替米考星微囊的體外釋放特性考察

梁勁康，吳志玲，黎乃添，吳廣輝，張桂君

(廣東溫氏大華農(nóng)生物科技有限公司，廣東云浮，527400)

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替米考星微囊的體外釋放特性考察

梁勁康，吳志玲，黎乃添，吳廣輝，張桂君*

(廣東溫氏大華農(nóng)生物科技有限公司，廣東云浮，527400)

為考察替米考星微囊在磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)中的釋放特性，采用籃法進(jìn)行替米考星微囊的體外釋放試驗(yàn)，并與市售制劑進(jìn)行比較，進(jìn)而對(duì)替米考星微囊的釋藥模型進(jìn)行擬合。結(jié)果表明，市售替米考星微囊中的藥物在1 h時(shí)幾近釋放完全；而自制替米考星微囊樣品1和樣品2藥物可緩釋至4 h，樣品3的藥物累積釋放率在4 h時(shí)才達(dá)到50%。模型擬合結(jié)果表明，自制替米考星微囊的體外釋藥曲線與Ritger-Peppas方程擬合度最好。自制的替米考星微囊表現(xiàn)出一定的緩釋作用，而且藥物釋放符合Ritger-Peppas方程，為后續(xù)的臨床試驗(yàn)研究和臨床上藥物的使用提供了一定的參考價(jià)值。

替米考星；微囊；緩釋；體外釋放

替米考星(Tilmicosin)是美國(guó)禮來(lái)公司于20世紀(jì)80年代開發(fā)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，具有同其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物相似的抗菌活性，對(duì)所有的革蘭陽(yáng)性菌、部分革蘭陰性菌和螺旋體等均有一定的抑制作用，對(duì)胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌及畜禽支原體的抗菌效果甚至優(yōu)于泰樂(lè)菌素[1]。臨床上主要用于治療山羊、奶牛、豬、雞等動(dòng)物的感染性疾病，尤其在治療畜禽呼吸道疾病方面效果尤為顯著[2]。但是，替米考星味道極苦，適口性差，對(duì)豬的采食量影響極大，難以保證動(dòng)物體內(nèi)的藥物濃度，影響用藥效果[3]。因此，如何提高替米考星的適口性和延長(zhǎng)替米考星的藥效成為了目前急需解決的難題。本課題組在前期的研究中通過(guò)微囊技術(shù)將替米考星與相應(yīng)的藥用輔料制得替米考星微囊。該替米考星微囊不僅能夠在很大程度上掩蓋替米考星的苦味，而且還能夠延緩替米考星的釋放，顯著延長(zhǎng)其藥效并使其血藥濃度能夠趨于穩(wěn)定，從而提高其生物利用度。在上述研究的基礎(chǔ)上，為考察替米考星微囊的體外釋藥特性，參照《中國(guó)獸藥典》(2015年版)第一部附錄溶出度測(cè)定法的第一法[4]進(jìn)行替米考星微囊的體外釋放試驗(yàn)，并對(duì)其釋藥曲線進(jìn)行模型擬合，以期為后續(xù)替米考星微囊的臨床試驗(yàn)研究和臨床使用提供一定的參考價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 儀器 Waters e2695高效液相色譜系統(tǒng)配置2489 UV/Vis檢測(cè)器(美國(guó)Waters公司)；CPA225D型電子天平(德國(guó)Sartorius公司)；Milli-Q超純水儀(美國(guó)Millipore公司)；基本型磁力攪拌器(德國(guó)IKA公司)；ZRS-8GD智能溶出試驗(yàn)儀(天津天大天發(fā)科技有限公司)；PHS-3C pH計(jì)(上海雷磁儀器廠)；SHZ-D(Ⅲ)循環(huán)式真空泵(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)；KQ-100E型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)。

1.2 試藥 磷酸替米考星(含量為80.9%，寧夏泰瑞制藥有限公司)；磷酸替米考星對(duì)照品(含量為93.9%，中國(guó)獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，批號(hào)：K0311407)；替米考星預(yù)混劑A(市售替米考星微囊A，A公司產(chǎn)品，批號(hào)：20150123)；替米考星預(yù)混劑B(市售替米考星微囊B，B公司產(chǎn)品，批號(hào)：16012801)；三種自制替米考星微囊(批號(hào)分別為20161005-1、20161005-2和20161005-3)；乙腈和四氫呋喃(色譜純，德國(guó)Merck公司)；其余試劑均為分析純。

