內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在食管早期癌及癌前病變治療中的價值

王 偉 何曉榮 王域玲 施新崗 李兆申

(上海長海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433)

·臨床論著·

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在食管早期癌及癌前病變治療中的價值

王 偉 何曉榮①王域玲 施新崗*李兆申

(上海長海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433)

目的 探討內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection,ESD)治療食管早期癌及癌前病變的安全性、有效性。 方法 回顧性分析2012年3月～2014年8月接受ESD治療的171例食管早期癌及癌前病變的臨床資料，分析病灶特征、ESD技術(shù)特征、術(shù)中與術(shù)后并發(fā)癥及處理、術(shù)后復發(fā)等指標。 結(jié)果 171例均順利完成ESD治療，平均手術(shù)時間65.0 min(12～272 min)。術(shù)中穿孔5例(2.9%)，術(shù)后延遲性出血3例(1.8%)，術(shù)后延遲性穿孔1例(0.6%)。病灶整塊切除165例(96.5%)，完整切除159例(93.0%)。術(shù)后病理提示高級別上皮內(nèi)瘤變85例(49.7%)，高分化癌70例(40.9%)，中分化癌16例(9.4%)。9例(5.3%)因基底部切緣和(或)脈管癌細胞累及追加外科手術(shù)。術(shù)后2個月食管狹窄37例(21.6%)，其中切除范圍<1/2周的患者術(shù)后食管狹窄發(fā)生率為2.3%(2/86)，1/2周～3/4周為30.0%(15/50)，>3/4周為45.8%(11/24)，全周型為81.8%(9/11)。重度食管狹窄19例(11.1%)，均接受擴張治療，平均擴張1.9次(1～6次)，其中12例因擴張效果欠佳行食管金屬支架置入術(shù)，平均支架置入2.2次(1～6次)。術(shù)后平均隨訪40.4月(24～54個月)，復發(fā)6例(3.5%)，均接受二次內(nèi)鏡治療。 結(jié)論 ESD治療食管早期病變是安全有效的。大面積ESD術(shù)后食管狹窄發(fā)生率高，往往需要多次食管擴張或支架置入治療。術(shù)后病理是判斷病灶完整切除的重要依據(jù)，定期內(nèi)鏡隨訪是監(jiān)測病灶殘留與復發(fā)的有效手段。

食管早期癌； 癌前病變； 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)

近年來，隨著電子染色內(nèi)鏡、放大內(nèi)鏡等內(nèi)鏡技術(shù)的快速發(fā)展與應用，食管早期癌及癌前病變的診斷率越來越高。以內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)為代表的微創(chuàng)治療技術(shù)使得食管早期病變能夠得到完整切除，極大地改變了早期食管病變的治療模式，提高了患者的生存質(zhì)量。但早期食管病變的內(nèi)鏡診療中仍然存在一些突出問題，如術(shù)后食管狹窄的預防與處理、術(shù)后復發(fā)的處理等。本研究系統(tǒng)回顧2012年3月～2014年8月接受ESD治療的171例早期食管病變患者的病例資料、ESD治療過程及術(shù)后隨訪情況，重點分析病灶特征、ESD技術(shù)特征、術(shù)中與術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后復發(fā)等指標，探討ESD在食管病變治療中的安全性、有效性及存在問題，以期為ESD的順利開展及早期食管病變的治療方式選擇提供更多依據(jù)。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組171例，男122例，女49例。年齡41～80歲，平均62.0歲。均因反酸、燒心、胸骨后不適等癥狀行胃鏡及超聲胃鏡檢查，提示食管局部黏膜層增厚，表面充血、粗糙，病變位于食管上段26例(15.2%)，食管中段93例(54.4%)，食管下段52例(30.4%)；病變累及范圍<1/2周86例(50.3%)，1/2～3/4周50例(29.2%)，>3/4周24例(14.0%)，全周11例(6.4%)?；顧z病理提示：中重度不典型增生113例，黏膜內(nèi)癌58例。

