于確定模型擬合程度的好壞。該模型的=245.65，<0.0001表明該模型是極顯著的。失擬項(xiàng)>0.05，不顯著，說明該模型較為可靠?；貧w方程的決定系數(shù)2是評價(jià)模型與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)之間擬合程度的另一重要參數(shù)，其值越接近于1越好。對于該模型而言，回歸系數(shù)2=0.9965，表明對于產(chǎn)物收率的實(shí)驗(yàn)值與模型預(yù)測值相關(guān)性很好，該結(jié)論也可通過圖3證實(shí)。此外，圖4為學(xué)生化殘差的正態(tài)概率圖，從圖中可以看出，大約有99%的學(xué)生化殘差在-3～3之間，服從正態(tài)分布，且所有數(shù)據(jù)點(diǎn)均位于直線上，無異常點(diǎn)存在，表明所模擬的數(shù)據(jù)正常。

表3 回歸方程式(3)的方差分析

① Significant, ②Not significant.

Note:2=0.9965, adjusted2=0.9925, predicted2= 0.9833, adequate precision=55.5660.

2.2 實(shí)驗(yàn)因素分析

響應(yīng)曲面是響應(yīng)值對各個(gè)實(shí)驗(yàn)因素所組成的三維曲面圖，能夠直觀地反映出各個(gè)實(shí)驗(yàn)因素及其交互作用對響應(yīng)值的影響，以便尋找出最佳的工藝參數(shù)。通過Expert-Design 8.0.5 軟件繪制兩兩因素間交互作用對產(chǎn)物收率影響的三維曲面圖如圖5所示，其中另外兩個(gè)影響因素水平固定在中心點(diǎn)的0水平值。可以看出，任意兩因素之間存在著不同程度的交互作用，其對收率的響應(yīng)值也并非簡單的線性關(guān)系。

2.2.1 溫度的影響 由圖5(a)可見，當(dāng)摩爾比、停留時(shí)間分別處于0水平時(shí)，產(chǎn)物收率隨著反應(yīng)溫度升高近線性增加，主要因?yàn)闇囟鹊纳呒涌炝朔磻?yīng)速率，從而促進(jìn)了反應(yīng)原料的轉(zhuǎn)化。同時(shí)，微管式反應(yīng)器具有很大的比表面積，傳熱速率快，可以控制反應(yīng)過程溫度分布更加均勻，從而降低了副反應(yīng)發(fā)生的概率，使得產(chǎn)物收率提高。

2.2.2 物料摩爾比的影響 由圖5(b)可見，當(dāng)NaOH濃度、停留時(shí)間處于0水平時(shí)，產(chǎn)物收率隨著反應(yīng)原料摩爾比的增加而增加。主要由于摩爾比增加使得原料中對苯二酚含量增加，促進(jìn)了6-氯-1-己醇的轉(zhuǎn)化。同時(shí)，對苯二酚相對于6-氯-1-己醇過量程度增加，促進(jìn)了單取代反應(yīng)的發(fā)生，有效地降低了雙取代產(chǎn)物的生成，使得產(chǎn)物收率提高。

2.2.3 停留時(shí)間的影響 由圖5(c)可見，當(dāng)NaOH濃度、摩爾比處于0水平時(shí)，在相同溫度下，隨著反應(yīng)物料停留時(shí)間的加倍，產(chǎn)物收率近似增加8%。主要因反應(yīng)原料6-氯-1-己醇的轉(zhuǎn)化率隨著物料停留時(shí)間增加而增加，使得產(chǎn)物收率提高。在微反應(yīng)器內(nèi)進(jìn)行該反應(yīng)過程，停留時(shí)間被精準(zhǔn)地控制在3 min之內(nèi)，極大程度地抑制了雙取代副反應(yīng)的發(fā)生，從而使得目標(biāo)產(chǎn)物收率提高。

