727例銀杏達莫注射液不良反應(yīng)報告分析

李虹霞，徐美玲，馬開蘭，王科（1.重慶市急救醫(yī)療中心保健科，重慶0001；2.重慶市急救醫(yī)療中心藥劑科，重慶0001；.重慶市急救醫(yī)療中心創(chuàng)傷科，重慶0001；.重慶市急救醫(yī)療中心重癥監(jiān)護病房，重慶0001）

727例銀杏達莫注射液不良反應(yīng)報告分析

李虹霞1＊，徐美玲2#，馬開蘭3，王科4（1.重慶市急救醫(yī)療中心保健科，重慶400014；2.重慶市急救醫(yī)療中心藥劑科，重慶400014；3.重慶市急救醫(yī)療中心創(chuàng)傷科，重慶400014；4.重慶市急救醫(yī)療中心重癥監(jiān)護病房，重慶400014）

目的：了解銀杏達莫注射液不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生的特點和一般規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。方法：以“銀杏達莫注射液”“不良反應(yīng)”為主題詞，檢索中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫2005年1月1日－2016年6月28日收載的期刊文獻，對患者性別、年齡、原患疾病、過敏史、用藥情況、ADR發(fā)生時間、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)等進行統(tǒng)計、分析。結(jié)果：檢索得到有效文獻14篇，共計727例患者。其中，女性多于男性（57.63%vs.42.37%），年齡多在50歲以上，原患疾病以血栓栓塞性疾病、冠心病為主；ADR多在用藥30 min內(nèi)發(fā)生（268例，36.86%）；累及器官/系統(tǒng)以神經(jīng)系統(tǒng)（254例，28.60%）、皮膚及其附件（228例，25.68%）和消化系統(tǒng)（187例，21.06%）為主，嚴重者可致過敏性休克；新的嚴重的ADR 18例（2.48%）；所有ADR均好轉(zhuǎn)，無死亡病例。結(jié)論：臨床應(yīng)嚴格掌握銀杏達莫注射液的適應(yīng)證，辨證施治、合理用藥，對用藥過程嚴密觀察，警惕ADR的發(fā)生。

銀杏達莫注射液；藥品不良反應(yīng)；文獻分析

銀杏達莫注射液是由銀杏葉提取物和雙嘧達莫組成的復方制劑，每10 mL含銀杏總黃酮9.0～11.0 mg、雙嘧達莫3.4～4.4 mg，具有擴張腦血管、冠脈血管，改善腦缺血癥狀，抑制血小板聚集和改善記憶功能等藥理作用，臨床上主要用于冠心病和血栓栓塞性疾病的治療[1]。隨著銀杏達莫注射液臨床使用的增多，其藥品不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）也隨之增加。本文通過對銀杏達莫注射液ADR有關(guān)文獻進行統(tǒng)計、分析，探討其臨床特點和一般規(guī)律，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“銀杏達莫注射液”“不良反應(yīng)”為主題詞，對中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫2005年1月1日－2016年6月28日收載的期刊文獻進行檢索，初步檢索出33篇文獻。

1.2 文獻篩選標準

文獻納入標準：（1）原始臨床報道個案；（2）用藥原因、經(jīng)過完整；（3）ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)清楚。排除標準：（1）疑是重復報道的病例（患者基本資料、病史、治療方案、ADR等均相似或相同）；（2）群案報道及綜述性文獻。篩選后得到有效文獻14篇[2-15]，涉及ADR案例共計727例。

1.3 分析方法

閱讀文獻，提取文獻中的相關(guān)信息，包括醫(yī)院名稱、患者性別、年齡、用藥原因、給藥途徑、給藥劑量和ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)等。

1.4 臨床評價標準

ADR的程度分級和因果關(guān)系評價參考國家ADR監(jiān)測中心所制定的標準。嚴重的ADR指重要器官（心、肝、腎、腦、脊髓等）損害，致殘、致畸、致癌、危及生命，可引起后遺癥的ADR，使得門診患者需住院，住院患者需延長住院期。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR患者的年齡及性別分布

發(fā)生ADR最多的患者年齡為51～60歲（31.91%），其次為61～70歲（20.63%），發(fā)生ADR患者的年齡分布見表1。727例ADR中，男性308例（42.37%），女性419例（57.63%），男女比例為1∶1.36。

