MDR1 C3435T多態(tài)性對關節(jié)置換術后鎮(zhèn)痛藥物使用量的影響

王曉冰，劉永，李大祥（.天津港口醫(yī)院麻醉科，天津300456；.天津市人民醫(yī)院病案室，天津3009）

MDR1 C3435T多態(tài)性對關節(jié)置換術后鎮(zhèn)痛藥物使用量的影響

王曉冰1＊，劉永1，李大祥2（1.天津港口醫(yī)院麻醉科，天津300456；2.天津市人民醫(yī)院病案室，天津300191）

目的：探討多藥耐藥基因1（MDR1）C3435T多態(tài)性對關節(jié)置換術后鎮(zhèn)痛藥物（地佐辛聯(lián)合舒芬太尼）使用量的影響。方法：選取2014年1月－2016年2月在天津市人民醫(yī)院和天津港口醫(yī)院行關節(jié)置換術的患者300例，術后給予地佐辛+舒芬太尼聯(lián)合鎮(zhèn)痛。采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性分析法測定其MDR1 C3435T多態(tài)性，比較不同基因型患者術后視覺模擬量表（VAS）評分、鎮(zhèn)靜程度（Ramesy）評分、地佐辛+舒芬太尼的使用量，以及不良反應發(fā)生情況。結果：300例患者中，MDR1 C3435T CC、CT和TT基因型分別有100例（33.3%）、102例（34.0%）和98例（32.7%），各基因型頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（P＞0.05）。各基因型患者術后0、24、48 h VAS評分、Ramesy評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且未見鎮(zhèn)靜過度者。CT、TT基因型患者術后0～24、＞24～48 h地佐辛+舒芬太尼的使用量均顯著低于CC基因型患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而CT與TT基因型上述各時間段藥物使用量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。TT基因型患者術后惡心嘔吐（PONV）及總體不良反應發(fā)生率均顯著低于CC、CT基因型患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而CC與CT基因型患者PONV及總體不良反應發(fā)生率，以及各基因型患者瘙癢的發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：在達到相似鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果的前提下，MDR1 C3435T突變型患者對地佐辛+舒芬太尼的耐受性更低，所需劑量更少，且不良反應發(fā)生率更低。該基因型可作為臨床個體化治療的參考指標。

MDR1；基因多態(tài)性；關節(jié)置換術；術后鎮(zhèn)痛；地佐辛；舒芬太尼；使用量；VAS評分；Ramesy評分

在手術后的麻醉治療中，鎮(zhèn)痛是其中最為重要的環(huán)節(jié)之一，鎮(zhèn)痛藥物的使用量對患者預后和后期不良反應均有不同程度的影響。已有臨床研究結果顯示，由于個體差異的存在，對于不同患者而言，同一種藥物相同的使用方法也可能出現(xiàn)不同的鎮(zhèn)痛效果，然而造成這種差異的具體原因尚無明確定論[1-3]。隨著人類基因組學研究的深入，基因多態(tài)性（Gene polymorphism）作為導致個體差異的主要原因之一，日益受到大家的關注和重視[2]。相關研究表明，多藥耐藥基因1（MDR1）C3435T多態(tài)性與阿片類藥物使用量的個體差異密切相關[3]。然而在臨床手術中，多采用聯(lián)合鎮(zhèn)痛的方式，關于MDR1 C3435T多態(tài)性對常見聯(lián)合用藥（如地佐辛+舒芬太尼）使用量的影響卻鮮有報道。因此，本文選擇關節(jié)置換術后需行地佐辛聯(lián)合舒芬太尼鎮(zhèn)痛的患者為研究對象，考察其不同基因型對聯(lián)合用藥使用量的影響，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月－2016年2月在天津市人民醫(yī)院和天津港口醫(yī)院（以下簡稱“我院”）行關節(jié)置換術、并于術后給予地佐辛+舒芬太尼聯(lián)合鎮(zhèn)痛的患者300例。納入標準[4-5]：（1）年齡20～50歲；（2）美國麻醉醫(yī)師學會（ASA）分級Ⅰ或Ⅱ級；（3）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18～24 kg/m2；（4）意識清楚，經(jīng)過短期培訓可理解視覺模擬量表（VAS）和鎮(zhèn)靜程度（Ramesy）評分，會使用患者自控鎮(zhèn)痛（PCA）裝置；（5）即將進行關節(jié)置換術，且對本研究知情同意。排除標準：（1）心、肺、肝、腎、胃腸道反應及其功能不正常者；（2）血常規(guī)、凝血功能、意識等不正常者；（3）對阿片類藥物有成癮史者；（4）有酗酒史者。本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 材料