1.3 分析方法的建立

1.3.1 色譜條件 參考《中國(guó)獸藥典》(2015年版)第一部替米考星預(yù)混劑的含量測(cè)定方法[5]，選擇Waters XBridge TMC18(4.6 mm×150 mm，5 μm)為色譜柱；以水-乙腈-磷酸二丁胺溶液-四氫呋喃(805∶115∶25∶55)為流動(dòng)相；流速1.0 mL/min；柱溫為25 ℃；檢測(cè)波長(zhǎng)為280 nm；進(jìn)樣量為10 μL。理論塔板數(shù)按替米考星順式峰計(jì)算不得低于3000，而且替米考星的順式和反式異構(gòu)體峰的分離度應(yīng)滿足要求，兩種異構(gòu)體峰的相對(duì)保留時(shí)間應(yīng)分別為1.0、0.9 min。

1.3.2 專屬性試驗(yàn) 分別取空白磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)、磷酸替米考星對(duì)照品溶液(0.5 mg/mL)以及替米考星微囊提取液(0.5 mg/mL)，按1.3.1項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣分析，記錄色譜圖。

1.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密稱取0.01258 g磷酸替米考星對(duì)照品，置于25 mL棕量瓶中，加入5 mL 乙腈，超聲處理使藥物全部溶解。待溶液冷卻至室溫后，用磷酸溶液(pH=2.5)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品母液。精密移取一定體積的磷酸替米考星對(duì)照品母液于10 mL的棕量瓶中，磷酸溶液稀釋定容，搖勻，配得一系列質(zhì)量濃度的混合對(duì)照品溶液后，按1.3.1項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣，測(cè)定替米考星順式和反式異構(gòu)體的峰面積。

1.3.4 精密度試驗(yàn) 分別精密移取一定體積的1.3.3項(xiàng)下的對(duì)照品母液，用磷酸溶液稀釋成低、中、高3種濃度。該3種溶液按1.3.1項(xiàng)下的色譜條件連續(xù)重復(fù)進(jìn)樣5針，記錄替米考星兩種異構(gòu)體的峰面積之和。

1.3.5 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一磷酸替米考星對(duì)照品溶液，分別于0、2、4、6、8、12、16、18、24 h按1.3.1項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣，記錄替米考星兩種異構(gòu)體的峰面積之和。

1.3.6 回收率試驗(yàn) 精密移取一定體積的低、中、高3種磷酸替米考星對(duì)照品溶液于一定體積的已知濃度的替米考星微囊提取液中，每一濃度平行制備三份，混合均勻后，按1.3.1項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣，記錄峰面積，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算加樣回收率。

1.3.7 最低檢測(cè)限和定量限 分別精密移取一定體積的磷酸替米考星對(duì)照品溶液，利用磷酸溶液進(jìn)行逐級(jí)稀釋。稀釋液按1.3.1項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣分析。以信噪比(S/N)≥3的檢測(cè)量為最低檢測(cè)限，以信噪比(S/N)≥10的檢測(cè)量為定量限。

1.4 替米考星微囊的含量測(cè)定 利用不同比例的相同輔料與替米考星原料藥制備三種規(guī)格為20%(W/W)的替米考星微囊。參考《中國(guó)獸藥典》(2015年版)第一部中替米考星預(yù)混劑的含量測(cè)定方法[5]，對(duì)市售及自制替米考星微囊的藥物含量進(jìn)行測(cè)定：精密稱定約1.25 g替米考星微囊，置于50 mL棕量瓶中，加入40 mL提取溶液后，進(jìn)行超聲處理10 min。待冷卻至室溫，提取液定容至刻度。上述溶液用濾紙濾過(guò)，精密移取1 mL續(xù)濾液于10 mL棕量瓶中，磷酸溶液定容至刻度，搖勻。稀釋液經(jīng)0.45 μm的濾膜濾過(guò)后，按1.3.1項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣分析。

