重組人胰島素與胰島素類似物治療2型糖尿病患者的療效觀察

蘇冬雪 于海龍 劉波(通訊作者)

130000吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院南湖院區(qū)內(nèi)分泌科(長春)1

266700山東省平度市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2

重組人胰島素與胰島素類似物治療2型糖尿病患者的療效觀察

蘇冬雪1于海龍2劉波(通訊作者)1

130000吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院南湖院區(qū)內(nèi)分泌科(長春)1

266700山東省平度市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科2

目的：探討重組人胰島素與胰島素類似物治療2型糖尿病患者的療效。方法：收治2型糖尿病患者102例，隨機分為對照組和試驗組，對照組一直應(yīng)用諾和銳30注射液治療，試驗組采用諾和銳30和重和林30R交替使用，比較兩組治療效果。結(jié)果：兩組第一階段胰島素需求差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，而第二、三階段，試驗組胰島素需求量明顯減少。結(jié)論：胰島素交替使用擁有更好的療效及更少的胰島素量。

重組人胰島素；胰島素類似物；2型糖尿病

2型糖尿病患者合并急慢性并發(fā)癥及藥物失效，均適合應(yīng)用胰島素治療，臨床上胰島素應(yīng)用也較為廣泛。胰島素應(yīng)用過程中會產(chǎn)生抗藥性及不良反應(yīng)?？顾幮允且葝u素抵抗的一種特殊類型，胰島素抵抗指糖尿病患者在應(yīng)用胰島素治療過程中，機體對外源性胰島素產(chǎn)生耐藥性，往往需要更大量的胰島素方能夠維持血糖穩(wěn)定[1]。胰島素抗藥性概念是在無酮癥酸中毒和無拮抗胰島素因素存在情況下，連續(xù)3 d每日需要量超過200 U。胰島素抗藥性在臨床極少出現(xiàn)，一旦出現(xiàn)抗藥性，應(yīng)改為人胰島素制劑或者胰島素類似物，適當治療數(shù)日，胰島素抗藥性可消失[2]。在臨床實踐觀察中，經(jīng)常會出現(xiàn)應(yīng)用一種胰島素(人胰島素制劑或者胰島素類似物)，往往需求量會增加，而交替使用，常常能擁有更好的療效和更少的胰島素需求量。筆者對比單一諾和銳30與諾和銳30與重和林30R交替使用臨床療效，以期為以后臨床工作及探討胰島素應(yīng)用繼發(fā)性失效提供參考依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

2015年9月-2016年4月收治患者102例，年齡40～80歲，經(jīng)口服藥物治療未應(yīng)用過胰島素治療，效果不佳，入院檢查糖化血紅蛋白在10%～12%之間的2型糖尿病患者。納入標準：符合1999年WHO診斷標準的2型糖尿病患者，無酮癥酸中毒、高血糖高滲、乳酸酸中毒等急性并發(fā)癥。排除標準：T1DM；胰島素過敏者；腫瘤、血液系統(tǒng)疾病等嚴重全身性疾病者；妊娠或者哺乳期婦女。

方法：所有入組患者隨機分為兩組，分別應(yīng)用胰島素治療，觀察時間9個月，分為三個時間段，第一階段，HbA1c(%)達到7%以下，記錄胰島素用量。第二個時間段，HbA1c(%)達到7%以下，記錄胰島素用量。第三時間段，HbA1c(%)達到7%以下，同樣記錄兩組胰島素用量，以HbA1c下降幅度＞1%為有效治療。對照組患者一直應(yīng)用諾和銳30治療；試驗組患者先應(yīng)用諾和銳30治療3個月，然后等量換成重和林30R治療3個月后再等量換成諾和銳30治療3個月。

統(tǒng)計學方法：對數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件分析處理，計量資料所有數(shù)據(jù)應(yīng)用(±s)表示，均數(shù)比較采用獨立樣本t檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

兩組實驗指標比較，見表1。

低血糖發(fā)生情況比較：對照組低血糖發(fā)生率12.75%(4/51)，試驗組17.64% (9/51)，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2= 0.572 5，P＞0.05)。

