不同劑量瑞舒伐他汀治療急性腦梗死的臨床觀察Δ

李真，李偉，陳琦，孫錫波，李炳選（.濰坊市益都中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，山東濰坊6500；.青州市人民醫(yī)院神經(jīng)外一科，山東青州6500）

不同劑量瑞舒伐他汀治療急性腦梗死的臨床觀察Δ

李真1＊，李偉1，陳琦2，孫錫波1，李炳選1（1.濰坊市益都中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，山東濰坊262500；2.青州市人民醫(yī)院神經(jīng)外一科，山東青州262500）

目的：觀察不同劑量瑞舒伐他汀在急性腦梗死患者治療中的有效性及安全性。方法：選取2014年1月－2015年12月濰坊市益都中心醫(yī)院收治的急性腦梗死患者120例，按照入院先后順序分為觀察組和對照組，各60例。兩組患者均給予舒血寧注射液10 mL，iv，每日1～2次（或者20 mL加至5%葡萄糖注射液250～500 mL中，ivgtt，qd）+阿司匹林腸溶片0.1 g，po，qd等基礎(chǔ)治療；對照組和觀察組在基礎(chǔ)治療方案上分別給予瑞舒伐他汀鈣片10 mg和20 mg，po，qd（晚餐后）。兩組患者均治療30 d。觀察兩組患者治療前后血清炎癥因子[超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6]和血脂指標(biāo)[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）]水平、神經(jīng)功能和日常生活能力評分，以及臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療前，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6、TC、TG、LDL-C水平以及美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表（NIHSS）評分和日常生活活動能力量表（BI）評分等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α、IL-6、TC、TG、LDL-C水平和NIHSS評分均顯著降低，BI評分顯著升高，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者總有效率（93.33%）顯著高于對照組（86.67%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率（23.33%）顯著高于對照組（6.67%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：瑞舒伐他汀可顯著降低急性腦梗死患者的炎癥反應(yīng)和血脂水平，抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成，改善患者預(yù)后。較大劑量的瑞舒伐他汀治療急性腦梗死療效更好，可明顯改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，并提高其日常生活能力。

瑞舒伐他汀；動脈粥樣硬化；急性腦梗死；療效；炎癥因子

腦梗死為困擾我國老齡人群的高病死率、高致殘率疾病，其重要的病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化[1]。血脂代謝異常是動脈粥樣硬化形成的基礎(chǔ)，而血管內(nèi)皮損傷可產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，使動脈粥樣硬化斑塊破裂致腦梗死[1]。超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）是與腦梗死中密切相關(guān)的一種炎癥蛋白，與腦梗死的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)[2]。瑞舒伐他汀除了具有他汀類藥物降低膽固醇的作用外，還可通過競爭性抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-COA）還原酶而產(chǎn)生降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的作用，是已上市的新型降脂藥物，其臨床前研究和多項臨床試驗均表明，瑞舒伐他汀具有比現(xiàn)有其他他汀類藥物更強的調(diào)脂效果，并具有穩(wěn)定斑塊的作用，且對血管內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)具有抑制作用[3-4]。服用他汀類藥物不僅能夠顯著降低急性腦梗死患者膽固醇和LDL-C水平，且能有效降低hs-CRP，改善腦血管疾病預(yù)后[4]。鑒于此，本研究觀察了不同劑量瑞舒伐他汀治療急性腦梗死患者的有效性及安全性，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南2015》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]者；（2）經(jīng)頭部CT或磁共振成像（MRI）確診為腦梗死者；（3）病程＜72 h；（4）美國國立衛(wèi)生院腦卒中量表（NIHSS）評分介于4～20分；（5）體質(zhì)量＞60 kg；（6）入院前1個月未服用過其他降脂藥物。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）半年內(nèi)患心肌梗死、嚴(yán)重創(chuàng)傷或行重大手術(shù)者；（2）各種急慢性炎癥、腫瘤、結(jié)締組織疾病和血液系統(tǒng)疾病患者；（3）肝、腎功能異常者；（4）對他汀類藥物過敏者；（5）應(yīng)用免疫抑制劑者。