1.5 替米考星微囊的體外釋放試驗(yàn) 參考《中國(guó)獸藥典》(2015年版)第一部附錄溶出度測(cè)定法[4]，考察替米考星微囊在磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)中的體外釋放行為。為了保持漏槽條件，精密稱取2.25 g替米考星微囊，置于溶出籃中，在以900 mL磷酸鹽緩沖液(pH=6.8)為釋放介質(zhì)、溫度為(37±0.5)℃、轉(zhuǎn)速為75 r/min的條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。分別于5 min、10 min、15 min、 30 min、45 min、1 h、1.5 h、2 h和4 h時(shí)，精密移取1 mL樣品溶液，并補(bǔ)加同體積同溫度的釋放介質(zhì)。樣品溶液經(jīng)0.45 μm的濾膜濾過(guò)，取適量續(xù)濾液按1.3.1項(xiàng)下的色譜條件進(jìn)樣分析，記錄峰面積，根據(jù)1.3.3項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算替米考星的濃度，然后按下式計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的累積釋放率Q，并繪制體外釋藥曲線。

式中，Q：替米考星微囊的累積釋放率，%；Vs：取樣體積(1mL)；V0：釋放介質(zhì)體積(900mL)；Ci：第i次取樣時(shí)釋放液中替米考星的藥物濃度，μg/mL；Md：替米考星微囊中藥物的質(zhì)量，μg；n：取樣次數(shù)。

2 結(jié)果與分析

2.1 專屬性試驗(yàn) 替米考星專屬性試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖1～圖3。由圖中可以看出，空白溶液在該色譜條件下并不會(huì)干擾替米考星的色譜峰，而且替米考星的順式和反式異構(gòu)體的出峰時(shí)間分別為6.0min和5.2min，兩種異構(gòu)體峰分離度良好，均符合要求。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 利用1.3.1項(xiàng)下的高效液相色譜方法測(cè)得磷酸替米考星對(duì)照品順式和反式異構(gòu)體的峰面積后，以替米考星的質(zhì)量濃度C為縱坐標(biāo)，順式和反式異構(gòu)體的峰面積之和A為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸，結(jié)果表明替米考星在5～500μg/mL范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，回歸方程為A=10498C-4128.5(R2=1)。

2.3 精密度試驗(yàn) 以低、中和高三種濃度替米考星順式和反式異構(gòu)體的峰面積之和計(jì)算，RSD分別為0.03%、0.08%和0.19%，符合方法學(xué)要求。

2.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) 同一濃度替米考星對(duì)照品溶液在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)樣，以順式和反式異構(gòu)體的峰面積之和計(jì)算，RSD為1.39%，表明替米考星溶液在24h內(nèi)穩(wěn)定性良好，符合方法學(xué)要求。

2.5 回收率試驗(yàn) 低、中和高三種濃度的加樣回收率分別為101.33%±0.42%、102.02%±0.34%和98.77%±0.10%，RSD分別為0.34%、0.27%和0.09%，均符合方法學(xué)要求。

2.6 檢測(cè)限和定量限 通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)得，以替米考星順式異構(gòu)體峰的信噪比計(jì)算，替米考星的最低檢測(cè)限可達(dá)1.0μg/mL，定量限可達(dá)3.0μg/mL。

2.7 替米考星微囊的含量測(cè)定結(jié)果 替米考星微囊的含量測(cè)定結(jié)果可見(jiàn)表1。由表中結(jié)果可知，該方法能夠?qū)⑹惺奂白灾铺婷卓夹俏⒛抑械乃幬锾崛⊥耆?。除了自制樣? 的藥物含量稍高外，市售及自制替米考星微囊中的藥物含量均符合要求，而且市售及自制替米考星微囊中的藥物分布也比較均勻。

圖1 空白溶液高效液相色譜圖Fig 1 HPLC of blank solution

圖2 磷酸替米考星對(duì)照品溶液高效液相色譜圖Fig 2 HPLC of Tilmicosin phosphate standard solution

圖3 替米考星微囊提取液高效液相色譜圖Fig 3 HPLC of the Tilmicosin microcapsule extract

樣品(n=3)Sample實(shí)際含量/%ContentsofTilmicosinRSD/%相對(duì)標(biāo)示量/%PercentagesoflabeledTilmicosinRSD/%市售產(chǎn)品ACommercialproductA20.20±1.892.46101.00±6.202.85市售產(chǎn)品BCommercialproductB19.50±0.621.5797.50±2.101.06自制樣品1Self-preparedsample123.80±0.450.83119.03±2.110.71自制樣品2Self-preparedsample220.41±0.521.03101.90±2.230.88自制樣品3Self-preparedSample320.37±0.490.73101.86±2.460.97