病例選擇標準：超聲內(nèi)鏡提示病變局限于黏膜層和沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黏膜下層病變實施ESD治療。

1.2 手術(shù)器械

胃鏡：日本Olympus公司GIF-Q260J。

相關(guān)試劑：2%盧戈液，甘油果糖氯化鈉注射液。

ESD附件：日本Olympus公司注射針(NM-4L-1)，一次性黏膜切開刀(Dual Knife，KD-650L)，IT刀(IT Knife，KD-611L)，透明帽(D-201-11804)，電凝鉗(Coagrasper Hemostatic Forceps，F(xiàn)D-410LR)，止血夾(HX-610-090L，HX-600-135L)，CO2氣泵(UCR)，德國ERBE公司高頻電發(fā)生器(VIO 200D)。

1.3 手術(shù)方法

病灶標記：距病灶邊緣5 mm進行標記，對于環(huán)周型病變，只對上下緣進行環(huán)形標記。

黏膜下注射：使病灶充分抬舉，病灶抬舉不佳時，應重新評估ESD治療的可行性。

環(huán)周切開：自病灶肛側(cè)端先切開，逐漸向口側(cè)端環(huán)切，切開時應于標記點外側(cè)進行，以防病灶殘留。

黏膜下剝離：充分利用透明帽保持黏膜層與固有肌層分開后進行剝離，術(shù)中對于較粗的血管需使用電凝鉗預處理，以防嚴重出血影響視野及嚴重并發(fā)癥。

創(chuàng)面處理：病變剝離后，對創(chuàng)面上可能發(fā)生滲血部位采用電凝鉗處理，必要時用止血夾夾閉；對局部剝離較深、肌層有裂隙者應予止血夾夾閉。

1.4 標本處理

切除后的標本用生理鹽水沖洗干凈后用細針將其展平并固定于平板上，標注口側(cè)端及肛側(cè)端方向，記錄病灶大小，必要時行盧戈液染色，判斷病變切除的完整性。將固定的標本浸泡于10%福爾馬林液后送病理。

1.5 術(shù)后處理

術(shù)后第1天禁食，監(jiān)測血壓、脈搏、呼吸等生命體征，觀察頭頸部、胸部有無皮下氣腫，進行必要的實驗室和影像學檢查，如臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查無異常，術(shù)后第2天可進流食。

1.6 隨訪

ESD治療后3、6和12個月定期隨訪，行內(nèi)鏡及相關(guān)檢查。若無殘留病灶、復發(fā)，此后每年隨訪1次；對于有殘留、復發(fā)者，根據(jù)具體情況再次行內(nèi)鏡檢查或追加外科手術(shù)切除，每3個月隨訪1次。

1.7 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)情況

171例均在氣管插管靜脈麻醉下順利完成ESD治療，手術(shù)時間12～272 min，(65.0±47.2)min，中位數(shù)46 min。其中小于1/2周的手術(shù)時間小于其他各組(P<0.01)；不同深度病變的手術(shù)時間無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 不同病變深度和手術(shù)范圍的ESD手術(shù)時間比較

不同手術(shù)范圍的兩兩比較：P1-2=0.002，P1-3=0.000，P1-4=0.003，P2-3=0.290，P2-4=0.221，P3-4=0.690

術(shù)中無嚴重出血發(fā)生，術(shù)中食管穿孔5例(2.9%)，均在病變切除后予止血夾夾閉，未發(fā)生縱隔氣腫、皮下氣腫、縱隔感染等并發(fā)癥。3例(1.8%)術(shù)后24小時內(nèi)發(fā)生延遲性出血，表現(xiàn)為嘔血、黑便，均在內(nèi)鏡下成功止血。1例(0.6%)術(shù)后1周發(fā)生延遲性穿孔，表現(xiàn)為發(fā)熱，CT提示食管周圍包裹性積液，予禁食、抗炎、補液治療1周后好轉(zhuǎn)。

