泌尿系統(tǒng)外周原始神經(jīng)外胚層瘤4例臨床病理分析

徐玫芳，楊映紅，康德勇，吳 龍，楊煥星，鄭宇輝，黃建平

泌尿系統(tǒng)外周原始神經(jīng)外胚層瘤4例臨床病理分析

徐玫芳，楊映紅，康德勇，吳 龍，楊煥星，鄭宇輝，黃建平

目的 探討泌尿系統(tǒng)外周原始神經(jīng)外胚層瘤(peripheral primitive neuroectodermal tumor, pPNET)的臨床病理學(xué)特征、診斷、鑒別診斷及預(yù)后。方法 對(duì)4例泌尿系統(tǒng)pPNET行HE、免疫組化EnVision兩步法染色及FISH檢測(cè)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 4例pPNET中3例為女性，1例為男性；1例原發(fā)于膀胱，術(shù)后隨訪15個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)；3例原發(fā)于腎臟，分別于術(shù)后3、8、13個(gè)月死亡。鏡檢：腫瘤細(xì)胞為形態(tài)單一的小圓細(xì)胞，可見(jiàn)假菊形團(tuán)或Homer-Wright菊形團(tuán)，核分裂象易見(jiàn)。免疫表型：腫瘤細(xì)胞均表達(dá)CD99、FLI-1及vimentin，部分表達(dá)Syn、NSE，Ki-67增殖指數(shù)30%～50%。FISH檢測(cè)示EWSR1基因斷裂。結(jié)論 泌尿系統(tǒng)pPNET是一種少見(jiàn)的高度惡性軟組織腫瘤，除特征性的病理形態(tài)學(xué)改變，需結(jié)合免疫表型及細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)以提高診斷及鑒別診斷的準(zhǔn)確性。

泌尿系統(tǒng)腫瘤；原始神經(jīng)外胚層瘤；免疫組織化學(xué)

原始神經(jīng)外胚層瘤(primitive neuroectodermal tumor, PNET)起源于神經(jīng)嵴胚胎殘留組織，是一種主要由原始神經(jīng)上皮組成，具有多向分化潛能的小圓細(xì)胞惡性腫瘤，分為中樞型原始神經(jīng)外胚層瘤(central primitive neuroectodermal tumor, cPNET)和外周型原始神經(jīng)外胚層瘤(peripheral primitive neuroectodermal tumor, pPNET)[1]。cPNET多發(fā)于顱內(nèi)，好發(fā)于小腦的髓母細(xì)胞瘤；pPNET可發(fā)生于身體任何部位，以年輕人四肢、胸壁和椎體旁軟組織最常見(jiàn)，少數(shù)發(fā)生于實(shí)質(zhì)臟器內(nèi)。原發(fā)于泌尿系統(tǒng)的pPNET臨床較少見(jiàn)，且極具侵襲性，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道較少[2]。本文現(xiàn)收集4例泌尿系統(tǒng)原發(fā)性pPNET，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討其臨床病理學(xué)特征、診斷、鑒別診斷及預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院病理科2011年3月～2015年6月收治的4例泌尿系統(tǒng)原發(fā)性pPNET(1例原發(fā)于膀胱、3例原發(fā)于腎臟)，所有患者均行根治性手術(shù)切除。

1.2 方法 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，3 μm厚切片，分別行HE染色、免疫組化EnVision兩步法染色以及FISH檢測(cè)。免疫組化試劑盒和抗體均購(gòu)自福州邁新公司。EWSR1基因斷裂重組檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京金菩嘉公司。FISH結(jié)果判讀標(biāo)準(zhǔn)：正常為2個(gè)黃色信號(hào)，當(dāng)鏡下見(jiàn)1紅、1綠、1黃信號(hào)，且比率>10%，則判讀為EWSR1基因斷裂。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 例1女性，76歲，間歇性無(wú)痛性肉眼血尿1個(gè)月。盆腔MRI平掃+增強(qiáng)示膀胱左側(cè)占位，考慮MT并累及左輸尿管下段、子宮頸。行左腎+左輸尿管+根治性全膀胱+全子宮切除，術(shù)后15個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。例2女性，31歲，右上腹痛2周。CT平掃+增強(qiáng)示右腹后巨大腫物累及右腎。心彩超示右房、下腔靜脈內(nèi)可見(jiàn)瘤栓。行右腎根治性切除+右房、下腔靜脈取栓，于術(shù)后3個(gè)月死亡。例3女性，47歲，無(wú)痛性肉眼血尿2周。CT平掃+增強(qiáng)示右腎癌(大小9.7 cm×6.4 cm)，伴右腎下盞局部侵犯。行右腎根治性切除，于術(shù)后8個(gè)月肺轉(zhuǎn)移死亡。例4男性，57歲，左腰部疼痛20余天。CT平掃+增強(qiáng)示左腎占位性病變。行左腎根治性切除，發(fā)現(xiàn)腎靜脈瘤栓，于術(shù)后13個(gè)月死亡。

