基于BCPNN預(yù)警技術(shù)的喜炎平注射液致蕁麻疹信號檢測應(yīng)用研究Δ

余超，徐玉茗，周鵑，萬凱化，李穗，袁興東（江西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，南昌330046）

·不良反應(yīng)與監(jiān)測·

基于BCPNN預(yù)警技術(shù)的喜炎平注射液致蕁麻疹信號檢測應(yīng)用研究Δ

余超＊，徐玉茗#，周鵑，萬凱化，李穗，袁興東（江西省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，南昌330046）

目的：對江西省自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)藥品不良反應(yīng)（ADR）監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中喜炎平注射液引起蕁麻疹的信號進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘及預(yù)警分析。方法：收集江西省自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)2004－2016年連續(xù)監(jiān)測的ADR報(bào)告，建立數(shù)據(jù)庫，利用貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BCPNN）法計(jì)算喜炎平注射液引起蕁麻疹的信息成分（IC）值，分析信號IC值及其區(qū)間逐年變化趨勢。結(jié)果：共收集2004－2016年間江西省ADR報(bào)告328 324例，經(jīng)BCPNN法檢測喜炎平注射液引起蕁麻疹的信號IC值為1.10（IC值下限為0.65，上限為1.54），即顯示有信號；各年信號IC值分布為－0.87～1.65。結(jié)論：BCPNN法結(jié)果提示蕁麻疹是喜炎平注射液的預(yù)警信號，且風(fēng)險(xiǎn)有繼續(xù)增加的趨勢，預(yù)警精度隨報(bào)告數(shù)量的增加而提高。

喜炎平注射液；貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；信號檢測；自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)

鑒于中藥注射劑在臨床的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)（Adverse drug reaction，ADR）的報(bào)道逐年增多[1]，安全形勢愈發(fā)嚴(yán)峻。2015年國家ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，中藥注射劑ADR/不良事件（Adverse drug event，ADE）報(bào)告12.7萬例次，其中嚴(yán)重報(bào)告9 798例次（7.7%），中藥注射劑ADR/ADE報(bào)告占中藥報(bào)告的51.3%[2]。喜炎平注射液屬我國中醫(yī)藥創(chuàng)新的重要成果，系我省獨(dú)家生產(chǎn)品種，作為支氣管炎、扁桃體炎、細(xì)菌性痢疾的常用藥，在臨床實(shí)踐中發(fā)揮了重要的作用，具有廣闊的前景。隨著該藥在病毒性感染疾病治療和兒科應(yīng)用的增多，加上自身成分復(fù)雜的原因，其ADR的報(bào)道也逐年增多[3-4]。受限于中藥注射劑安全性信息預(yù)警體系的缺失，中藥注射劑安全性的預(yù)警預(yù)測研究始終處于瓶頸[5]。當(dāng)前我國藥物警戒體系尚未完全建立，藥物警戒工作仍以傳統(tǒng)的藥品上市后ADR監(jiān)測為主?；诖耍狙芯窟x擇中藥注射劑喜炎平為評價(jià)對象，連續(xù)監(jiān)測江西省自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（Spontaneous reporting system，SRS）十余年的監(jiān)測數(shù)據(jù)，應(yīng)用貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法建立預(yù)警模型，檢測喜炎平注射液致蕁麻疹的預(yù)警信號值，并分析信號值變化的時(shí)間規(guī)律，深入研究其安全性信號，為指導(dǎo)臨床合理使用喜炎平注射液提供有益借鑒。

1 資料與方法

1.1 資料來源

分析數(shù)據(jù)來源于2004－2016年國家ADR監(jiān)測平臺江西省SRS收集的ADR報(bào)告，原始數(shù)據(jù)中包含共88個變量，主要涵蓋患者基本信息、ADR/ADE、藥品信息、報(bào)告方相關(guān)信息等四大方面。

1.2 資料清理與編碼

去除錯誤數(shù)據(jù)以及重要信息缺乏的數(shù)據(jù)條目，對數(shù)據(jù)進(jìn)行充分清理。對報(bào)告中出現(xiàn)的不規(guī)范藥品名稱、ADR/ADE名稱均嚴(yán)格按照藥品通用名、《世界衛(wèi)生組織ADR術(shù)語集》統(tǒng)一規(guī)整；對藥物流行病學(xué)有意義的變量進(jìn)行選擇，去除姓名、電話等無關(guān)變量，在整理清除冗雜的信息之后，對數(shù)據(jù)的各個變量進(jìn)行編碼。本研究采用目前ADR信號檢測推薦采用的優(yōu)先級（PT）條目進(jìn)行編碼。