2.2.4 NaOH濃度的影響 由圖5(d)可見，當(dāng)反應(yīng)溫度、停留時(shí)間分別處于0水平時(shí)，產(chǎn)物收率隨著催化劑NaOH濃度的增加先增加后減小，主要因?yàn)榇呋瘎㎞aOH的作用是為了將對苯二酚轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鈉鹽以后再與原料6-氯-1-己醇進(jìn)行取代反應(yīng)。隨著NaOH濃度增加，對苯二酚更易轉(zhuǎn)化為鈉鹽，從而使得體系中產(chǎn)生的苯氧負(fù)離子濃度增加，促進(jìn)了整個(gè)反應(yīng)過程的進(jìn)行，使得產(chǎn)物收率增加，但隨著NaOH濃度的進(jìn)一步增加，會導(dǎo)致6-氯-1-己醇在NaOH水溶液中發(fā)生水解反應(yīng)的概率增加，降低了體系中6-氯-1-己醇的含量，使得產(chǎn)物收率降低。

2.3 模型的預(yù)測驗(yàn)證

通過Expert-Design軟件對產(chǎn)物收率進(jìn)行最大優(yōu)化計(jì)算，得出最優(yōu)工藝參數(shù)見表4。設(shè)計(jì)在此工藝條件下的實(shí)驗(yàn)來對該模型進(jìn)行驗(yàn)證，得出實(shí)驗(yàn)所測收率為79.5%，該實(shí)驗(yàn)值與模型預(yù)測值僅相差1%，表明基于響應(yīng)曲面分析所得到的二次多項(xiàng)式模型的準(zhǔn)確性。

表4 通過RSM在優(yōu)化條件下的預(yù)測值與實(shí)驗(yàn)值的比較

最優(yōu)條件下，產(chǎn)物收率較傳統(tǒng)釜式工藝（對苯二酚、6-氯-1-己醇、NaOH的摩爾投料比為2:0.93:1；反應(yīng)溫度為100℃；反應(yīng)時(shí)間為20 h；收率為40%[6]）大幅提高，這是因?yàn)槲⒎磻?yīng)器中物料的停留時(shí)間被精確控制在3 min之內(nèi)，抑制了雙取代過程的進(jìn)一步發(fā)生，使得產(chǎn)物收率提高到79%以上。同時(shí)本工藝將傳統(tǒng)的兩相反應(yīng)轉(zhuǎn)化為均相反應(yīng)過程，而不需要使用昂貴的相轉(zhuǎn)移催化劑[28-31]，降低了原料的投資成本，具有較強(qiáng)的競爭力。此外，在實(shí)驗(yàn)室小試的基礎(chǔ)上，可通過對微反應(yīng)器進(jìn)行簡單的數(shù)目疊加進(jìn)行工藝放大以滿足工業(yè)需求，有效降低投資成本，并縮短工業(yè)化所需時(shí)間。

2.4 產(chǎn)物的提純與表征

2.4.1 產(chǎn)物提純 實(shí)驗(yàn)所得產(chǎn)物4-(6-羥基己氧基)苯酚以鈉鹽的形式存在于水相中，先用鹽酸將水相中和至pH=2后再繼續(xù)減壓旋蒸除去溶劑乙醇，此時(shí)單取代與雙取代產(chǎn)物均會析出。通過真空抽濾濾出產(chǎn)物，經(jīng)水洗除去對苯醌等雜質(zhì)后將其溶于少量NaOH溶液，并利用二氯甲烷進(jìn)行萃取去除雙取代副產(chǎn)物以及其他雜質(zhì)。將溶有目標(biāo)產(chǎn)物的NaOH溶液再一次用鹽酸中和至pH=2以析出酚類產(chǎn)物，經(jīng)多次真空抽濾和水洗后，將濾餅在70℃下烘干便可得褐色固體4-(6-羥基己氧基)苯酚。將該固體配制成質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.2%的乙腈溶液后，用HPLC檢測，其純度>97%。

