無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測之政策與倫理分析

曾筱凡，趙文瑞，康 輝，郭肇錚

(深圳華大基因研究院，廣東 深圳 518120，zengxiaofan@genomics.cn)

無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測之政策與倫理分析

曾筱凡，趙文瑞，康 輝，郭肇錚

(深圳華大基因研究院，廣東 深圳 518120，zengxiaofan@genomics.cn)

無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(NIPT)作為產(chǎn)前檢測的一個環(huán)節(jié)，帶來了相互矛盾的價值觀和道德經(jīng)濟影響，其廣泛的應(yīng)用對政策規(guī)范也提出了較高需求。NIPT的應(yīng)用也引發(fā)了一些倫理問題的爭論，包括將受檢者是否真正知情同意等。同時，檢測前后的遺傳咨詢也至關(guān)重要，然而包括受檢者、醫(yī)生和醫(yī)護人員在內(nèi)，都尚未做好充分準(zhǔn)備。再者，由于這項技術(shù)相對簡單且便宜，而其應(yīng)用又可涉及較多方面，有必要在早期階段就對NIPT帶來的影響進行討論并提出需要關(guān)注的倫理問題。因此，生命倫理學(xué)專家的積極參與極其重要，尤其隨著NIPT的發(fā)展和全基因組測序(WGS)的應(yīng)用，某種程度上將導(dǎo)致對胎兒和孕婦的“監(jiān)管”“管理”和“監(jiān)督”達到一個全新水平。

無創(chuàng)產(chǎn)前檢測；產(chǎn)前篩查；生命倫理學(xué)；基因檢測

1 背景介紹

無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測(Non-invasive Prenatal Test, 簡稱NIPT)是基于分析母體外周血中游離胎兒DNA的一項創(chuàng)新技術(shù)。已有多方面的研究表明，NIPT可以用于檢測或鑒定胎兒性別、單基因異常、染色體多體、親子鑒定等檢測。在未來，結(jié)合測序技術(shù)的進一步發(fā)展以及測序成本的下降，NIPT甚至可用于胎兒全基因組數(shù)據(jù)分析[1]。

1997年由盧煜明教授帶領(lǐng)的團隊發(fā)現(xiàn)了孕婦外周血存在著游離的胎兒DNA，從此開創(chuàng)了NIPT的先河。游離的胎兒DNA從胎盤中釋放到母體的外周血中，一般是150～200bp的小片段DNA，4～5孕周的時候可第一次在母體外周血中檢測出，在孕周期第10周的時候游離DNA的濃度可達到檢測的要求[2]。

2008年，兩個獨立的研究小組分別成功地使用大規(guī)模平行測序方法檢測孕婦外周血中的胎兒游離DNA來診斷胎兒非整倍體并發(fā)表了文章[3-4]，這使得NIPT在臨床應(yīng)用中有了真正的突破。這兩個研究都運用了統(tǒng)計學(xué)方法來進行分析，并都發(fā)現(xiàn)孕婦外周血中胎兒游離DNA的比例大概是10%。以唐氏綜合征(21三體)為例子，假設(shè)胎兒游離DNA的比例是10%，那么母親DNA的比例就為90%。一個正常孕婦的21號染色體數(shù)目應(yīng)該為200個單位(母親21號染色體2×90=180，胎兒21號染色體2×10=20)。但是懷有唐氏綜合征胎兒的孕婦卻有210個單位的21號染色體，而額外的10個單位是來自胎兒的。

傳統(tǒng)的唐氏綜合征篩查包括血清學(xué)篩查、胎兒超聲檢查、通過獲取胎兒的絨毛、羊水、臍血或者胎兒組織的侵入性技術(shù)來進行診斷。血清學(xué)篩查和胎兒超聲檢查在孕期10～14周內(nèi)的準(zhǔn)確率大概是85%，所以一般如果這兩項指標(biāo)有異常的情況下需要侵入性技術(shù)來確診。但是侵入性技術(shù)會有一定的概率(0.5%～1%)引起流產(chǎn)、胎兒畸形或者是宮內(nèi)感染等問題[5]。