2.2 眼觀 例1，膀胱左后壁隆起結(jié)節(jié)，大小8.0 cm×5.5 cm×5.5 cm，侵犯膀胱壁，累及子宮頸。例2，右腹膜后巨大結(jié)節(jié)，大小17.0 cm×13.3 cm×6.5 cm，侵犯右腎大部分實(shí)質(zhì)、腎盂，僅殘留小塊腎組織；右房、下腔靜脈瘤栓灰褐色碎組織一堆，大小7.5 cm×6.0 cm×2.0 cm。例3，右腎中下極腫物，大小8.5 cm×6.3 cm×6.0 cm，侵犯腎實(shí)質(zhì)，累及腎盂。例4，左腎中上極腫物，大小9.0 cm×7.4 cm×6.0 cm，侵犯腎實(shí)質(zhì)。腫瘤呈結(jié)節(jié)狀或分葉狀，無(wú)包膜或有部分包膜，切面灰黃、灰褐色，伴壞死、囊性變，質(zhì)軟。

2.3 鏡檢 腫瘤細(xì)胞為形態(tài)單一的小圓細(xì)胞，胞質(zhì)少、淡染，胞膜不清，核圓形，染色質(zhì)粉塵狀，核仁不明顯或單個(gè)小核仁(圖1)，核分裂象易見(jiàn)。腫瘤細(xì)胞呈片狀、巢狀或分葉狀排列，間質(zhì)富含薄壁血管，部分瘤細(xì)胞圍繞血管軸心呈假菊形團(tuán)或圍繞纖維軸心呈Homer-Wright菊形團(tuán)(圖2)。4例腫瘤均呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)伴壞死，腎臟腫瘤侵犯腎實(shí)質(zhì)、腎盂黏膜，周?chē)鷼埓嫔倭磕I小球、腎小管，間質(zhì)見(jiàn)脈管瘤栓；膀胱腫瘤侵犯膀胱壁，累及子宮頸。

2.4 免疫表型 4例腫瘤細(xì)胞CD99(圖3)、FLI-1(圖4)及vimentin均陽(yáng)性，Syn、NSE部分陽(yáng)性，CD57小灶陽(yáng)性，Ki-67增殖指數(shù)30%～50%，CgA、S-100、CD45、desmin、MyoD1、Myogenin、WT-1均陰性；2例腎臟腫瘤細(xì)胞CK部分陽(yáng)性，膀胱腫瘤和1例腎臟腫瘤細(xì)胞CK陰性。

2.5 基因檢測(cè) 4例FISH檢測(cè)結(jié)果：腫瘤細(xì)胞顯示1紅、1綠、1黃的熒光信號(hào)，且比率均>10%，提示EWSR1基因斷裂(圖5)。

3 討論

pPNET屬于骨外尤因肉瘤( Ewing’s sarcoma, EWS)/pPNET家族，與EWS分別代表該瘤譜的兩端，兩者在組織形態(tài)、免疫表型及細(xì)胞遺傳學(xué)上具有相似性[3-4]。EWS/pPNET可發(fā)生于身體任何部位，以年輕人四肢深部軟組織、胸壁和椎體旁軟組織最常見(jiàn)，少數(shù)發(fā)生于實(shí)質(zhì)臟器內(nèi)；患者男性略多。腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD99、FLI-1及vimentin，不同程度表達(dá)NSE、Syn、CD57、S-100及CK。細(xì)胞遺傳學(xué)改變顯示約90%的pPNET腫瘤存在t(11; 22)(q24; q12)異位，結(jié)果產(chǎn)生融合基因EWS-FLI-1。在EWS/pPNET家族中，EWS適用于在光鏡形態(tài)、免疫組化或電鏡檢測(cè)上缺乏神經(jīng)外胚層分化的腫瘤；而pPNET則適用于顯示神經(jīng)外胚層分化的腫瘤[5]。無(wú)論是否具有神經(jīng)外胚層分化，患者的臨床轉(zhuǎn)歸差異無(wú)顯著性[3]。