1.3 數(shù)據(jù)拆分

將每份原始ADR報(bào)告中包含的多個懷疑并用藥物和多種ADE進(jìn)行拆分，簡單分析藥物與ADE之間是否可能存在因果關(guān)系，以獲取相應(yīng)的各項(xiàng)數(shù)據(jù)。假定1份報(bào)告中有2個懷疑藥物，3種ADE，拆分后則會生成6條記錄，代表6種不同的喜炎平/（喜炎平+合用藥物）-ADE組合。在針對藥物間交互作用則只需拆分ADE，即3條記錄，而對于ADE進(jìn)行信號檢測，則需要拆分懷疑藥品而不需要拆分ADE，即2條記錄。所以進(jìn)行復(fù)雜的信號檢測時(shí)，對于數(shù)據(jù)是否該拆分則由專家確定。

1.4 數(shù)據(jù)提取

采用比值失衡測量法（Measures of disproportionality）從數(shù)據(jù)庫中提取喜炎平注射液發(fā)生蕁麻疹的例數(shù)（A）和其他事件的例數(shù)（B），以及其他藥物發(fā)生蕁麻疹例數(shù)（C）和其他事件的例數(shù)（D）。該方法建立在經(jīng)典的四格表的基礎(chǔ)上，其目的就是評估SRS中實(shí)際出現(xiàn)的與某種藥物有關(guān)的ADR數(shù)量與預(yù)期數(shù)量或者與其他藥物引發(fā)的其他ADR數(shù)量的比值，當(dāng)測量的比值大到一定的程度（“失衡”）時(shí)，就認(rèn)為有信號，則可疑藥物和可疑ADR之間存在某種聯(lián)系，而非由于機(jī)會因素或者數(shù)據(jù)庫“嘈雜背景”所致。

1.5 數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用優(yōu)化的BCPNN法獲得喜炎平注射液引起蕁麻疹的信號指標(biāo)信息成分（Information component，IC），IC來源于交互信息（Mutual information），在分析兩事物之間聯(lián)系時(shí)，用IC值表示其聯(lián)系強(qiáng)度，可適用于報(bào)告數(shù)＜3的情況。在藥物警戒中，IC值的大小反映了可疑藥物與可疑ADR發(fā)生之間聯(lián)系的強(qiáng)弱，如果IC＞0，說明可疑藥物與可疑ADR發(fā)生之間存在某種聯(lián)系。因此，假定當(dāng)沒有藥物和ADR報(bào)告時(shí)，藥物與ADR是獨(dú)立的。公式為：

式中，p（x）為藥物x出現(xiàn)在報(bào)告中的概率；p（y）為ADR/ADE y出現(xiàn)在報(bào)告中的概率，也為先驗(yàn)概率；p（y/x）為后驗(yàn)概率；p（x，y）為藥物x和ADR/ADE y同時(shí)出現(xiàn)在報(bào)告中的概率。

根據(jù)BCPNN法統(tǒng)計(jì)，在SRS中，目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR的總數(shù)未知時(shí)，通過二項(xiàng)分布檢驗(yàn)（采用binomial擬合優(yōu)度檢驗(yàn)驗(yàn)證），結(jié)合共軛先驗(yàn)分布及超參數(shù)等，可得出IC值的均數(shù)E（IC）及方差V（IC）。本研究采用優(yōu)化的BCPNN法，即將BCPNN法的方差V（IC）縮小，分母由（log2）2優(yōu)化為（ln2）2，這樣誤差更小，更精確，更適于對藥品安全信號的初步檢驗(yàn)，公式為：

式中，γij＝1，αi＝βj＝1，α=β＝2，cij＝A，ci＝A+B，cj＝A+C，N＝A+B+C+D。信號強(qiáng)弱的判斷標(biāo)準(zhǔn)：①無信號：IC≤0；②信號弱：0＜IC≤1.5；③信號中：1.5＜IC≤3；④信號強(qiáng)：IC＞3[IC＝E（ICij）]。