1.2 研究對象

選擇2014年1月－2015年12月濰坊市益都中心醫(yī)院收治的急性腦梗死患者120例，按照入院先后順序分為觀察組和對照組，各60例。其中，觀察組患者男性35例，女性25例；年齡（55.12±17.13）歲；體質(zhì)量（22.80± 1.54）kg；病程（32.44±18.63）年。對照組患者男性34例，女性26例；年齡（46.12±17.23）歲；體質(zhì)量（22.36± 1.55）kg；病程（31.24±18.73）年。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.3 治療方法

兩組患者均給予控制顱內(nèi)壓、維持血壓、平穩(wěn)血糖、抗血小板聚集、改善腦微循環(huán)等基礎(chǔ)治療，給予舒血寧注射液[石藥銀湖制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z14021945，規(guī)格：5 mL/支，折合銀杏葉提取物為17.5 mg（含總黃酮醇苷4.2 mg，含銀杏內(nèi)酯0.70 mg）]10 mL，iv，每日1～2次（或者20 mL加至5%葡萄糖注射液250～500 mL中，ivgtt，qd）+阿司匹林腸溶片（江蘇平光制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H32026317，規(guī)格：25 mg）0.1 g，po，qd等基礎(chǔ)治療。對照組在基礎(chǔ)治療方案上給予瑞舒伐他汀鈣片[魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20080241，規(guī)格：10 mg（按瑞舒伐他汀計）]10 mg，po，qd（晚餐后）；觀察組在基礎(chǔ)治療方案上給予瑞舒伐他汀鈣片20 mg，po，qd（晚餐后）。兩組患者均治療30 d。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）觀察兩組患者治療前后血清炎癥因子[hs-CRP、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6]和血脂指標(biāo)[總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和LDL-C]水平。（2）觀察兩組患者治療前后神經(jīng)功能和日常生活能力評分，參照NIHSS評分標(biāo)準(zhǔn)和日常生活活動能力量表（BI）[4]評分。NIHSS評分越低，BI評分越高，表明其對應(yīng)功能越好。（3）觀察兩組患者臨床療效[5]——痊愈：癥狀及體征完全消失；顯效：肌力提高2級以上，失語有明顯改善；有效：肌力提高1級，失語有一定改善；無效：臨床癥狀及體征無變化。總有效＝痊愈+顯效+有效。（4）記錄兩組患者治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗；等級資料采用秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者h(yuǎn)s-CRP、TNF-α和IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述指標(biāo)水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）Tab 1 Comparison of serum inflammatory factors between 2 groups before and aftertreatment（±s）

表1 兩組患者治療前后血清炎癥因子水平比較（±s）Tab 1 Comparison of serum inflammatory factors between 2 groups before and aftertreatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后139.77±22.21＊#161.72±29.62＊組別觀察組對照組n 60 60 hs-CRP，mg/L治療前14.97±5.2214.58±5.51治療后10.21±3.28＊#12.28±5.62＊TNF-α，pg/mL治療前6.59±1.566.56±1.47治療后4.28±1.41＊#5.16±1.47＊IL-6，pg/mL治療前189.64±23.28181.25±21.56

2.2 兩組患者治療前后血脂水平比較

治療前，兩組患者血脂指標(biāo)TC、TG和LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者上述指標(biāo)水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s，mmol/L）Tab 2 Comparison of blood lipid levels between 2 groups before and after treatment（±s，mmol/L）

表2 兩組患者治療前后血脂水平比較（±s，mmol/L）Tab 2 Comparison of blood lipid levels between 2 groups before and after treatment（±s，mmol/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后1.39±0.42＊#2.21±1.21＊組別觀察組對照組n 60 60 TC治療前6.98±1.116.99±1.22治療后3.64±0.42＊#4.52±0.48＊TG治療前1.83±0.221.84±0.19治療后1.31±0.16＊#1.68±0.21＊LDL-C治療前3.86±1.553.82±1.28