原發(fā)于泌尿系統(tǒng)的pPNET臨床較少見(jiàn)，腎臟pPNET自1975年首次報(bào)道[6]以來(lái)，至今報(bào)道約150例[7]，而膀胱pPNET更為罕見(jiàn)，自Banerjee等[8]于1997年首次報(bào)道，至今僅報(bào)道15例[9]。

3.1 臨床特點(diǎn) 腎臟pPNET好發(fā)于兒童和青少年，中位年齡28歲，男性略多[10]。膀胱pPNET年齡15～81歲，中位年齡59歲，男性多于女性[9]。本組4例，3例腎臟pPNET患者平均45歲，膀胱pPNET患者76歲，前者較后者年齡小，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。pPNET臨床癥狀因病變部位、腫瘤大小、有無(wú)侵犯周?chē)鞴俸褪欠癜l(fā)生轉(zhuǎn)移而不同。腎臟pPNET患者以腹部或季肋部疼痛為主，當(dāng)腫瘤侵犯集合管時(shí)，表現(xiàn)為肉眼血尿；膀胱pPNET患者以排尿困難和肉眼血尿最為常見(jiàn)。本組2例因無(wú)痛性肉眼血尿就診，2例因腰腹部疼痛就診。影像學(xué)表現(xiàn)常缺乏特異性，CT可見(jiàn)腫瘤呈密度不均的腫塊，與其出血、壞死有關(guān)，故在影像學(xué)上，pPNET不易與其他惡性腫瘤鑒別，但可以明確腫瘤大小及病變范圍，幫助確定手術(shù)方案。

3.2 組織學(xué)特征 pPNET腫瘤呈分葉狀，無(wú)包膜或有假包膜，常呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，切面灰黃或灰褐色，常伴出血、壞死及囊性變，質(zhì)軟、易碎。組織學(xué)形態(tài)：腫瘤細(xì)胞為形態(tài)單一的小圓細(xì)胞，呈分葉狀或不規(guī)則片、巢狀，經(jīng)典形態(tài)可見(jiàn)假菊形團(tuán)或特征性的Homer-Wright菊形團(tuán)。瘤細(xì)胞胞質(zhì)少、淡染或嗜酸，胞膜不清，核圓形或卵圓形，染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯或可見(jiàn)1～2個(gè)小核仁，核分裂象多少不等。

3.3 免疫表型 約90%的pPNET表達(dá)MIC2基因產(chǎn)物CD99，可作為pPNET的標(biāo)志物，但非為pPNET專(zhuān)屬標(biāo)志物，有些小圓細(xì)胞腫瘤，如淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤、間葉性軟骨肉瘤也表達(dá)CD99。大多數(shù)病例表達(dá)FLI-1蛋白。不同程度表達(dá)NSE、Syn、CD57、CgA、S-100等神經(jīng)標(biāo)志物。少數(shù)表達(dá)廣譜CK，呈灶狀和點(diǎn)狀，偶爾可呈彌漫強(qiáng)陽(yáng)性。本組4例均表達(dá)CD99、FLI-1及vimentin，不同程度表達(dá)Syn、NSE及CD57，2例部分表達(dá)CK。

圖1 形態(tài)單一的小圓細(xì)胞,胞質(zhì)少、淡染,胞膜不清,核圓形或卵圓形,染色質(zhì)粉塵狀,核仁不明顯或單個(gè)小核仁 圖2 腫瘤細(xì)胞圍繞血管軸心形成假菊形團(tuán)或圍繞纖維軸心形成Homer-Wright菊形團(tuán) 圖3 腫瘤細(xì)胞中CD99呈胞膜陽(yáng)性,EnVision兩步法 圖4 腫瘤細(xì)胞中FLI-1呈胞核陽(yáng)性,EnVision兩步法 圖5 腫瘤細(xì)胞顯示1紅、1綠、1黃的熒光信號(hào)，且比率>10%，提示EWSR1基因斷裂

3.4 細(xì)胞遺傳學(xué) EWS/pPNET家族的定義性特征是存在非隨機(jī)性染色體易位，導(dǎo)致22q12位點(diǎn)的EWS基因與轉(zhuǎn)錄因子ETS家族中數(shù)個(gè)成員之一的融合[3]。其中以t(11; 22)(q24; q12)異位最多見(jiàn)(約占90%)，導(dǎo)致EWS基因與11q24位點(diǎn)的FLI-1基因融合，產(chǎn)生融合基因EWS-FLI-1。因此，F(xiàn)ISH或RT-PCR檢測(cè)細(xì)胞遺傳學(xué)改變逐漸成為診斷EWS/pPNET的金標(biāo)準(zhǔn)。本組4例pPNET經(jīng)FISH均檢測(cè)出EWS基因斷裂，增加了pPNET確診的可靠性。