1.2.1 儀器T100型聚合酶鏈反應（PCR）儀、BioPhotometer型蛋白核酸測定儀（德國Eppendorf公司）；DYY-6C型電泳儀（美國Biorad公司）；Gel Doc EZ型凝膠成像分析系統(tǒng)（成都百樂股份有限公司）；CADD-LegacyTMPCA6300型便攜式電子鎮(zhèn)痛泵（美國Smiths Medical MD公司）。

1.2.2 藥品與試劑地佐辛注射液（揚子江藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H20080329，規(guī)格：1 mL∶5 mg）；枸櫞酸舒芬太尼注射液（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，批準文號：國藥準字H20054256，規(guī)格：按C22H30N2O2S計，5 mL∶250 μg）；注射用鹽酸昂丹司瓊[江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060195，規(guī)格：8 mg（按昂丹司瓊計）]；氯化鈉注射液（安徽豐原藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20056342，規(guī)格：50 mL∶0.45 g）；TBE電泳液[含三羥甲基氨基甲烷（Tris-Base）54 g、乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-Na2）3.72 g和硼酸27.5 g，加雙蒸水定容至1 000 mL]；Taq DNA聚合酶（美國Bioscience公司，批號：DBI-2043）；PCR Mix（美國DBI?Bioscience公司，批號：P-2020726）；核酸genefinder染料（廈門致善生物科技股份有限公司，批號：0045623）；MboⅠ限制性內(nèi)切酶（批號：0003193）、Buffer H（批號：0003197）、10×Loading buffer（批號：0004119）均購自大連寶生物工程有限公司；5%瓊脂糖凝膠（批號：CH16508B811D）、10 mg/mL溴化乙錠溶液（批號：8174632）均購自美國Sigma公司；引物序列由上海吉馬公司設計合成。

1.3 治療方法

所有患者均行關節(jié)置換術，并于術后給予地佐辛注射液+枸櫞酸舒芬太尼注射液+注射用鹽酸昂丹司瓊。采用PCA、用氯化鈉注射液將上述藥品稀釋至100 mL，由醫(yī)務人員先靜脈注射負荷劑量（地佐辛0.5 mg/kg+舒芬太尼10 μg/kg）2 mL，背景輸注速率設為1 mL/h（地佐辛0.1 mg/kg+舒芬太尼0.5 μg/kg），PCA每次按壓體積為0.5 mL，單次藥物使用量為地佐辛0.3 mg/kg+舒芬太尼1 μg/kg+昂丹司瓊0.2 mg/kg，鎖定時間為15 min[5]。

1.4 基因型檢測方法

所有患者均抽取外周血2 mL，利用上游引物5'-TGTCAGCGACTGGGACTTTTC-3'和下游引物5'-ACGGTCAGGTCATCACTATCG-3'、采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態(tài)性分析（PCR-RFLP）法對其MDR1 C3435T多態(tài)性進行檢測分析。PCR反應體系（共20μL）：2×PCR Mix 10 μL，上、下游引物各0.5 μL，DNA模板1 μL，雙蒸水8 μL；PCR反應條件：95℃預變性2 min，95℃變性10 s，55℃退火10 s，72℃延伸30 s，共40個循環(huán)。PCR產(chǎn)物于凝膠成像系統(tǒng)中檢查后，置于4℃冰箱中冷藏保存。取PCR擴增產(chǎn)物10 μL，置于5%瓊脂糖凝膠負極加樣孔中，以核酸genefinder染料為染色劑，并于5×TBE電泳液中電泳（電壓：10 V，時間：40 min），以驗證PCR產(chǎn)物擴增是否成功。使用MboⅠ限制性內(nèi)切酶對產(chǎn)物進行酶切，酶切反應體系（共22 μL）：內(nèi)切酶2 μL，Buffer H 2 μL，PCR產(chǎn)物10 μL，雙蒸水8 μL，于37℃水浴中反應10 h，取10×Loading buffer 2 μL至酶切反應體系中以終止反應，取產(chǎn)物15 μL，于5%瓊脂糖凝膠上電泳（電壓：120 V，時間：90 min），用10 mg/mL溴化乙錠染色，并于蛋白核酸測定儀中觀察酶切結果。