圖1 產(chǎn)前診斷流程

由圖1可以看出，整合了NIPT到產(chǎn)前診斷流程后，高危孕婦和傳統(tǒng)篩查陽性結(jié)果的孕婦都可以先進行NIPT而無須直接使用羊水穿刺等侵入性技術(shù)，只有當(dāng)NIPT結(jié)果為陽性時才需要進一步用侵入性技術(shù)來進行確診。NIPT只需要抽取母體5ml的外周血，從而減少了對侵入性技術(shù)的需求并解決了由該技術(shù)給孕婦帶來的不良影響。

2 NIPT檢測服務(wù)現(xiàn)狀

根據(jù)2012年原衛(wèi)生部發(fā)布的《中國出生缺陷防治報告(2012)》，我國的出生缺陷率為5.6%，每年新增出生缺陷數(shù)約為90萬例，其中唐氏綜合征2.3萬～2.5萬例，發(fā)生率約為14.7/萬。[6]

從2011年起，一些醫(yī)院、診所和獨立醫(yī)學(xué)檢驗所開始提供胎兒非整倍體無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測服務(wù)，包括21三體、18三體和13三體檢測[7]。根據(jù)《中華人民共和國人口與計劃生育法》第35條規(guī)定：“嚴(yán)禁利用超聲技術(shù)和其他技術(shù)手段進行非醫(yī)學(xué)需要的胎兒性別鑒定；嚴(yán)禁非醫(yī)學(xué)需要的選擇性別的人工終止妊娠。”NIPT不可用于胎兒性別鑒定。如今NIPT面向所有年齡層的孕婦特別是高危孕婦進行服務(wù)，部分公立醫(yī)院以及地方政府已經(jīng)將無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測納入到現(xiàn)有的醫(yī)療系統(tǒng)。

但是從2011年NIPT投入市場后長達3年的時間內(nèi)，國內(nèi)并沒有相關(guān)的管理政策，NIPT的市場混亂，商業(yè)測序公司參差不齊。一方面，NIPT作為臨床檢測在進入市場之前并沒有獲得充足的臨床驗證數(shù)據(jù)。同時，NIPT的市場價格并沒有政府指導(dǎo)，巨大的利潤吸引了非常多的商業(yè)測序公司，但是由于缺乏監(jiān)管，很難確保這些測序公司的實驗室，所使用的設(shè)備、試劑等具備臨床應(yīng)用的必要條件。鑒于此，2014年2月9日，由國家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration,簡稱CFDA)辦公廳聯(lián)合國家衛(wèi)生和計劃生育委員會(下文簡稱衛(wèi)計委)辦公廳發(fā)布了《關(guān)于加強臨床使用基因測序相關(guān)產(chǎn)品和技術(shù)管理的通知》,叫停了包括NIPT在內(nèi)的所有基因測序的相關(guān)產(chǎn)品。

CFDA是國務(wù)院綜合監(jiān)督管理藥品、醫(yī)療器械、化妝品、保健食品和餐飲環(huán)節(jié)食品安全的直屬機構(gòu)，負(fù)責(zé)起草食品、醫(yī)療器械、化妝品監(jiān)督管理的法律法規(guī)草案，制定食品行政許可的實施辦法并監(jiān)督實施，組織制定、公布藥品和醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)、分類管理制度并監(jiān)督實施，制定監(jiān)督管理的稽查制度并組織實施，組織查處重大違法行為。醫(yī)療器械和體外診斷試劑均按產(chǎn)品風(fēng)險程度從高到低依次分為第三類、第二類和第一類，與人類基因檢測相關(guān)的試劑和所用的測序儀均屬于第三類。2014年3-5月期間，華大基因從18個醫(yī)院收集了10598個臨床樣本進行臨床數(shù)據(jù)驗證，并將結(jié)果提交到CFDA。2014年6月30日，CFDA批準(zhǔn)了華大基因BGISEQ-1000基因測序儀和BGISEQ-100基因測序儀的醫(yī)療器械注冊。同時獲批的還有胎兒染色體非整倍體(T21、T18、T13)檢測試劑盒(聯(lián)合探針錨定連接測序法)、胎兒染色體非整倍體(T21、T18、T13)檢測試劑盒(半導(dǎo)體測序法)醫(yī)療器械注冊。華大基因成為國內(nèi)首家獲得CFDA批準(zhǔn)第二代基因測序檢測產(chǎn)品注冊的機構(gòu)。隨后，達安基因、博奧生物和貝瑞和康等三家單位也相繼獲批，截至2015年3月，共有上述四家單位取得基因檢測儀器及配套試劑盒注冊。