表1 發(fā)生ADR患者的年齡分布Tab 1 Distribution of patients’age inADR cases

2.2 患者原患疾病及過敏史

患者原患疾病主要為血栓栓塞性疾?。?12例）、冠心?。?18例）、高血壓（88例）等，與藥物適應(yīng)證相符。但在納入的研究文獻中發(fā)現(xiàn)，銀杏達莫注射液也被應(yīng)用于頭暈、頸椎病、腰椎間盤突出等疾病治療中。其中，明確有青霉素、頭孢菌素等藥物過敏史者13例，無過敏史者173例，過敏史未描述或描述不詳者541例。

2.3 用藥情況

727例ADR患者給藥途徑均為靜脈滴注，每日1～2次，銀杏達莫注射液藥品說明書推薦劑量為10～25 mL/次，在研究文獻中發(fā)現(xiàn)有403例詳細描述了使用劑量，其中有48例超劑量使用；其余324例未描述或者描述為“正常劑量使用”。選用的溶劑包括5%、7.5%、 10%葡萄糖注射液，0.9%氯化鈉注射液，葡萄糖氯化鈉注射液，果糖注射液，輔酶Q10氯化鈉注射液和轉(zhuǎn)化糖注射液。727例病例中，190例描述了聯(lián)合用藥情況，其余未描述或者描述不詳；其中，單獨用藥有76例，2種藥物聯(lián)合使用的有79例，3種藥物聯(lián)合使用的有29例，4種及以上的有6例。

2.4 ADR發(fā)生時間分布

727例ADR最早在滴注后2 s內(nèi)發(fā)生，最長時間是連續(xù)用藥第21天發(fā)生。ADR發(fā)生在用藥24 h內(nèi)的占61.62%，其中發(fā)生于30 min內(nèi)的最多，占36.86%。ADR發(fā)生時間分布見表2。

表2 ADR發(fā)生時間分布Tab 2 Distribution of occurrence time ofADR

2.5 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

銀杏達莫注射液所致的ADR主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)（28.60%）、皮膚及其附件（25.68%）、消化系統(tǒng)（21.06%），占全部ADR的75.34%。ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)見表3（注：由于同一ADR可累及多器官/系統(tǒng)，故合計例次＞727例）。

表3 ADR累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)Tab 3 Organs/systems involved in ADR and main clinical manifestations

2.6 ADR嚴重程度

727例ADR中，一般的ADR 619例（85.14%），新的一般的ADR 90例（12.38%），新的嚴重的ADR 18例（2.48%）。

2.7 ADR關(guān)聯(lián)性評價

727例ADR報告中，肯定45例（6.19%），很可能526例（72.35%），可能127（17.47%），可能無關(guān)29例（3.99%）。

2.8 ADR的治療及轉(zhuǎn)歸

727例ADR中，327例患者給予治療，400例患者未給予治療。所有ADR均好轉(zhuǎn)，無死亡病例報道。

3 討論

3.1 ADR與個體因素

3.1.1 患者性別、年齡、過敏史從性別上看，銀杏達莫注射液引發(fā)的ADR，男性少于女性，男女比例為1∶1.36；從年齡分布看，ADR的發(fā)生主要集中在50歲以上中老年人，其原因可能與該制劑的適應(yīng)證為心腦血管及血栓栓塞性疾病有關(guān)；同時，老年人肝腎功能減退，導致機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄等功能減退，也增加了ADR的風險[6]；從過敏史與ADR發(fā)生的關(guān)系分析，不能說明ADR的發(fā)生與患者有無藥物過敏史有直接的關(guān)系。

3.1.2 原患疾病本研究中727例ADR患者的原患疾病多為血栓栓塞性疾病、冠心病等，少數(shù)病例顯示原患疾病為頭暈、頸椎病、腰椎間盤突出等?？傮w上講，原患疾病與藥品說明書中的功能主治基本相符。

3.2 ADR處理

發(fā)生ADR后均及時停藥并對癥處理，未加重原患疾病。但仍有嚴重的ADR如過敏性休克的出現(xiàn)，提示不能盲目給藥，應(yīng)按中醫(yī)藥理論辨證施治。

3.3 ADR與藥物因素

銀杏達莫注射液為中藥銀杏葉提取物與雙嘧達莫組成的復方制劑，中藥注射劑成分比較復雜，一些雜質(zhì)成分及中藥輔料或添加劑等均易導致機體過敏和其他不良反應(yīng)。臨床在使用中可選擇精密輸液器以減少中藥注射劑中的不溶性微粒[16]，降低ADR的發(fā)生率。