1.5 觀察指標

（1）觀察各基因型患者術后0、24和48 h的VAS評分：0分為無痛，＞0～3分為輕度疼痛，＞3～5分為中度疼痛，＞5～10分為重度疼痛，＞10分為劇烈疼痛[5]；（2）觀察各基因型患者術后0、24和48 h的Ramesy評分：1分為煩躁，2分為配合，3分為嗜睡，4分為熟睡后能喚醒，5分為喚醒時間較長且反應遲鈍，6分為熟睡不能喚醒；其中評分2～4分為鎮(zhèn)靜滿意，評分5～6分為鎮(zhèn)靜過度[6]，同時記錄鎮(zhèn)痛過度的患者例數(shù)；（3）記錄各基因型患者術后0～24和＞24～48 h地佐辛+舒芬太尼的使用量；（4）觀察各基因型患者不良反應發(fā)生情況[如有無術后惡心嘔吐（PONV）、瘙癢等][7]。

1.6 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 13.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差（ANOVA）分析；計數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法；采用χ2檢驗考察MDR1 C3435T各基因型頻率是否符合Hardy-Weinberg平衡。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基因型分析

本研究共檢出MDR1 C3435T基因型3種。其中，MDR1 CC基因型患者100例（占33.3%，酶切片段大小為172、59 bp），CT基因型患者102例（占34.0%，酶切片段大小為231、172、59 bp），TT基因型患者98例（占32.7%，酶切片段大小為231 bp）；C、T等位基因頻率分別為50.3%和49.7%。各基因型頻率均符合Hardy-Weinberg平衡（χ2＝2.945，P＞0.05），表明受試人群具有群體代表性。

2.2 各基因型患者一般資料比較

各基因型患者性別、年齡、BMI、ASA分級等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

2.3 各基因型患者術后各時間點VAS評分比較

各基因型患者術后各時間點VAS評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表1 各基因型患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information among different genotypes（±s）

表1 各基因型患者一般資料比較（±s）Tab 1 Comparison of general information among different genotypes（±s）

基因型CC基因型CT基因型TT基因型F/χ2P n 女Ⅱ100 102 98 49 62 53 56 59 59性別，例男5140452.850 0.241年齡，歲34.5±4.4 34.7±3.1 34.5±5.2 0.073 0.930 BMI，kg/m220.45±3.12 20.55±4.02 20.77±2.420.2490.780ASA分級，例Ⅰ44 43 390.361 0.835

表2 各基因型患者術后各時間點VAS評分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of VAS score among different genotypes at different time points（±s，score）

表2 各基因型患者術后各時間點VAS評分比較（±s，分）Tab 2 Comparison of VAS score among different genotypes at different time points（±s，score）

基因型CC基因型CT基因型TT基因型n 100 102 98 FP 0 h 4.64±1.88 4.76±1.72 4.46±1.230.849 0.42924 h 2.12±0.53 2.09±0.17 2.15±0.260.717 0.48948 h 3.11±0.65 3.01±0.44 2.96±0.561.874 0.155

2.4 各基因型患者術后各時間點Ramesy評分比較

各基因型患者術后各時間點Ramesy評分比較，差異均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），且均未見鎮(zhèn)靜過度者，詳見表3。

表3 各基因型患者術后各時間點Ramesy評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of Ramesy score among different genotypes at different time points（±s，score）

表3 各基因型患者術后各時間點Ramesy評分比較（±s，分）Tab 3 Comparison of Ramesy score among different genotypes at different time points（±s，score）