2.4.21H NMR分析 取少量上述提純所得產(chǎn)物純樣溶解于氘代氯仿中，通過1H NMR分析。可得產(chǎn)物4-(6-羥基己氧基)苯酚的1H NMR(400 MHz，CDCl3)如圖6所示，化學(xué)位移：6.73～6.81(m，4H)為苯環(huán)上的4個(gè)Ha，3.88～3.91(t，2H)為—CHb2，3.65～3.68(t，2H) 為—CHg2，1.75～1.78(m，2H)為—CHc2，1.61～1.62(m，2H)為—CHf2，1.57～1.59(m，2H)為—CHd2，1.42～1.48(m，2H)為—CHe2，7.26為CDCl3溶劑峰。根據(jù)HPLC與1H NMR分析結(jié)果，表明了該合成方案以及產(chǎn)物后處理過程的可行性。

3 結(jié) 論

本文通過微管式反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了4-(6-羥基己氧基)苯酚的連續(xù)高效制備，并系統(tǒng)地研究了工藝參數(shù)對產(chǎn)物收率的影響。根據(jù)Box-Behnken響應(yīng)曲面法的設(shè)計(jì)原理，以產(chǎn)物收率為響應(yīng)值，研究了溫度、NaOH濃度、原料摩爾比與停留時(shí)間對反應(yīng)過程的影響，并建立了這4個(gè)影響因素與收率之間的二次關(guān)聯(lián)模型，可用于預(yù)測在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的4個(gè)影響因素范圍內(nèi)的任意收率值，根據(jù)該模型確定了最佳操作工藝參數(shù)為：反應(yīng)溫度為135℃，NaOH濃度為2.35mol·L-1，原料摩爾比為2.81，停留時(shí)間為2.70 min。在此條件下，4-(6-羥基己氧基)苯酚的收率可達(dá)79.5%，與模型的預(yù)測值僅有1%的偏差，進(jìn)一步驗(yàn)證了模型的可靠性。與傳統(tǒng)工藝過程相比，本工藝使用無水乙醇作為溶劑，摒棄了昂貴的相轉(zhuǎn)移催化劑的使用，并將反應(yīng)時(shí)間由原來的20 h縮短至3 min之內(nèi)，實(shí)現(xiàn)了過程的連續(xù)化操作。此外，建立了一套切實(shí)可行的產(chǎn)物提純方案，并通過1H NMR譜圖對產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征，證實(shí)了該提純路線的合理性。

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Synthesis process of 4-(6-hydroxyhexyloxy)phenol in microreactor

LI Lei1,2, ZHOU Feng1,2, YAO Chaoqun1, CHENGuangwen1

(1Dalian Institute of Chemical Physics, Chinese Academy of Sciences, Dalian 116023, Liaoning, China;2University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China)

This work mainly studied the process of producing 4-(6-hydroxyhexyloxy) phenol with Williamson synthesis in the microreactor. The Box-Behnken model in response surface methodology was used to design the experiments to investigate the effects of reaction temperature, catalyst concentration, reactant ratio, residence time, as well as the interaction among factors, on the yield. The quadratic model was established to correlate the variables to the response values. According to the model, the optimum operating parameters were determined as following temperature 135℃, the concentration of NaOH 2.35 mol·L-1, reactant ratio 2.81, and residence time 2.70 min. Under the optimum conditions, the yield can reach 79.5%, and the error of the predicted and experimental values can be negligible, which showed the accuracy of the model. In addition, a feasible product purification method was proposed, and the structure of the product was confirmed by the1H NMR spectra.

4-(6-hydroxyhexyloxy)phenol; Williamson ether synthesis; microreactor; response surface methodology

10.11949/j.issn.0438-1157.20170071

TQ 24

A

0438—1157（2017）06—2336—08

陳光文。

李雷（1992—），女，碩士研究生。

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（U1608221，U1662124）。

2017-01-16收到初稿，2017-02-25收到修改稿。

2017-01-16.

Prof.CHEN Guangwen, gwchen@dicp.ac.cn

supported by the National Natural Science Foundation of China (U1608221, U1662124).