2.2 術(shù)后情況

術(shù)后病理診斷高級別上皮內(nèi)瘤變(high grade intraepithelial neoplasia, HGIN)85例(49.7%)，高分化癌70例(40.9%)，中分化癌16例(9.4%)。整塊切除165例(96.5%)。完整切除159例(93.0%)；12例非完整切除病例中，9例因基底部切緣和(或)脈管癌細胞累及追加外科手術(shù)，2例側(cè)切緣陽性行術(shù)后內(nèi)鏡評估及補救治療后選擇定期隨訪，1例切緣陰性的分塊切除選擇定期隨訪(表2)。

表2 12例非完整切除病灶的術(shù)后處理

術(shù)后2個月內(nèi)鏡復查發(fā)現(xiàn)食管狹窄37例(21.6%)，其中18例(10.5%)為輕度狹窄(內(nèi)鏡下食管局部變細，但內(nèi)鏡可通過，患者無明顯吞咽困難癥狀)，19例(11.1%)為重度狹窄(內(nèi)鏡下食管管腔狹窄，內(nèi)鏡無法通過，患者有明顯的吞咽困難癥狀)。ESD切除病變范圍小于1/2周的患者食管狹窄發(fā)生率為2.3%(2/86)，1/2周～3/4周為30.0%(15/50)，>3/4周為45.8%(11/24)，全周型病變?yōu)?1.8(9/11)。19例重度狹窄患者均行內(nèi)鏡下擴張治療，平均擴張1.9次(1～6次)，其中12例因擴張效果欠佳行食管金屬支架置入術(shù)，平均支架置入治療2.2次(1～6次)。

171例術(shù)后平均隨訪時間40.4月(24～54個月)。復發(fā)6例(3.5%)，復發(fā)時間平均18.7月(6～40個月)，其中5例行第2次ESD治療，1例因病變區(qū)域瘢痕化嚴重，行射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療(表3)。

表3 6例復發(fā)病灶的術(shù)后處理

3 討論

近年來，隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的不斷提高及內(nèi)鏡治療器械的快速發(fā)展，ESD在臨床上的應用越來越廣泛，ESD以其創(chuàng)傷小、手術(shù)時間短、術(shù)后恢復快、治療費用低等優(yōu)勢，已經(jīng)成為消化道早期病變的有效治療手段[1]。但ESD在食管病變的治療中仍存在一些問題，如較大范圍ESD術(shù)后出現(xiàn)難治性食管狹窄、部分術(shù)后復發(fā)患者再次內(nèi)鏡治療時面臨的瘢痕化等；因此，如何合理選擇大范圍食管病變的治療方式、如何處理術(shù)后難治性并發(fā)癥，都需要進一步研究。

目前，ESD在食管早期病變治療中的價值是值得肯定的。國外研究[2,3]報道，食管病變ESD的整塊切除率為90%～100%，完整切除率為87.9%～97.4%，原位復發(fā)率為0～3%。本研究病灶整塊切除率96.5%(165/171)，完整切除率93.0%(159/171)，術(shù)后復發(fā)率3.5%(6/171)，與國外研究結(jié)果相似。ESD術(shù)中并發(fā)癥主要包括出血、穿孔[4,5]。出血是ESD治療過程中最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為3%～7%[6,7]，大多均可在內(nèi)鏡下成功止血，一般不影響內(nèi)鏡操作。延遲性出血多發(fā)生在術(shù)后2周以內(nèi)，發(fā)生率為3%～4%[8,9]。本研究均未出現(xiàn)難治性大出血，僅有3例(1.8%)術(shù)后24小時發(fā)生延遲性出血，均在內(nèi)鏡下成功止血。穿孔是ESD的嚴重并發(fā)癥，若未及時發(fā)現(xiàn)并處理，可導致皮下及縱隔氣腫、縱隔感染等嚴重情況。Mizushima等[10]報道ESD術(shù)中穿孔發(fā)生率為6.7%(9/134)；Suzuki等[11]報道ESD術(shù)后延遲性穿孔率為0.1%(7/4943)。本研究術(shù)中穿孔5例(2.9%)，術(shù)后1周延遲性穿孔1例(0.6%)，與國外研究結(jié)果相似。5例術(shù)中穿孔均在內(nèi)鏡下使用止血夾夾閉，同時由于手術(shù)過程中采用CO2氣體注入，少量CO2氣體漏出至縱隔、腹腔間隙會被很快吸收，5例術(shù)后均未出現(xiàn)明顯疼痛不適癥狀，CO2對ESD操作及患者術(shù)后恢復具有重要價值[12]。