應(yīng)用R 3.2.5軟件運(yùn)行BCPNN法，并結(jié)合Excel 2010輔助繪圖。

2 結(jié)果

2.1 喜炎平注射液預(yù)警信號檢測結(jié)果

本研究連續(xù)監(jiān)測了2004－2016年江西省ADR監(jiān)測報(bào)告328 324例，檢測喜炎平注射液致蕁麻疹的預(yù)警信號。以年為時(shí)間點(diǎn)，計(jì)算2004－2016年各時(shí)間點(diǎn)的預(yù)警信號檢測，結(jié)果見表1。經(jīng)BCPNN法檢測喜炎平注射液引起蕁麻疹的各年度合計(jì)信號IC值為1.10（IC值下限為0.65，上限為1.54），即顯示有信號；各年信號IC值分布為－0.87～1.65；分別于2006、2009、2011－2016年共8年出現(xiàn)喜炎平注射液致蕁麻疹的預(yù)警信號，其中2012年的信號程度為中等。

表12004 －2016年各年度喜炎平注射液致蕁麻疹信號檢測結(jié)果Tab 1 Results of signal detection of Xiyanping injection-induced urticaria during 2004 to 2016

2.2 喜炎平注射液預(yù)警信號變化趨勢

2014－2016年喜炎平注射液致蕁麻疹I(lǐng)C值及其區(qū)間變化趨勢見圖1。由圖1可見，信號IC值呈逐年緩慢上升趨勢，區(qū)間呈現(xiàn)逐步收縮趨勢，提示計(jì)算精度越來越大，且風(fēng)險(xiǎn)值已較穩(wěn)定，自2011年起，BCPNN法檢測結(jié)果一直提示“蕁麻疹”為喜炎平注射液的可疑信號。

圖12004 －2016年喜炎平注射液致蕁麻疹I(lǐng)C值及其區(qū)間變化趨勢Fig 1 Trends for IC value and its interval of Xiyanping injection-induced urticaria during 2004 to 2016

3 討論

喜炎平注射液系純中藥制劑，成分為穿心蓮內(nèi)酯磺化物，功能主治為清熱解毒、止咳止痢，用于支氣管炎、扁桃體炎、細(xì)菌性痢疾等，常用于上呼吸道感染[6-8]。隨著該藥在臨床上廣泛使用，其ADR報(bào)告也日益增加，并有嚴(yán)重的ADR出現(xiàn)。國家ADR監(jiān)測中心2012年6月發(fā)布的第48期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》[9]針對該藥品引起的嚴(yán)重過敏反應(yīng)進(jìn)行通報(bào)。從文獻(xiàn)報(bào)道的情況來看，該藥品的ADR發(fā)生率為1%～3%，主要涉及變態(tài)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)反應(yīng)等[10-12]。本研究以SRS數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)開展了喜炎平注射液數(shù)據(jù)的預(yù)警信號檢測分析，以期為該藥品的預(yù)警體系構(gòu)建提供參考。