2.3 兩組患者治療前后NIHSS和BI評分比較

治療前，兩組患者NIHSS和BI評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者NIHSS評分明顯降低，BI評分明顯升高，且觀察組顯著優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者治療前后NIHSS和BI評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of NIHSS and BI scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

表3 兩組患者治療前后NIHSS和BI評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of NIHSS and BI scores between 2 groups before and after treatment（±s，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后56.72±2.39＊#48.12±3.29＊組別觀察組對照組n 60 60 NIHSS評分治療前45.12±7.1646.39±6.86治療后27.12±2.66＊#32.86±3.56＊BI評分治療前36.72±5.4636.93±5.28

2.4 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率（93.33%）顯著高于對照組（86.67%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 4 Comparison of clinical efficacies between 2 groups[case（%%）]

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)未給予對癥處理，均自行緩解。觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率（23.33%）顯著高于對照組（6.67%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），詳見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 5 Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups[case（%%）]

3 討論

目前，腦梗死的治療主要為溶栓，使閉塞的血管再通，并改善神經(jīng)功能缺損癥狀，但溶栓有嚴(yán)格的時間窗，故受到極大限制[2]。除溶栓治療外，采取合理、有效的藥物治療是改善腦梗死患者預(yù)后的關(guān)鍵[6]。炎癥、氧化應(yīng)激及脂質(zhì)過氧化作用貫穿腦梗死的始終。他汀類藥物為HMG-COA還原酶抑制劑，除具有肯定的降低TC、LDL-C和升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的作用外，還具有抗炎、抗氧化、穩(wěn)定斑塊以及抑制血小板聚集等作用，成為目前治療腦梗死的首選藥物[7]。

瑞舒伐他汀強化降脂治療急性腦梗死安全、有效，作為腦梗死的二級預(yù)防藥物已廣泛應(yīng)用于臨床，其作用機制在于通過減輕炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能等阻止斑塊形成并使其穩(wěn)定[8]，阻止斑塊破裂崩解，主要通過抑制HMG-COA還原酶，將HMG-COA轉(zhuǎn)化為3-甲基-3，5-二羥戊酸，抑制內(nèi)源性膽固醇的合成，降低肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量，還可通過刺激LDL受體合成，提高LDL微粒攝取，降低血漿TC濃度，從而降低TG水平，升高HDL-C水平，保護腦及血管內(nèi)膜。因此，瑞舒伐他汀能延緩、逆轉(zhuǎn)頸動脈粥樣硬化，增強斑塊穩(wěn)定性，且對斑塊的穩(wěn)定作用超越降脂效應(yīng)[9-13]。

動脈粥樣硬化不僅是一種脂質(zhì)沉積疾病，也是一個慢性炎癥過程，炎癥在動脈硬化發(fā)生與進展中起重要作用，血清hs-CRP是腦梗死的標(biāo)志性炎癥因子，檢測hs-CRP、IL-6、TNF-α對動脈硬化的干預(yù)治療有指導(dǎo)作用[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者給予大劑量的瑞舒伐他汀后，患者的血清炎癥因子和血脂指標(biāo)水平改善程度更為顯著，說明瑞舒伐他汀在降血脂方面存在一定的劑量依賴性，劑量越高，其降血脂能力越強。同時，瑞舒伐他汀在降低炎癥反應(yīng)方面也存在一定的劑量依賴性，劑量越大，其降低炎癥因子水平的效果越好，進一步證明了大劑量瑞舒伐他汀在治療急性腦梗死方面除了具有明顯的降脂作用外，還有較好的抗炎作用[15]。

觀察組患者的NIHSS、BI評分和臨床療效均顯示出較對照組明顯的優(yōu)勢，可見減輕血管炎癥反應(yīng)可能是瑞舒伐他汀抑制急性腦梗死發(fā)生的主要途徑之一，且在患者耐受范圍內(nèi)適當(dāng)增加劑量可帶來更大的臨床獲益[16]。