3.4 ADR與用藥情況

3.4.1 用法用量本研究納入的ADR用藥途徑均為靜脈給藥。從用藥劑量上分析，727例患者中，明確超劑量使用的有48例，其中1例單次最大劑量為50 mL，為說明書的2倍。超劑量使用增加了藥物濃度，容易誘發(fā)ADR。不適宜的溶劑如果糖注射液、輔酶Q10氯化鈉注射液等會增加ADR發(fā)生的風險。

3.4.2 聯(lián)合用藥作為治療心腦血管疾病的藥物，臨床上聯(lián)合用藥情況較多。中藥注射劑成分復雜，在與其他藥物聯(lián)合使用時，容易產(chǎn)生配伍禁忌，導致ADR的發(fā)生。因此，在使用時盡量避免與其他藥物聯(lián)合，必須聯(lián)合應(yīng)用時，注意藥物的使用間隔，并且在靜脈滴注時用0.9%氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液進行沖管，以減少ADR的發(fā)生。

3.4.3 發(fā)生時間與臨床表現(xiàn)發(fā)生在30 min內(nèi)的ADR占36.86%，較為嚴重的ADR大多發(fā)生在用藥后的30 min內(nèi)。這提示醫(yī)務(wù)人員不僅要重點觀察用藥30 min內(nèi)患者的反應(yīng)，而且對使用全程都應(yīng)給予密切關(guān)注。銀杏達莫注射液ADR累及全身多個器官/系統(tǒng)，以神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件和消化系統(tǒng)為主。神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)主要是由于銀杏達莫注射液通過患者血管的舒張和收縮作用，導致患者出現(xiàn)頭痛、頭暈等癥狀[12]。

3.5 新的ADR

在本研究的727例病例中，有12.38%新的ADR和2.48%新的嚴重的ADR，提示臨床應(yīng)注意觀察有無新的ADR發(fā)生。

綜上所述，銀杏達莫注射液在臨床使用廣泛，該藥作為中藥復方制劑，其ADR在臨床使用中需引起高度重視；醫(yī)師應(yīng)嚴格執(zhí)行《中藥注射劑臨床使用基本原則》，加強安全監(jiān)測，盡可能減少或避免ADR發(fā)生，以保證患者用藥安全。

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（編輯：晏妮）

Analysis of 727 ADR Reports of Tinkgo Leaf Extract and Dipyridamole Injection

LI Hongxia1，XU Meiling2，MA Kailan3，WANG Ke4（1.Dept.of Health Care，Chongqing Emergency Medical Center，Chongqing 400014，China；2.Dept.of Pharmacy，Chongqing Emergency Medical Center，Chongqing 400014，China；3.Dept.of Traumatology，Chongqing Emergency Medical Center，Chongqing 400014，China；4.ICU，Chongqing Emergency Medical Center，Chongqing 400014，China）

OBJECTIVE：To investigate the characteristics and general rule of ADR induced by Ginkgo leaf extract and dipyridamole injection，and to provide reference for clinical rational drug use.METHODS：Using“Ginkgo leaf extract and dipyridamole injection”“ADR”as subject，the journal articles were retrieved from CJFD during Jan.1st，2005-Jun.28th，2016，and then analyzed statistically in respects of gender，age，primary disease，allergic disease，drug use，occurrence time of ADR，organs/systems involved and clinical manifestations.RESULTS：A total of 14 valid articles had been collected，involving 727 patients in total. Meanwhile，female was more than male（57.63%vs.42.37%）and most of them aged more than 50 years；primary diseases were mainly thromboembolic disease and coronary heart disease；most of ADR happened within 30 min after medication（268 cases，36.86%）.Organs/systems involved in ADR were mainly nervous system（254 cases，28.60%），followed by skin and its appendants（228 cases，25.68%），digestive system（187 cases，21.06%）；severe ADR could cause anaphylactic shock.There were 18 cases of new severe ADR（2.48%）；all ADR cases were recovered，and no death occurred.CONCLUSIONS：It is suggested to strictly control indications，differential diagnosis and treatment，rational drug use，close monitoring through the whole process，maintain a high level of awareness to ADR.

Ginkgo leaf extract and dipyridamole injection；ADR；Literature analysis

R969.3

A文章編號1001-0408（2017）14-1931-03

2017-01-04

2017-03-15）

＊主管護師。研究方向：重癥監(jiān)護。電話：023-63692032。E-mail：357087905@qq.com

#通信作者：主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：023-63692230。E-mail：539858387@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.16