4種蛋白酶抑制劑預防膽總管結石患者ERCP術后高淀粉酶血癥和胰腺炎的成本-效果分析Δ

王桂良，邱萍，徐林芳，李興，文萍，龔敏，文劍波（萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院/贛南醫(yī)學院附屬萍鄉(xiāng)醫(yī)院消化內科，江西萍鄉(xiāng)337000）

·藥物經(jīng)濟學·

4種蛋白酶抑制劑預防膽總管結石患者ERCP術后高淀粉酶血癥和胰腺炎的成本-效果分析Δ

王桂良＊，邱萍，徐林芳，李興，文萍，龔敏，文劍波#（萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院/贛南醫(yī)學院附屬萍鄉(xiāng)醫(yī)院消化內科，江西萍鄉(xiāng)337000）

目的：評價生長抑素、烏司他丁、奧曲肽和加貝酯預防膽總管結石患者內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）術后高淀粉酶血癥和胰腺炎的經(jīng)濟性。方法：收集我院2008年7月－2016年4月經(jīng)ERCP診療的316例膽總管結石患者的病歷資料，按蛋白酶抑制劑使用情況分成空白對照組（58例）、生長抑素組（64例）、烏司他丁組（65例）、奧曲肽組（68例）和加貝酯組（61例）。ERCP術前，空白對照組患者給予禁食、靜脈營養(yǎng)支持、抑酸等常規(guī)治療；在此基礎上，其余4個藥物組患者均于手術前6 h開始按照說明書進行預防用藥。比較5組患者ERCP術后高淀粉酶血癥和胰腺炎的發(fā)生率，術后3、24、48 h視覺模擬法（VAS）評分，以及不良反應發(fā)生情況。采用成本-效果分析法評定各組治療方案的經(jīng)濟性。結果：與空白對照組比較，生長抑素組、烏司他丁組、奧曲肽組和加貝酯組患者的住院時間顯著縮短，高淀粉酶血癥和胰腺炎的發(fā)生率顯著降低，術后3、24、48 h的VAS評分顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。4個藥物組之間比較，上述考察指標均無明顯差異，不良反應發(fā)生率均較低且差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。生長抑素組的成本-效果比最低，最具有成本效果優(yōu)勢；增量成本-效果比及敏感度分析結果也證實此結果。結論：生長抑素、烏司他丁、奧曲肽和加貝酯均能有效預防ERCP術后高淀粉酶血癥和胰腺炎的發(fā)生，減輕患者疼痛，并具有較高的安全性。其中，生長抑素能以最低成本取得最佳療效，為抑制ERCP術后高淀粉酶血癥和胰腺炎的最合理方案。

內鏡逆行胰膽管造影術；膽總管結石；生長抑素；烏司他??；奧曲肽；加貝酯；高淀粉酶血癥；胰腺炎；成本-效果分析；藥物經(jīng)濟學

內鏡逆行胰膽管造影（Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）術是一項重要的診斷與治療技術，可用于膽總管結石、膽管腫瘤、膽管狹窄、胰腺癌等疾病的診斷和治療，具有創(chuàng)傷小、術后恢復快、療效可靠等優(yōu)點；其主要并發(fā)癥有腹痛、腹脹、術后胰腺炎（Post-ERCP pancreatitis，PEP）、高淀粉酶血癥、膽管炎、膿毒血癥、消化道出血和十二指腸穿孔等[1]。對高淀粉酶血癥和PEP的非藥物預防方法主要有內鏡鼻膽管引流（Endoscopic nasobiliary drainage，ENBD）和膽管支架[2-3]，預防藥物主要有非甾體抗炎藥（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）和蛋白酶抑制劑（生長抑素、烏司他丁、奧曲肽、加貝酯和萘莫司他等）[4-5]。其中，蛋白酶抑制劑由于效果相對穩(wěn)定，受到醫(yī)務工作者的青睞。本研究運用藥物經(jīng)濟學原理，比較了生長抑素、烏司他丁、奧曲肽和加貝酯4種藥物（萘莫司他在國內尚未進入臨床）預防ERCP術后高淀粉酶血癥和PEP的成本效果，為臨床合理用藥和科學決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2008年7月－2016年4月經(jīng)ERCP診療的316例膽總管結石患者的病歷資料，按蛋白酶抑制劑使用情況分成空白對照組、生長抑素組、烏司他丁組、奧曲肽組和加貝酯組。病例納入標準：術前血清淀粉酶正常（40～110 U/L），經(jīng)彩超、CT或磁共振成像證實為膽總管結石的患者。排除標準：既往有胰腺炎病史或胰腺功能不全者；妊娠或哺乳期婦女；嚴重的心、肺、肝、腎功能不全患者；嚴重的膽道感染患者。5組患者的性別比、年齡、發(fā)病時間等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 主要藥品與治療方法