3.5 鑒別診斷 (1)腎母細(xì)胞瘤：鏡下由胚芽組織、上皮成分或間葉成分組成，當(dāng)以胚芽組織為主要成分時(shí)，與pPNET相似，但腎母細(xì)胞瘤一般發(fā)病年齡﹤10歲，且瘤細(xì)胞表達(dá)WT-1，不表達(dá)CD99、FLI-1、Syn、NSE等免疫組化標(biāo)志物。(2)神經(jīng)母細(xì)胞瘤：主要由小圓細(xì)胞組成且有些腫瘤存在Homer-Wright菊形團(tuán)，與pPNET相似，但患者平均年齡較小、尿兒茶酚胺代謝物水平常升高，常見(jiàn)神經(jīng)氈和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分化，且不表達(dá)CD99，存在穩(wěn)定的細(xì)胞遺傳學(xué)異常(1號(hào)染色體短臂缺失)而缺乏t(11；22)染色體易位。(3)淋巴母細(xì)胞性白血病/淋巴瘤：由彌漫小圓細(xì)胞組成時(shí)，與pPNET相似，但未形成假菊形團(tuán)或Homer-Wright菊形團(tuán)，瘤細(xì)胞常浸潤(rùn)脂肪呈單行排列，雖表達(dá)CD99，但也表達(dá)TdT、CD34以及T或B淋巴細(xì)胞標(biāo)志物。(4)胚胎性橫紋肌肉瘤：主要由胞質(zhì)少、核深染的小圓細(xì)胞組成，?？梢?jiàn)數(shù)目不等、胞質(zhì)嗜酸的特征性橫紋肌母細(xì)胞，間質(zhì)常呈疏松黏液樣，肌源性標(biāo)志物(desmin、Myogenin和MyoD1)陽(yáng)性，有助于鑒別。(5)小細(xì)胞癌：由胞質(zhì)少、核深染的小圓細(xì)胞或短梭形細(xì)胞組成，呈片、巢狀分布，可形成假菊形團(tuán)，但該腫瘤發(fā)病年齡較大、肺部多見(jiàn)，且瘤細(xì)胞表達(dá)CK，多數(shù)表達(dá)TTF-1，不表達(dá)CD99、FLI-1及vimentin，可資鑒別。

3.6 治療與預(yù)后 泌尿系統(tǒng)pPNET是具有高度侵襲性的惡性腫瘤，易發(fā)生局部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處臟器(肺、肝、骨)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。文獻(xiàn)報(bào)道腎臟pPNET的5年生存率為42%～50%，有轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后明顯差于無(wú)轉(zhuǎn)移的患者[11]。膀胱pPNET，在目前文獻(xiàn)報(bào)道的15例中，1例報(bào)道時(shí)已死亡，10例生存時(shí)間為15天～36個(gè)月，3例失訪，1例健在[9]。治療主要采用手術(shù)切除為主并聯(lián)合放療、化療。本組例2腎臟pPNET，發(fā)現(xiàn)右房及下腔靜脈瘤栓，未行放、化療，術(shù)后3個(gè)月死亡；例3，腫瘤侵犯腎實(shí)質(zhì)、腎盂伴脈管瘤栓，術(shù)后8個(gè)月肺轉(zhuǎn)移死亡；例4，腫瘤侵犯腎實(shí)質(zhì)伴腎靜脈瘤栓，于術(shù)后13個(gè)月死亡；例1膀胱pPNET，盡管腫瘤侵犯膀胱壁及子宮頸，但無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后隨訪15個(gè)月未見(jiàn)復(fù)發(fā)。

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時(shí)間：2017-3-16 14:23

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170316.1423.023.html

福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院病理科，福州 350001

徐玫芳，女，碩士，主治醫(yī)師。E-mail: XMF8812@163.com 楊映紅，女，碩士生導(dǎo)師，副教授，主任醫(yī)師，通訊作者。 E-mail： yyh1555@163.com

R 737.1

B

1001-7399(2017)03-0325-03

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.03.023

接受日期：2017-01-18