經(jīng)BCPNN法的信號檢測結(jié)果顯示，“蕁麻疹”為喜炎平注射液的可疑ADR。BCPNN法采用貝葉斯思想構(gòu)造的IC值作為預(yù)警統(tǒng)計(jì)量，能夠很好地克服傳統(tǒng)頻數(shù)法在報(bào)告數(shù)較?。ǎ?例）時(shí)因估計(jì)誤差大致假陽性率高的缺陷，并可提供連續(xù)時(shí)間點(diǎn)的信號值，結(jié)合預(yù)警統(tǒng)計(jì)量及其區(qū)間繪制趨勢圖，通過觀察各年的預(yù)警統(tǒng)計(jì)量及其區(qū)間的變化趨勢，評估預(yù)警信號。本研究結(jié)果顯示，喜炎平注射液致蕁麻疹的信號IC值呈逐年緩慢上升趨勢，區(qū)間呈現(xiàn)逐步收縮趨勢，提示隨著數(shù)據(jù)的積累，喜炎平注射液引起蕁麻疹的信號越來越強(qiáng)烈，即估計(jì)精度（區(qū)間寬度）越來越窄，可認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)值已趨于穩(wěn)定。因此，可認(rèn)為“蕁麻疹”為喜炎平注射液的可疑信號，且風(fēng)險(xiǎn)有繼續(xù)增加的趨勢。隨著報(bào)告數(shù)量的增加，預(yù)警精度將會有所提高。就其機(jī)制而言，喜炎平注射液由于受自身成分及劑型的影響，具有發(fā)生蕁麻疹的諸多風(fēng)險(xiǎn)[13]。其含有的多種蛋白質(zhì)成分是產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)的基礎(chǔ)。靜脈滴注后，未代謝的半抗原物質(zhì)與血漿蛋白結(jié)合形成抗原-抗體復(fù)合物，激活補(bǔ)體產(chǎn)生過敏毒素，促使肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和血小板活化，釋放組胺等炎癥介質(zhì)，引起局部水腫，以及血管和周圍組織細(xì)胞損傷，進(jìn)而通過細(xì)胞溶解作用使損傷進(jìn)一步加重，導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)，甚至引起死亡[14-15]。對于中藥注射劑，pH值變化或與其他注射劑聯(lián)用均易引起不溶性微粒的形成，若微粒被輸注入人體，會引起蕁麻疹等過敏樣反應(yīng)[16]。蕁麻疹并未在喜炎平注射液說明書“不良反應(yīng)”中載明，且喜炎平注射液致蕁麻疹的報(bào)告數(shù)量較少，用傳統(tǒng)頻數(shù)法檢測其風(fēng)險(xiǎn)易被忽略，選用BCPNN法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測，深入挖掘出其潛在的風(fēng)險(xiǎn)信號，同時(shí)探索預(yù)警信號的時(shí)間趨勢，可為新的罕見的ADR信號探索提供更加靈敏的檢測方法，為藥品安全管理決策部門提供更加科學(xué)的證據(jù)。

作為中藥制劑，喜炎平注射液在臨床應(yīng)用過程中取得了較好的療效，但ADR時(shí)有發(fā)生[13]，現(xiàn)有ADR監(jiān)測手段難以早期評估臨床有效性與安全性，更難以有效指導(dǎo)臨床合理用藥，間接引發(fā)ADR。因此，建立和完善喜炎平ADR監(jiān)測和預(yù)警體系勢在必行。但本研究采用BCPNN法分析其預(yù)警信號，并未涉及信號特征、發(fā)生機(jī)制、危險(xiǎn)人群和可能引發(fā)途徑等相關(guān)因素分析，下一步可針對人口學(xué)信息、疾病史等構(gòu)建決策樹等統(tǒng)計(jì)學(xué)模型進(jìn)行更加深入地探索，為喜炎平注射液的臨床合理、安全用藥提供研究基礎(chǔ)。

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Study on Signal Detection of Xiyanping Injection-induced Urticaria Based on BCPNN Warning Technology

YU Chao，XU Yuming，ZHOU Juan，WAN Kaihua，LI Sui，YUAN Xingdong（Jiangxi Provincial Drug Adverse Reaction Monitoring Center，Nanchang 330046，China）

OBJECTIVE：To explore and analyze signals of Xiyanping injection-induced urticaria from spontaneous reporting system database of Jiangxi province.METHODS：The continuous ADR report monitoring data were collected from spontaneous reporting system of Jiangxi province，and established database.Bayesian confidence propagation neural network（BCPNN）method was used to calculate information component，IC value of Xiyanping injection-induced urticaria.The year-to-year changes of IC value and its interval were analyzed.RESULTS：A total of 328 324 ADR reports were collected in Jiangxi province during 2004-2016. The IC value of Xiyanping injection-induced urticaria detected by BCPNN method was 1.10（the lower limit of IC value was 0.65，and upper limit was 1.54），i.e.there was signal and the IC value ranged from-0.87 to 1.65.CONCLUSIONS：The results of BCPNN method suggest that urticaria is a warning signal of Xiyanping injection.The risk is increasing gradually，and prediction precision increase with the addition of report quantity.

Xiyanping injection；Bayesian confidence propagation neural network；Signal detection；Spontaneous reporting system

R969.3

A文章編號1001-0408（2017）14-1921-04

2016-11-11

2017-01-23）

（編輯：晏妮）

江西省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（No.20142BAB205018）

＊主管醫(yī)師。研究方向：藥物流行病學(xué)。電話：0791-86220076。E-mail：yuchao9@gmail.com

#通信作者：教授級高級工程師。研究方向：藥事管理。電話：0791-86233789。E-mail：jxfda@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.13