1.2.1 主要藥品注射用生長抑素（武漢華龍生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20059187，規(guī)格：3.0 mg，單價：92元/支）；注射用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H19990134，規(guī)格：10萬單位，單價：256元/支）；醋酸奧曲肽注射液（國藥一心制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20041557，規(guī)格：1 mL∶0.1 mg，單價：44元/支）；注射用甲磺酸加貝酯（成都天臺山制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20066191，規(guī)格：0.1 g，單價：31元/支）。

表15 組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients among 5 groups（±s）

表15 組患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information of patients among 5 groups（±s）

組別空白對照組生長抑素組烏司他丁組奧曲肽組加貝酯組n病因，例不明原因女58 64 65 68 61性別，例男35 37 39 44 40 23 27 26 24 21年齡，歲43.5±14.9 42.8±13.2 39.6±11.8 41.9±12.9 42.8±12.8發(fā)病時間，d 4.4±1.3 5.3±1.7 4.5±1.2 4.1±1.3 5.1±1.6結石38 39 41 44 38高血脂11 11 8 13 11酒精5 11 13 69 43353

1.2.2 治療方法手術操作由同一組醫(yī)護人員完成，各組患者均于ERCP術前10～15 min予以肌內注射哌替啶50 mg+地西泮10 mg+東莨菪堿10 mg；采用Olympus TJF160R型電子十二指腸鏡進行手術。空白對照組患者給予禁食、靜脈營養(yǎng)支持、抑酸等常規(guī)治療；生長抑素組患者在常規(guī)治療基礎上，于術前6 h開始給予生長抑素3.0 mg加入0.9%氯化鈉注射液48 mL中靜脈泵注，泵注速率為4 mL/h，持續(xù)泵注24 h；烏司他丁組患者在常規(guī)治療基礎上，于術前6 h開始給予烏司他丁10萬單位加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，bid，滴注時間為24 h；奧曲肽組患者在常規(guī)治療基礎上，于術前6 h開始給予奧曲肽0.3 mg加入0.9%氯化鈉注射液48 mL中靜脈泵注，泵注速率為4 mL/h，持續(xù)泵注24 h；加貝酯組患者在常規(guī)治療基礎上，于術前6 h開始給予加貝酯0.3 g加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈滴注，bid，滴注時間為24 h。

1.3 觀察指標個藥物組患者的不良反應發(fā)生情況，并計算不良反應發(fā)生率。④記錄5組患者的住院時間。

1.4 成本-效果分析

由于5組患者在ERCP術前的治療方案及治療費用無差別，故本研究只比較ERCP術后成本。5組患者的護理費+診療費+檢查費+床位費均為120元/d，由于其他藥品一致，故藥品費用只計算生長抑素、烏司他丁、奧曲肽、加貝酯的費用。成本-效果比（Cost-effectiveness ratio，CER）表示每1個效果單位所消耗的成本，比值越小意味著治療效果越好[8]。增量成本-效果比（Incremental cost-effectiveness ratio，ICER）表示每增加1個效果單位所增加的成本，比值越小表示每增加1個效果單位所追加的成本越低，該治療方案的實際意義越大[9]。本研究比較了5種治療方案的CER，并以生長抑素組為參照，比較了其他3種藥物方案的ICER。本研究的貼現(xiàn)率為5%。

1.5 敏感度分析

在本研究的各項成本中，假設藥品費用降低10%、護理費+診療費+檢查費+床位費上漲10%，在保持治療總有效率不變的情況下，對生長抑素、烏司他丁、奧曲肽和加貝酯4種藥物方案的成本效果進行敏感度分析。

1.6 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.15 組患者高淀粉酶血癥和PEP發(fā)生率比較

與空白對照組比較，生長抑素組、烏司他丁組、奧曲肽組和加貝酯組患者的高淀粉酶血癥和PEP發(fā)生率均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但4個藥物組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表25 組患者高淀粉酶血癥和PEP發(fā)生率比較[例（%%）]Tab 2 Comparison of the incidence of hyperamylasemia and PEPamong 5 groups[case（%%）]

2.25 組患者VAS評分比較

與空白對照組比較，生長抑素組、烏司他丁組、奧曲肽組和加貝酯組患者在術后3、24、48 h的VAS評分均顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但4個藥物組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表3。