國家衛(wèi)生與計劃生育委員會責(zé)制定醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)療服務(wù)全行業(yè)管理辦法并監(jiān)督實施。制定醫(yī)療機構(gòu)及其醫(yī)療服務(wù)、醫(yī)療技術(shù)、醫(yī)療質(zhì)量、醫(yī)療安全以及采供血機構(gòu)管理的規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)并組織實施，會同有關(guān)部門制定和實施衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)人員準(zhǔn)入、資格標(biāo)準(zhǔn)，制定和實施衛(wèi)生專業(yè)技術(shù)人員執(zhí)業(yè)規(guī)則和服務(wù)規(guī)范，建立醫(yī)療服務(wù)評價和監(jiān)督管理體系。2014年12月22日，國家衛(wèi)計委公布了第一批高通量測序技術(shù)臨床應(yīng)用試點單位。國家衛(wèi)計委通過試點單位開展高通量基因測序技術(shù)的驗證與評價，從而規(guī)范高通量基因測序的臨床應(yīng)用管理。2015年1月，國家衛(wèi)計委婦幼保健服務(wù)司發(fā)布了《關(guān)于產(chǎn)前診斷機構(gòu)開展高通量基因測序產(chǎn)前篩查與診斷臨床應(yīng)用試點工作的通知》，審批通過了108家醫(yī)療機構(gòu)開展高通量基因測序NIPT臨床試點，再一次肯定了醫(yī)療機構(gòu)在未來高通量基因測序臨床應(yīng)用中的重要作用。同年7月2日，國家衛(wèi)計委根據(jù)《國務(wù)院關(guān)于取消非行政許可審批事項的決定》(國發(fā)〔2015〕27號)，取消第三類醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用準(zhǔn)入審批，此前批準(zhǔn)的試點單位廢止，這一舉措進一步推動了基因測序產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。2016年10月，國家衛(wèi)計委發(fā)布了國衛(wèi)辦婦幼發(fā)[2016]45號文件——《國家衛(wèi)生計生委辦公廳關(guān)于規(guī)范有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查與診斷工作的通知》，廢止此前有關(guān)試點機構(gòu)的規(guī)定，正式取消無創(chuàng)產(chǎn)前篩查與診斷試點，并對開展無創(chuàng)產(chǎn)前篩查和診斷的醫(yī)療機構(gòu)和人員做出了新的規(guī)定。這些新規(guī)定包括，篩查機構(gòu)須獲得新的職業(yè)許可證，人員需有相應(yīng)資質(zhì)及培訓(xùn)合格證書，試劑設(shè)備必須要經(jīng)過食藥監(jiān)管部門的批準(zhǔn)注冊等。至此，無創(chuàng)產(chǎn)前篩查和診斷中各機構(gòu)的分工和職責(zé)得以明確，這將積極推動整個產(chǎn)業(yè)步入正規(guī)發(fā)展的軌道。