瑞舒伐他汀的常用劑量為10～20 mg。本研究結(jié)果顯示，給予患者高劑量（20 mg）的瑞舒伐他汀后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)顯著多于低劑量（10 mg）的對照組，但考慮瑞舒伐他汀在降脂、穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)斑塊、降低炎癥反應(yīng)中的重要作用，以及患者的不良反應(yīng)癥狀均較輕，仍建議急性腦梗死患者及高危人群早期應(yīng)用足量的瑞舒伐他汀，不僅可以減少腦血管事件的發(fā)生，也可有效改善預(yù)后。

綜上所述，瑞舒伐他汀可顯著降低急性腦梗死患者的炎癥反應(yīng)和血脂水平，抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成，改善患者預(yù)后。較大劑量的瑞舒伐他汀治療急性腦梗死療效更好，可明顯改善患者的神經(jīng)功能缺損癥狀，并提高日常生活能力。但本研究納入樣本量有限，其確切療效還需多中心、大樣本臨床試驗予以驗證。

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Clinical Observation of Different Doses of Rosuvastatin in the Treatment of Acute Cerebral Infarction

LI Zhen1，LI Wei1，CHEN Qi2，SUN Xibo1，LI Bingxuan1（1.Dept.One of Neurology，Weifang Yidu Central Hospital，Shandong Weifang 262500，China；2.Dept.One of Neurosurgery，Qingzhou Municipal People’s Hospital，Shandong Qingzhou 262500，China）

Rosuvastatin；Atherosclerosis；Acute cerebral infarction；Therapeutic efficacy；Inflammatory factor

routine treatment as Shuxuening injection 10 mL，iv，1-2 times a day（or 20 mL added into 5%Glucose injection 250-500 mL，ivgtt，qd）+Aspirin enteric-coated tablets 0.1 g，po，qd.Control group and observation group were additionally given Rosuvastatin calcium tablets 10 mg and 20 mg，po，qd（after supper）.Both groups were treated for 30 d. The levels of serum inflammatory factors（hs-CRP，TNF-α，IL-6），blood lipid indexes（TC，TG，LDL-C），neurological function and activity of daily life score were observed in 2 groups before and after treatment.The clinical efficacy and occurrence of ADR were recorded.RESULTS：Before treatment，there was no statistical significance in the levels of hs-CRP，TNF-α，IL-6，TC，TG and LDL-C，NIHSS scores and Barthel index（BI）scores between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，the levels of hs-CRP，TNF-α，IL-6，TC，TG and LDL-C，NIHSS scores in 2 groups were decreased significantly，while BI scores were decreased significantly，observation group were significantly better than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Total response rate of observation group（93.33%）was significantly higher than that of control group（86.67%），with statistical significance（P＜0.05）.The incidence of ADR in observation group（23.33%）was significantly higher than control group（6.67%），with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Rosuvastatin can significantly reduce the inflammatory reaction and blood lipid level of patients with acute cerebral infarction，inhibit the formation of atherosclerotic plaque and improve prognosis.The large dose of rosuvastatin have better efficacy for acute cerebral infarction and can significantly improve the symptom of neurological deficits and daily living ability of patients.

2016-07-25

2017-02-20）

（編輯：陶婷婷）

濰坊市科學(xué)技術(shù)發(fā)展計劃項目（No.2015ws109）

＊主治醫(yī)師，碩士。研究方向：腦血管病的預(yù)防及治療。電話：0536-3275622。E-mail：LZ188166@163.com

R543.1+3

A文章編號1001-0408（2017）14-1948-04

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.21

ABSTRACTOBJECTIVE：To observe the effectiveness and safety of different doses of rosuvastatin in the treatment of acute cerebral infarction.METHODS：Totally 120 patients with acute cerebral infarction were selected from Weifang Yidu Central Hospital during Jan.2014-Dec.2015，and then divided into observation group and control group according to admission order，with 60 cases in each group.Both groups