2.3 不良反應

生長抑素的不良反應主要有惡心、嘔吐、眩暈、顏面潮紅、腹痛、腹瀉等；烏司他丁的不良反應主要有惡心、嘔吐、腹瀉等；奧曲肽的不良反應主要有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣疼痛等；加貝酯的不良反應主要有注射部位疼痛、皮膚發(fā)紅、淺表靜脈炎、皮疹、顏面潮紅、胸悶、吸吸困難和血壓下降等。本研究中，生長抑素組、烏司他丁組、奧曲肽組和加貝酯組患者的不良反應發(fā)生率分別為6.25%、6.15%、7.35%和6.56%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表35 組患者VAS評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of VAS score among 5 groups（x± s，score）

表35 組患者VAS評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of VAS score among 5 groups（x± s，score）

注：與空白對照組比較，＊P＜0.05Note：vs.blank control group，＊P＜0.05

組別空白對照組生長抑素組烏司他丁組奧曲肽組加貝酯組術后48 h 2.6±0.8 1.7±0.4＊1.6±0.5＊1.8±0.4＊1.7±0.5＊n 58 64 65 68 61術后3 h 7.8±2.1 4.7±1.1＊4.8±1.6＊4.6±1.2＊4.8±1.2＊術后24 h 5.3±1.7 2.9±0.8＊2.8±0.7＊2.8±0.9＊2.8±0.6＊

2.45 組患者住院成本和住院時間比較

5組患者的住院成本（住院成本＝護理費+診療費+檢查費+床位費+藥品費）比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中，烏司他丁組患者的住院成本最高，與其他4組比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；生長抑素組、奧曲肽組、加貝酯組與空白對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。生長抑素組、烏司他丁組、奧曲肽組和加貝酯組患者的住院時間顯著短于空白對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但4個藥物組之間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表45 組患者住院成本和住院時間比較（±s）Tab 4 Comparison of hospitalization cost and hospitalization time among 5 groups（±s）

注：與烏司他丁組比較，＊P＜0.05；與空白對照組比較，#P＜0.05Note：vs.ulinastatingroup，＊P＜0.05；vs.blankcontrolgroup，#P＜0.05

住院時間，d 6.4±1.8 2.8±0.6#3.9±0.7#2.8±0.8#3.1±0.8#組別空白對照組生長抑素組烏司他丁組奧曲肽組加貝酯組n 58 64 65 68 61住院成本，元768±216＊592±448＊1 064±785 696±504＊654±462＊

2.5 成本-效果分析

成本-效果分析結果詳見表5。由表5可知，4個藥物組中，生長抑素組的CER最低，烏司他丁組的CER最高。以CER最低的生長抑素組為參照，計算烏司他丁組、奧曲肽組和加貝酯組的ICER。結果顯示，奧曲肽組、加貝酯組與生長抑素組比較，每增加1個效果單位，生長抑素組所需追加的成本最低，因此生長抑素組更具成本效果優(yōu)勢；烏司他丁組與生長抑素組比較，每增加1個效果單位雖然獲益稍微增加，但需追加的成本大大升高，仍然說明生長抑素組最具成本效果優(yōu)勢。

2.6 敏感度分析

按“1.5”項下方法進行敏感度分析，結果同樣顯示，生長抑素組最具成本效果優(yōu)勢，詳見表6。

表55 種方案的成本-效果分析結果Tab 5 Results of cost-effectiveness analysis of 5 therapy plans

表6 敏感度分析結果Tab 6 Results of sensitivity analysis

3 討論

據(jù)報道，ERCP術后高淀粉酶血癥和PEP的發(fā)生率分別為20%～70%和1.1%～12.6%，可能的原因[10]有：（1）反復插管導致胰管乳頭及括約肌損傷，局部熱凝固術止血、十二指腸乳頭切開導致熱損傷；（2）球囊擴張、碎石或殘留結石導致膽管梗阻；（3）造影劑注入過快、過多；（4）消化道細菌污染內鏡及其附件等。生長抑素可松弛Oddis括約肌，抑制Toll樣受體和核轉錄因子（NF）-κB的表達，降低血流量，抑制迷走神經(jīng)的興奮作用[11]。烏司他丁能抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶等蛋白水解酶及透明質酸酶、淀粉酶、脂肪酶等糖類和脂類水解酶的活性[12]。奧曲肽能直接抑制胰腺的外分泌功能，減少消化酶的分泌，并間接地抑制膽囊收縮素的生成，調節(jié)細胞因子級聯(lián)反應，保護胰腺細胞[13]。加貝酯能抑制胰蛋白酶、血管舒緩素、磷脂酶A、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性，降低胰管膽壓，松弛Oddis括約肌，抑制腺泡內胰蛋白酶原的活化及炎癥級聯(lián)反應，降低血清中腫瘤壞死因子α和白細胞介素-6的水平[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與空白對照組比較，ERCP術前應用生長抑素、烏司他丁、奧曲肽或加貝酯并持續(xù)至術后，患者的住院時間顯著縮短，術后高淀粉酶血癥和PEP的發(fā)生率顯著降低，VAS評分顯著降低，且4個藥物組患者的不良反應發(fā)生率均較低，說明4種藥物均能有效預防ERCP術后高淀粉酶血癥和PEP的發(fā)生，減輕患者疼痛，并具有較好的安全性。4個藥物組之間比較，上述考察指標均無明顯差異，生長抑素組、奧曲肽組和加貝酯組未增加住院成本，烏司他丁組增加了住院成本，其中生長抑素組以最低成本取得了最佳療效，為抑制ERCP術后高淀粉酶血癥和PEP的最合理方案。