較大范圍食管ESD術(shù)后食管狹窄的發(fā)生率較高，是ESD術(shù)后的難治性并發(fā)癥。鞠輝等[13]研究認為病變范圍>3/4周是發(fā)生術(shù)后食管狹窄的危險因素。本研究結(jié)果顯示，切除范圍<1/2周的術(shù)后食管狹窄發(fā)生率為2.3%，1/2周～3/4周為30.0%，>3/4周為45.8%，全周型為81.8%，手術(shù)切除范圍越大，術(shù)后食管狹窄的發(fā)生率越高。術(shù)后食管狹窄多在ESD術(shù)后1個月內(nèi)發(fā)生，探條或球囊擴張是目前食管ESD術(shù)后狹窄最基本的治療方法，但食管ESD術(shù)后狹窄單次擴張常無法有效緩解[14,15]。反復擴張不僅為患者帶來極大的痛苦和經(jīng)濟負擔，而且增加穿孔、出血風險。Ezoe等[16]提出食管ESD術(shù)后進行預防性球囊擴張，一般于術(shù)后3～7天進行首次擴張，每周1次直至病變愈合，這種措施可以降低術(shù)后食管狹窄發(fā)生率(59% vs. 92%,P=0.04)，減少狹窄形成后的處理時間(29 d vs. 78 d,P=0.04)。Wen等[17]報道對>3/4周的食管ESD術(shù)后使用全覆膜金屬支架可降低狹窄發(fā)生率(18.2% vs. 72.7%,P<0.05)。本研究19例術(shù)后出現(xiàn)明顯的吞咽困難癥狀，內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡不能通過的嚴重狹窄，均行食管擴張治療，平均擴張1.9次(1～6次)；其中12例行支架置入，由于支架移位及支架兩端局部黏膜增生導致支架再次狹窄等問題，患者往往需要多次調(diào)整支架位置，甚至更換支架，支架置入平均2.2次(1～6次)。盡管在多次治療后食管狹窄的吞咽困難癥狀得以緩解，但患者經(jīng)受多次手術(shù)和痛苦，費用高。因此，對于較大范圍尤其是全周型病變是否選擇ESD治療，應綜合考慮患者意愿、經(jīng)濟條件及耐受度等因素。

術(shù)后病理是判斷病變完整切除及制定后續(xù)治療與隨訪的重要依據(jù)，本組9例存在基底部切緣和(或)脈管癌細胞累及，提示病變浸潤較深，有淋巴轉(zhuǎn)移可能，追加外科根治性手術(shù)；2例存在側(cè)切緣癌細胞累及，可能與術(shù)中病變范圍標記偏差及術(shù)中未沿標記點外側(cè)緣切除有關(guān)，均于術(shù)后行內(nèi)鏡評估及補救治療；1例切緣陰性的分塊切除病灶因未發(fā)現(xiàn)病灶殘留及深度浸潤的證據(jù)，選擇定期隨訪。