深圳市政府已將NIPT納入到現(xiàn)有的醫(yī)療系統(tǒng)，相對于2000～3000元人民幣的正常市場價格，深圳市民只需要繳納880元的費用。同時，深圳市衛(wèi)計委也將NIPT納入到《深圳市母嬰保健手冊》，其中建議孕婦在第二次孕期檢查(14～20周)時進行NIPT篩查。國內(nèi)的其他省份例如四川省、浙江省發(fā)展與改革委員會也為NIPT市場定價做出指導(dǎo)[8]。

3 國內(nèi)NIPT所面臨的倫理挑戰(zhàn)

新技術(shù)就會帶來新的倫理挑戰(zhàn)。國家及省市各級政府在基因測序領(lǐng)域，特別是NIPT方面制定政策法規(guī)等的頻頻舉措，都為了解決這些新的挑戰(zhàn)。然而，NIPT的應(yīng)用是否有更多潛在的倫理問題呢？

新技術(shù)的臨床應(yīng)用，往往也會考慮到資源是否能合理公平分配。NIPT在國內(nèi)的大部分地區(qū)還沒有歸到醫(yī)療保險系統(tǒng)，都需要由孕婦全額支付。國家統(tǒng)計局公布2015年全年我國居民人均可支配收入為21966元[9]，而NIPT現(xiàn)在的市場價在2000～3000元左右，對于大部分家庭來說，這是相對比較大的支出。我國是人口大國，經(jīng)濟正在高速發(fā)展，但是由于地理等各種原因，我國各地區(qū)的發(fā)展處于一個不平衡的狀態(tài)。2015年統(tǒng)計，按照世界銀行的貧窮線標(biāo)準(zhǔn)(每天1.9美元)我國還有近2億的貧窮人口[10]。NIPT費用的“高門檻”將會使我國很大比例的人口無法承擔(dān)，繼而還是選擇血清篩查、超聲檢查或者侵入性技術(shù)等傳統(tǒng)篩查方法。為了使醫(yī)療資源能公平的得到分配，建立公平的訪問途徑，政府應(yīng)該基于倫理原則在保證無創(chuàng)產(chǎn)前篩查的公平普及中起積極的作用。另一方面，有效地降低NIPT成本也是一個重要的解決途徑。除BGI-SEQ100等個別測序儀及其配套試劑盒外，絕大部分通過注冊的用于NIPT的測序儀都主要依賴國外的測序技術(shù)，這就無法有效地控制成本。因此加大支持國產(chǎn)測序儀的開發(fā)，能有效地從根本上解決醫(yī)療資源的問題。

另外，由上文所述可知，NIPT在檢測前與檢測后都需要專業(yè)的遺傳咨詢指導(dǎo)，孕婦及其家屬在正確的指導(dǎo)下才能做出進一步的醫(yī)療方案選擇，如此才能對孕婦及其家屬做到真正的知情同意。NIPT等創(chuàng)新技術(shù)的發(fā)展，帶來社會對遺傳咨詢需求的大大提升。不同的人群，如普通孕婦和高危孕婦，她們對遺傳咨詢的需求有所區(qū)別。從NIPT的優(yōu)點以及政府的舉措，可以看出NIPT的接受程度日漸提高。但是，現(xiàn)有的醫(yī)療體系能否為孕婦提供正確的遺傳咨詢，是否有足夠的團隊滿足孕婦的這一需求呢？我國高等院?，F(xiàn)在并沒有設(shè)立遺傳咨詢專業(yè)，在國家層面也沒有專業(yè)的遺傳咨詢師認(rèn)證，這就給遺傳咨詢帶來隱患。即使在醫(yī)學(xué)院校中通常也只設(shè)立一門遺傳咨詢課程甚或只有遺傳學(xué)這門課程，這對于臨床遺傳咨詢的要求是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。另外，現(xiàn)在的遺傳咨詢教材也有所滯后，臨床醫(yī)生在繁忙的日常工作中，往往無法有充足的時間更新科技新進展帶來的新知識。由此可見，我國迫切地需要建立專業(yè)的遺傳咨詢師培訓(xùn)及認(rèn)證體系。