隨著時代的進步，不斷有新的藥物問世，且ENBD、膽管支架等也被證實可以預防ERCP術后高淀粉酶血癥及PEP。這些方案相比，療效是否有差異，患者的依從性是否良好，哪一種方案更合理，均是值得進一步研究的課題。臨床治療時應參考患者的個體差異、耐受性、實際療效、經(jīng)濟條件等因素綜合考慮，制訂安全、有效、經(jīng)濟的治療方案。

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Cost-effectiveness Analysis of 4 Kinds of Protease Inhibitor Preventing Hyperamylasemia and Pancreatitis after ERCP of Choledocholithiasis Patients

WANG Guiliang，QIU Ping，XU Linfang，LI Xing，WEN Ping，GONG Min，WEN Jianbo（Dept.of Digestive Internal Medicine，Pingxiang People’s Hospital/Pingxiang Hospital Affiliated to Gannan Medical University，Jiangxi Pingxiang 337000，China）

OBJECTIVE：To evaluate the economics of somatostatin，ulinastatin，octreotide and gabexate preventing hyperamylasemia and pancreatitis after endoscopic retrograde cholangiopancreatography（ERCP）.METHODS：Medical records of 316 choledocholithiasis patients underwent ERCP were selected from our hospital during Jul.2008-Apr.2016，and then divided into blank control group（58 cases），somatostatin group（64 cases），ulinastatin group（65 cases），octreotide group（68 cases）and gabexate group（61 cases）according to the use of protease inhibitor.Before ERCP，blank control group

routine treatment as fasting，parenteral nutrition support，acid suppression，etc.Based on it，other 4 drug groups received prophylactic drug use according to package inserts 6 h before ERCP.The incidence of hyperamylasemia and pancreatitis after ERCP，VAS scores 3，24，48 h aftersurgery and the occurrence of ADR were compared among 5 groups.The cost-effectiveness analysis was used to evaluate the economics of therapy plans in each group.RESULTS：Compared with blank control group，hospitalization time of somatostatin group，ulinastatin group，octreotide group and gabexate group were shortened significantly；the incidence of hyperamylasemia and pancreatitis were significantly decreased；VAS score 3，24，48 h after surgery were significantly decreased，with statistical significance（P＜0.05）.Compared among 4 groups，above indexes had no significant difference，and the incidence of ADR was in low level and had no statistical significance（P＞0.05）.The cost-effectiveness ratio of somatostatin group was the lowest and has cost-effectiveness advantage.The results were supported by incremental cost-effectiveness and sensitivity analysis.CONCLUSIONS：Somatostatin，ulinastatin，octreotide and gabexate can significantly prevent the occurrence of hyperamylasemia and pancreatitis after ERCP，and relieve pain with good safety.Somatostatin can achieve the best therapeutic efficacy at the lowest cost，so it is the best plan for hyperamylasemia and pancreatitis after ERCP.

Endoscopic retrograde cholangiopancreatography；Choledocholithiasis；Somatostatin；Ulinastatin；Octreotide；Gabexate；Hyperamylasemia；Pancreatitis；Cost-effectiveness analysis；Pharmacoeconomics

R956；R576

A文章編號1001-0408（2017）14-1880-05

2016-10-28

2017-03-03）

（編輯：胡曉霖）

國家自然科學基金資助項目（No.81360080）

＊副主任醫(yī)師，博士。研究方向：急性胰腺炎發(fā)病機制。電話：0799-6881797。E-mail：guiliangwang@126.com

#通信作者：主任醫(yī)師。研究方向：急性胰腺炎的防治。電話：0799-6881797。E-mail：wenjbpx@126.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.03