基因型CC基因型CT基因型TT基因型n 100 102 98 FP 0 h 5.32±1.45 5.43±1.67 5.27±1.410.293 0.74624 h 3.02±0.58 2.94±0.59 2.84±0.512.551 0.08048 h 2.52±0.54 2.42±0.62 2.37±0.352.162 0.117

2.5 各基因型患者鎮(zhèn)痛藥物使用量比較

各基因型患者鎮(zhèn)痛藥物使用量比較見表4。

表4 各基因型患者鎮(zhèn)痛藥物使用量比較（±s，μg/kg）Tab 4 Comparison of the amount of analgesic drugs among different genotypes（±s，μg/kg）

表4 各基因型患者鎮(zhèn)痛藥物使用量比較（±s，μg/kg）Tab 4 Comparison of the amount of analgesic drugs among different genotypes（±s，μg/kg）

注：與CC基因型比較，＊P＜0.05Note：vs.CC genotype，＊P＜0.05

＞24～48 h 166.7±31.7 134.7±41.4＊121.7±35.9＊29.370＜0.001基因型CC基因型CT基因型TT基因型n 100 102 98 FP 0～24 h 386.3±114.9 323.2±94.1＊283.2±89.1＊26.783＜0.001

由表4可知，各基因型患者0～24 h、＞24～48 h地佐辛+舒芬太尼的使用量比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩兩比較結果顯示，CT、TT基因型患者上述各時間段鎮(zhèn)痛藥物使用量顯著低于CC基因型患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而CT與TT基因型患者各時間段鎮(zhèn)痛藥物使用量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.6 各基因患者不良反應發(fā)生情況比較

各基因型患者PONV及總體不良反應發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而各基因型患者瘙癢的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩兩比較結果顯示，TT基因型患者PONV及總體不良反應發(fā)生率均顯著低于CC、CT基因型患者，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而CC與CT基因型患者PONV及總體不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表5。

表5 各基因型患者不良反應發(fā)生情況比較[例（%%）]Tab 5 Comparison of the occurrence ofADR among different genotypes[case（%%）]

3 討論

隨著人類基因組計劃的完成，人們開始認識到鎮(zhèn)痛藥物的個體差異與基因多態(tài)性具有密切的關聯(lián)?；蚨鄳B(tài)性是指在不同的人群中，核酸序列存在差異的現(xiàn)象，基因多態(tài)性使得其編碼的藥物代謝酶、受體、離子通道等蛋白質(zhì)結構發(fā)生變化，從而影響藥物在體內(nèi)的代謝過程[8-9]。研究者在倉鼠的卵巢癌細胞中發(fā)現(xiàn)了一種與抗癌藥物耐藥性相關的基因MDR，該基因可通過調(diào)節(jié)磷酸化P-糖蛋白（P-gp）來增強倉鼠對抗癌藥物的耐藥性；同時，有研究證實，P-gp在體內(nèi)的表達量與多種藥物的耐藥性密切相關，其機制可能與MDR基因發(fā)生同義突變、改變P-gp對底物的特異性有關[10]。

人類的MDR基因包含MDR1和MDR2兩個亞型，目前已有近20個突變位點被發(fā)現(xiàn)，且其基因多態(tài)性研究多集中在位于第26外顯子上的MDR1 C3435T位點[11]。在對高加索人群MDR基因突變的相關研究中發(fā)現(xiàn)，約24%的突變是發(fā)生在MDR1 C3435T上的[12]。多個相關研究對MDR1、阿片受體1（OPRM1）、兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）、黑素皮質(zhì)素1型受體（MC1R）和細胞色素P450（CYP）2D6等候選基因的突變位點進行分析，評價其對P-gp的影響及多態(tài)性與鎮(zhèn)痛藥物的相關性。結果發(fā)現(xiàn)，MDR1 C3435T位點的突變可對阿片類藥物的使用量產(chǎn)生顯著影響，且用量更少、鎮(zhèn)痛作用更強、不良反應發(fā)生率更低[13-15]。