術(shù)后隨訪是ESD治療的重要環(huán)節(jié)。本研究171例隨訪平均40.4月，復發(fā)6例(3.5%)，復發(fā)時間平均18.7月(6～40個月)，其中5例行再次ESD治療，1例由于病變區(qū)域瘢痕化嚴重行射頻消融治療。因此，術(shù)后依據(jù)病理制定詳細、完備的隨訪計劃，是監(jiān)測術(shù)后病灶殘留、局部復發(fā)的有效手段[18]。再次內(nèi)鏡治療是復發(fā)患者的重要治療手段，但術(shù)區(qū)瘢痕化是影響手術(shù)難度的重要因素，尤其對于瘢痕化嚴重、范圍廣的患者，再次ESD導致的出血及穿孔風險明顯增加，射頻消融可能是更為安全、有效的治療手段。

綜上所述，ESD治療早期食管病變是安全、有效的，完備、精確的術(shù)前評估是確保手術(shù)順利進行的關(guān)鍵。對較大范圍的食管病變進行ESD治療必然面臨術(shù)后難治性食管狹窄問題，因此應充分考慮患者意愿、經(jīng)濟條件及耐受度等因素后確定是否選擇ESD治療。術(shù)后隨訪是ESD治療過程中的關(guān)鍵一環(huán)，是評估ESD療效、監(jiān)測術(shù)后病灶殘留與復發(fā)的有效手段，依據(jù)術(shù)后病理為患者制定個性化、完備的隨訪計劃是療效的重要保障。

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(修回日期：2016-12-06)

(責任編輯：王惠群)

On Value of Endoscopic Submucosal Dissection in the Treatment of Early Esophageal Cancer and Precancerous Lesions

WangWei*,HeXiaorong,WangYuling*,etal.

*DepartmentofGastroenterology,ShanghaiChanghaiHospital,Shanghai200433,China

Correspondingauthor:ShiXingang,E-mail:shixg1022@sina.com

Objective To evaluate the safety and effectiveness of endoscopic submucosal dissection (ESD) in the treatment of early esophageal cancer (EEC) and precancerous lesions. Methods Clinical data of 171 patients who underwent ESD for EEC and precancerous lesions in our center from March 2012 to August 2014 were reviewed, with emphasis on the features of esophageal lesions, the technique features of ESD, intraoperative and post-operative complications and post-operation recurrence.Results The 171 patients received ESD treatment smoothly, with an intraoperative perforation rate of 2.9% (5/171), a delayed hemorrhage rate of 1.8% (3/171), and a delayed perforation rate of 0.6% (1/171). The en bloc resection rate was 96.5% (165/171) and the complete resection rate was 93.0% (159/171). Pathological results showed 85 cases of high grade intraepithelial neoplasia (49.7%), 70 cases of well differentiated carcinoma (40.9%), and 16 cases of moderately differentiated carcinoma (9.4%). Nine patients (5.3%) received an additional surgical operation due to involvement of cancer tissues at the bottom of the focus. A total of 37 patients developed esophageal stenosis at two months after operation (21.6%). The occurrence rate of esophageal stenosis was 2.3% (2/86) for a resection range <1/2 circumference, 30.0% (15/50) for a range between 1/2 and 3/4 circumference, and 45.8% (11/24) for a range larger than 3/4 circumference, while those who underwent circumferential resection had an occurrence rate of 81.8% (9/11). The serious stenosis rate after operation was 11.1% (19/171). All the 19 patients received dilation treatment with an average dilation times of 1.9 (1-6), and 12 patients received stent implantation simultaneously with an average treatment times of 2.2 (1-6). Follow-ups ranged for 24-54 months (average, 40.4 months) showed 6 cases of recurrence(3.5%) which received a second endoscopic treatment. Conclusions ESD is safe and effective in the treatment of early-stage esophageal lesions. In terms of large-scale esophageal lesions, the occurrence rate of esophageal stenosis is high and repeated dilation treatment and stent implantation are often required. Regular endoscopic follow-up after operation is effective to monitor residual tumor and local recurrence.

Early esophageal cancer; Precancerous lesions; Endoscopic submucosal dissection

A

1009-6604(2017)05-0393-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2017.05.003

2016-07-23)

* 通訊作者，E-mail：shixg1022@sina.com

①(南通大學附屬海安醫(yī)院消化內(nèi)科，南通 226600)