討論

糖尿病是一種進行性代謝疾病，對于藥物療效不好的患者，早期應(yīng)用胰島素治療，對于血糖控制及慢性并發(fā)癥有很大益處[3]。因而胰島素的正確選擇及應(yīng)用顯得極為重要，需要選擇具有更好的降糖效果、更少的需求量的[4]。預混胰島素的優(yōu)點是使用方便，注射次數(shù)相對少，相對于使用每天2次的正規(guī)胰島素與精蛋白鋅胰島素混合的方案可以減少注射時的混合可能造成的劑量不準確及避免相對較復雜的操作，患者依從性相對很好，所以預混胰島素臨床上應(yīng)用得較廣泛[5]。臨床上應(yīng)用的預混胰島素按照制備工藝分為胰島素類似物(本試驗選用門冬胰島素30注射液)和人胰島素[本試驗選用預混精蛋白重組人胰島素注射液(30/70)]，陳曙新等研究發(fā)現(xiàn)胰島素類似物相對于等量人胰島素更能有效控制高血糖，有效防止餐后低血糖事件發(fā)生，更接近生理性胰島素分泌模式，減少胰島素用量[6]。因為胰島素分子在高濃度時聚合成六聚體，需解離成二聚體和單體才能吸收，因此其起效時間后延，需提前30 min注射。當餐后高血糖消退后，血漿胰島素水平仍維持在較高水平，增加了低血糖發(fā)生的機會及餐后血糖波動幅度。諾和銳(類似物)是一種可溶的門冬胰島素和精蛋白鋅結(jié)合的結(jié)晶門冬胰島素的雙時相釋放型，天門冬氨酸取代了B28位點的脯氨酸，降低了人胰島素聚集成六聚體的趨勢，直接以單聚體的形式吸收入血，分解、吸收較快。注射后10～20 min開始發(fā)揮作用，45 min達到最大血藥濃度，作用可持續(xù)1～3 h。但有趣的是本試驗第二治療階段，試驗組由胰島素類似物等量換成人胰島素治療，對照組應(yīng)用胰島素類似物，在年齡、性別及第一階段治療后糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計學意義前提下，試驗組胰島素需求量較對照組卻減少(P＜0.05)，而第三治療階段，試驗組換回諾和銳30治療后，相對于對照組胰島素需求量亦減少(P＜0.05)。排除患者個人因素、胰島素制劑問題及抵抗和抗藥性問題，考慮胰島素應(yīng)用也是存在繼發(fā)性失效問題，眾所周知，磺胺類藥物存在繼發(fā)性失效，然而胰島素繼發(fā)性失效少有人提出，在長期臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，確實存在這個問題，但其具體機制還有待考察。早期交替使用胰島素是可以改善此問題的，但具體更換時間及時機還需長期臨床觀察，本研究以3個月為一個治療階段，更換胰島素后，所需胰島素量明顯減少，低血糖風險及安全性也沒有增強。

總之，胰島素應(yīng)用存在繼發(fā)性失效，在制定個人化方案前提下，早期更替應(yīng)用胰島素可改善此情況，降低低血糖風險、改善預后及預防并發(fā)癥。

表1 兩組患者指標比較(±s)

表1 兩組患者指標比較(±s)

試驗組 對照組 P年齡(歲) 61.82±11.85 58.55±14.49 ＞0.05性別(男性/總?cè)藬?shù)) 23/51 28/51 ＞0.05治療前HbA1c(%) 10.72±0.70 10.73±0.72 ＞0.05第一階段治療后HbA1c(%) 8.78±0.69 8.79±0.75 ＞0.05第二階段治療后HbA1c(%) 7.76±1.15 8.85±1.38 ＞0.05第三階段治療HbA1c(%) 6.53±1.28 6.67±0.59 ＞0.05第一階段治療后胰島素用量(U) 10.72±0.70 10.73±0.72 ＞0.05第二階段治療后胰島素用量(U) 22.82±5.31 31.64±6.92 ＜0.05第三階段治療后胰島素用量(U) 33.82±5.33 44.73±5.31 ＜0.05

[1]陳冀,趙云輝,許乙凱,等.聯(lián)合應(yīng)用MRI多種成像技術(shù)在胰腺腫塊鑒別中的價值[J].臨床放射學,2006,25(1)：49-53.

[2]Spencer JA,Ward J,Culhrie JA,et al.Asseasement of resectability of pancreatic Cancer with dynamic conteastenhanced MR imaging：tech-nique.surgey correlation and patent outcome[J].Eroupean Radioloy,1998,8(1)：23-32.

[3]Rika Naruse,Kohzo Takebagashi,Kimio Morita.Yoshimasa ASO and Toshihiko,Comparison of effects of nsulin apart three times a day versus insulin detemir once a day on oxidative stess in patients with 2 diabetes[J]. Endocrine Journal,2016,58(12)：1055-1063.

[4]張楠,鄧肖平.2型糖尿病患者早期胰島素應(yīng)用幾個問題[J].中華內(nèi)分泌雜志,2005,13 (6)：76-77.

[5]王強.劉新月.李乃適,等.臨床常用胰島素制劑分類和特點[J].臨床藥物治療雜志, 2005,3(6)：47-52.

[6]陳曙新.預混精蛋白生物合成人胰島素30R轉(zhuǎn)換為門冬胰島素30注射液后對于2型糖尿病患者療效對比[J].醫(yī)學信息,2010, 23(11)：3943-3984.

Efficacy of recombinant human insulin and insulin analogues in the treatment of type 2 diabetes

Su Dongxue1,Yu Hailong2,Liu Bo(Corresponding author)1
Endocrine Department,Nanhu Branch of China Japan Union Hospital of Jilin University(Changchun City)1300001
Endocrine Department,the People's Hospital of Pingdu City,Shandong Province 2667002

Objective：To explore the efficacy of recombinant human insulin and insulin analogues in the treatment of type 2 diabetes.Methods：102 cases of patients with type 2 diabetes were selected.They were randomly divided into the control group and the experimental group.The control group was treated with Nuo He Rui 30.The experimental group was treated with Nuo He Rui 30 and Chong He Lin 30R alternately.We compared the therapeutic effect of two groups.Results：The first phase of insulin demand of two groups was not statistically significant(P＞0.05),and in the second and three stages,insulin demand in the experimental group was significantly reduced.Conclusion：Alternate insulin use had better efficacy and less insulin demand.

Recombinant human insulin;Insulin analogues;Type 2 diabetes

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.10.25