2.8 替米考星微囊的體外釋放試驗(yàn)測(cè)定結(jié)果

替米考星微囊的體外釋放曲線可見(jiàn)圖4。由圖可知，兩種市售替米考星微囊在開始階段迅速釋放至介質(zhì)中，30 min時(shí)兩種替米考星微囊的累積釋放率已經(jīng)達(dá)到80%以上，并沒(méi)有表現(xiàn)出明顯的緩釋作用；此后藥物的釋放趨于平緩，至1 h時(shí)基本釋放完全。而自制替米考星微囊樣品則均表現(xiàn)出了一定的緩釋效果：樣品2在前1 h內(nèi)藥物釋放相對(duì)較快，在1 h時(shí)累積釋放率已經(jīng)達(dá)到了50%；而樣品1和樣品3的藥物釋放相對(duì)較緩慢，累積釋放率分別為35%和26%。隨后，樣品1和樣品2的藥物釋放曲線開始趨于一致。在4 h時(shí)，樣品1和樣品2的藥物也已經(jīng)基本釋放完全，累積釋放率達(dá)到90%左右。而樣品3中的藥物在1 h后仍能保持緩慢釋放的效果，至4 h時(shí)，累積釋放率才達(dá)到50%，表現(xiàn)出良好的緩釋效果。

圖4 替米考星微囊的藥物體外釋放曲線Fig 4 In-vitro release profile of Tilmicosin from Tilmicosin microcapsules

為了進(jìn)一步闡明自制替米考星微囊的體外釋藥特性，在上述結(jié)果的基礎(chǔ)上繼續(xù)對(duì)樣品1和樣品3的體外釋藥曲線進(jìn)行擬合。分別采用零級(jí)模型、一級(jí)模型、Higuchi方程、Ritger-Peppas方程、Hixson-Crowell方程和Neibergull方程進(jìn)行模型擬合，計(jì)算殘差平方和(sum of squares of residues，SSR)及調(diào)整決定系數(shù)(adjusted coefficient of determination，R2adjusted)，作為模型擬合相似度的判據(jù)(表2)。SSR越小，R2adjusted越接近1，藥物釋放曲線與對(duì)應(yīng)方程的擬合效果越佳[6]。由表2可見(jiàn)，樣品1和樣品3替米考星微囊的體外釋藥曲線均與Ritger-Peppas方程擬合度最好，其擬合方程分別為lnQ=0.5436lnt-0.9494(R2=0.9991)和lnQ=0.5391lnt-1.3876(R2=0.9973)。

3 討論與小結(jié)

除了改善替米考星的適口性外，延緩替米考星的釋放從而延長(zhǎng)其藥效也是替米考星制劑的研究目標(biāo)之一，也是難點(diǎn)之一。目前已有報(bào)道的替米考星制劑包括納米乳[2]、腸溶微囊[3,7]和納米粒[8]等，這些制劑均能夠在一定程度上延緩替米考星的釋放而提高其生物利用度，但納米粒和納米乳等制劑工藝繁瑣復(fù)雜，難以規(guī)?；a(chǎn)。市售的兩種替米考星微囊雖然能夠在很大程度上掩蓋替米考星的苦味，然而其也仍未能達(dá)到理想的緩釋效果。因此，在上述基礎(chǔ)上對(duì)替米考星緩釋微囊開展了一系列研究工作，優(yōu)化了替米考星微囊的制備工藝。與市售替米考星微囊相比，自制的替米考星微囊表現(xiàn)出了較好的緩釋效果。