本研究結果顯示，MDR1基因在受試人群中的突變率較高（CT、TT基因型患者占66.7%），各基因型患者術后各時間點VAS和Ramesy評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），表明各基因型患者鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用相當。同時，各患者的VAS評分僅為2分左右，表明患者僅出現(xiàn)輕度疼痛癥狀，鎮(zhèn)痛效果良好；此外，其Ramesy評分約為3分，且無鎮(zhèn)靜過度患者出現(xiàn)，表明鎮(zhèn)靜效果亦佳。與CC基因型患者比較，CT、TT基因型患者術后各時間段地佐辛+舒芬太尼的使用量更低（P＜0.05），提示MDR1突變型（CT、TT基因型）患者對聯(lián)合用藥的易感性更高，使用較少的劑量即可達到相似的鎮(zhèn)痛效果；反之，野生型（CC基因型）患者則需要更多的劑量。各基因型患者瘙癢的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但TT基因型患者PONV及總體不良反應發(fā)生率均顯著低于CC、CT基因型患者（P＜0.05），提示MDR1基因突變可能與聯(lián)合用藥所致不良反應有關。

綜上所述，在達到相似鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜效果的前提下，MDR1突變型患者對地佐辛+舒芬太尼的耐藥性更低，所需的藥物使用量更少，且不良反應發(fā)生率也更低，提示在臨床個體化治療中，可將MDR1基因型作為一個重要的參考指標，根據(jù)患者基因型的差異應用不同的治療方案，以期達到更好的鎮(zhèn)痛效果。但由于本研究試驗條件有限，關于MDR1多態(tài)性調(diào)節(jié)編碼蛋白和影響鎮(zhèn)痛藥物使用量的機制還有待進一步研究。

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（編輯：張元媛）

Effects of MDR1 C3435T Polymorphism on the Dose of Analgesia Agents after Joint Replacement

WANG Xiaobing1，LIU Yong1，LI Daxiang2（1.Dept.of Anesthesia，Tianjin Port Hospital，Tianjin 300456，China；2.Medical Records Room，Tianjin People’s Hospital，Tianjin 300191，China）

OBJECTIVE：To investigate the effects of multidrug resistance gene 1（MDR1）C3435T polymorphism on the dose of analgesia agents（dezocine combined with sufentanil）after joint replacement.METHODS：300 patients receiving joint replacement were selected from Tianjin People’s Hospital and Tianjin Port Hospital during Jan.2014-Feb.2016.They were given dezocine and sufentanil for postoperative analgesia.PCR-RFLP was used to determine MDR1 C3435T polymorphism；VAS scores，Ramesy scores，the dose of dezocine+sufentanil and the occurrence of ADR were compared among different genotypes.RESULTS：Among 300 patients，there were 100（33.3%），102（34.0%）and 98（32.7%）cases of MDR1 C3435T CC，CT and TT genotype，respec-tively，the frequencies of which were all in line with Hardy-Weinberg balance（P＞0.05）.There was no statistical significance in VAS scores and Ramesy scores among different genotypes 0，24，48 h after surgery（P＞0.05）.No excessive sedation was found. The dose of dezocine+sufentanil in CT and TT genotype were all significantly lower than CC genotype 0-24 h，＞24-48 h after surgery，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in drug dose between CT and TT genotype during above periods（P＞0.05）.The incidence of postoperative nausea and vomiting（PONV），ADR in TT genotype were significantly lower than CC and CT genotypes，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of PONV and ADR between CC genotype and CT genotype，and in the incidence of itch among different genotypes（P＞0.05）.CONCLUSIONS：With similar sedation and analgesic effect，MDR1 mutant type have lower resistance to dezocine+sufentanil，and smaller drug dose is need，the incidence of ADR is lower.MDR1 genotype can be regarded as an important indicator of clinical individualized treatment.

MDR1；Gene polymorphism；Joint replacement；Postoperative analgesia；Dezocine；Sufentanil；Dose；VAS score；Ramesy score

R969.4

A文章編號1001-0408（2017）14-1876-05

2016-07-04

2017-01-13）

＊主治醫(yī)師。研究方向：臨床麻醉。電話：022-25704199。E-mail：467347036@qq.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.14.02