當(dāng)NIPT納入到公共醫(yī)療系統(tǒng)并提供給所有孕婦時，知情同意需要進一步地加強及完善。除了上述的專業(yè)的遺傳咨詢以外，更多精確的信息需要提供給孕婦以供她們及其伴侶做出正確的選擇。由于NIPT僅需要5ml的外周血，這就導(dǎo)致部分孕婦會認(rèn)為這和普通的孕期血清檢查相同。同時，越來越多關(guān)于NIPT夸大的媒體宣傳或者是醫(yī)療機構(gòu)對NIPT的解釋不清晰等，會誤導(dǎo)孕婦認(rèn)為不選擇NIPT就是“不負(fù)責(zé)任”的，或者甚至?xí)J(rèn)為無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測就能確保有健康的嬰兒。由此可見，在知情同意時應(yīng)充分的告知孕婦NIPT是基因檢測，對其有利之處及其可能潛在的風(fēng)險也應(yīng)予以告知。

NIPT的廣泛使用，從公共衛(wèi)生角度來看可有助于減少出生缺陷率。NIPT作為孕早期篩查手段能有效地篩查常染色體非整倍體，但是必須強調(diào)這些篩查不僅要權(quán)衡技術(shù)的有效性和衛(wèi)生經(jīng)濟狀態(tài)，還應(yīng)該權(quán)衡篩查對生育選擇的意義，對孕婦及其伴侶的影響。NIPT只是產(chǎn)前篩查的“工具”，在實施檢測前必須充分地尊重孕婦及其伴侶的知情權(quán)及選擇權(quán)。由于產(chǎn)前篩查披露的相關(guān)信息，“殘疾人權(quán)利”將更容易受到侵害。對此，政府應(yīng)出臺相應(yīng)的政策，強調(diào)產(chǎn)前篩查的目的不是終止異常胎兒的妊娠，同時也應(yīng)制定相應(yīng)的政策保護殘疾人不受到歧視。

隨著測序技術(shù)的發(fā)展和測序成本的降低，無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測未來有更廣的應(yīng)用前景，同時也帶來了更多的擔(dān)憂。這些新的應(yīng)用，如染色體微小缺失，往往是基于其原理而不是有效性研究的驗證，而且這些情況的陽性預(yù)測值非常低，如何使其能真正有效地為臨床服務(wù)，則有待專家進一步的討論驗證。而其他的應(yīng)用如胎兒全基因組分析，胎兒親子鑒定等會引發(fā)更多的倫理爭論，這些都急需多方面的專家共同探討產(chǎn)前篩查的范圍。

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〔修回日期 2017-02-27〕

〔編 輯 吉鵬程〕

Analysis on Policy and Ethics of Non-Invasive Prenatal Test

ZENGXiaofan,ZHAOWenrui,KANGHui,GUOZhaozheng

(BGI-Shenzhen,Shenzhen518120,China,E-mail:zengxiaofan@genomics.cn)

This paper comprehensively reviewed the practice and meanings of non-invasive prenatal test (NIPT) in China and discussed the ethical issues. NIPT, as a step of prenatal diagnosis, brought conflicting values and moral economic influences. Its widely application also imposes higher requirements on policy regulation and lead to some ethical issues, including whether the client really informed consent. Genetic counselling is also crucial before and after the test. However, the subjects, doctors and medical staff have not yet fully prepared. Furthermore, this technique is relatively simple and cheap, and its application relates to many aspects. It is necessary to discuss the influence at the early stage and put forward the ethical issues that need to be paid attention to. Therefore, life ethics expert participation is extremely important, and to some extent will leadfetal and maternal "supervision", "management" and "supervision" to a new level, especially with the development of NIPT and the application of whole genome sequencing (WGS).

Non-Invasive Prenatal Test; Prenatal Screening; Bioethics; Genetic Test

R-052

A

1001-8565(2017)05-0556-04

10.12026/j.issn.1001-8565.2017.05.08

2016-11-30〕