藥物的釋放模型有零級(jí)方程、一級(jí)方程、Higuchi方程和Ritger-Peppas方程等多種。其中，Ritger-Peppas方程是可降解體系藥物釋放規(guī)律的經(jīng)驗(yàn)方程，符合Ritger-Peppas方程的釋放也是比較常見(jiàn)的緩釋模式。在Ritger-Peppas方程(lnQ=nlnt+k，k為常數(shù)項(xiàng))中，n作為釋放常數(shù)，是表征釋放機(jī)制的特征參數(shù)，而且也與制劑的形狀密切相關(guān)。對(duì)于球體制劑，當(dāng)n<0.43時(shí)，藥物的釋放主要是Fick 擴(kuò)散；當(dāng)0.430.85時(shí)，藥物的釋放則依賴于載體的溶蝕作用[9]。由表2中可知，樣品1和樣品3的擬合方程中n的數(shù)值分別為0.5436和0.5391，這就說(shuō)明了自制替米考星微囊的緩慢釋放過(guò)程主要是藥物擴(kuò)散和載體溶蝕降解協(xié)同作用的結(jié)果。

表2 替米考星微囊藥物體外釋放性能擬合方程Tab 2 Fitting equations of in-vitro release of Tilmicosin from Tilmicosin microcapsules

在釋放度的試驗(yàn)中，由于包封于微囊淺表層的藥物分子可以較快地脫離微囊而擴(kuò)散進(jìn)入釋放介質(zhì)中，因此，自制替米考星微囊在前1 h出現(xiàn)較快釋放。隨后的過(guò)程中，藥物的釋放較1 h前稍緩慢，這主要是因?yàn)檩d體材料在釋放介質(zhì)中被溶蝕，載體包載的藥物分子游離出來(lái)并溶解于溶劑后再擴(kuò)散進(jìn)入介質(zhì)中，而這一過(guò)程相對(duì)緩慢。雖然三種自制替米考星微囊使用了相同的兩種輔料，但是不同比例的兩種輔料對(duì)替米考星的溶出特性也表現(xiàn)出了較明顯的差異：當(dāng)該兩種輔料以制劑1和2的比例使用時(shí)，其組成的載體體系更易于發(fā)生溶蝕而利于藥物擴(kuò)散進(jìn)入介質(zhì)；而當(dāng)該兩種輔料以制劑3的比例使用時(shí)，其組成的載體體系在水溶液中更穩(wěn)定，能夠有效延緩替米考星的釋放而提高其生物利用度。

本文采用籃法考察了替米考星微囊的體外釋藥特性，證實(shí)了替米考星微囊具有一定的緩釋效果，且其釋藥過(guò)程符合Ritger-Peppas釋放模型，從而為后續(xù)的臨床試驗(yàn)研究和使用奠定了基礎(chǔ)。

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(編輯：侯向輝)

Study oninvitroRelease Behavior of Tilmicosin Microcapsules

LIANG Jing-kang, WU Zhi-ling, LI Nai-tian, WU Guang-hui, ZHANG Gui-jun*

(Guangdong Wenshi Dahuanong Biotechnological Co Ltd., Yunfu, Guangdong 527400, China)

ZHANG Gui-jun, E-mail: lczgj1987@163.com

Theinvitrorelease behavior of tilmicosin microcapsules was investigated in phosphate buffer solution (pH=6.8) and compared with that of two kinds of commercial tilmicosin microcapsules. The release model of tilmicosin microcapsules was also fitted. The drug of commercial tilmicosin microcapsules was almost totally released at 1 h. But the drug release of sample 1 and 2 of self-prepared tilmicosin microcapsules could sustained to 4 h, and the cumulative release percentage of sample 3 was about 50% after 4 h. And the release profile of self-prepared tilmicosin microcapsules conformed to Ritger-Peppas equations. In conclusion, the self-prepared tilmicosin microcapsules exhibited sustained release effect, and the release profile conformed to Ritger-Peppas equation. These results can provide a reference to the future clinical study and use of the self-prepared tilmicosin microcapsules.

tilmicosin；microcapsule；sustained-release；invitrorelease

10.11751/ISSN.1002-1280.2017.5.09

廣東省戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)核心技術(shù)攻關(guān)項(xiàng)目(20120214)

梁勁康，碩士，從事獸藥新劑型與新技術(shù)研究。

張桂君，E-mail: lczgj1987@163.com

2016-12-08

A

1002-1280 (2017) 05-0041-07

S859.796