獲得性免疫缺陷綜合征合并肺結(jié)核 359 例臨床流行病學研究

梁佩佩， 沈銀忠， 劉 莉， 沈佳胤， 齊唐凱， 韓雪梅， 張仁芳， 盧洪洲

·論著·

獲得性免疫缺陷綜合征合并肺結(jié)核 359 例臨床流行病學研究

梁佩佩1,2， 沈銀忠1， 劉 莉1， 沈佳胤1， 齊唐凱1， 韓雪梅2， 張仁芳1， 盧洪洲1

目的 分析獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）合并肺結(jié)核患者的流行病學及臨床特征。方法 采用回顧性研究方法，收集 2011 年 1 月－2015 年 12 月在上海市公共衛(wèi)生臨床中心診斷為 AIDS 合并肺結(jié)核患者的病歷資料，并通過門診隨訪和電話隨訪，了解患者的預后情況。運用 SPSS 22.0 軟件，對其特征進行描述性分析。結(jié)果 359 例 AIDS 合并肺結(jié)核患者中男 325 例，女 34 例，30～44 歲所占比例最大，42.6% 患者出現(xiàn)發(fā)現(xiàn)延誤 ；臨床癥狀以發(fā)熱、咳嗽、體重下降較多見，咯血少見，多數(shù)研究對象兩肺受累，病變范圍≥3 個肺野，空洞少見 ；T-SPOT 陽性率偏低，50.7% 患者首次檢查 CD4+T 淋巴細胞計數(shù)≤50 / μL ；69 例患者痰結(jié)核菌藥敏結(jié)果顯示，43.5% 出現(xiàn)耐藥 ；已知抗病毒狀態(tài)中的患者 93.2% 已經(jīng)進行了抗病毒治療 ；282 例合并肺外結(jié)核，合并癥及機會性感染以中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、梅毒、乙型或丙型病毒性肝炎、肺部感染、藥物性肝損等為主 ；333 例已知預后情況的患者中 53 例死亡，其中 79.2% 在 6 個月內(nèi)死亡。結(jié)論 AIDS 合并肺結(jié)核患者年輕患者比例大，影像學表現(xiàn)不典型，T-SPOT 陽性率偏低，首次 CD4+T 淋巴細胞計數(shù)較低，多數(shù)患者合并肺外結(jié)核，合并癥和機會性感染較多，患者多在6個月內(nèi)死亡。

獲得性免疫缺陷綜合征 ； 肺結(jié)核 ； 流行病學特征 ； 臨床特征

獲 得 性 免 疫 缺 陷 綜 合 征（acquired immune def i ciency syndrome，AIDS）是由人類免疫缺陷病毒（human immunodef i ciency virus，HIV）感染所導致的慢性傳染病，由于患者免疫力低下，常合并各種機會性感染[1]，結(jié)核病（tuberculosis，TB）是 HIV/AIDS 患者最常見的機會性感染性疾病。世界衛(wèi)生組織（WHO）報告顯示，2015 年全球約3 670 萬 人 感 染 了 HIV， 新 發(fā) 210 萬 例[2]，TB 患者新發(fā) 960 萬例，其中 120 萬例為 HIV/結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）雙重感染者（約占全球 TB 發(fā)病總例數(shù) 的 12%）[3-4]，以肺結(jié) 核（pulmonary tuberculosis，PTB）為 主。 在中國，2014 年 HIV 陽性的 TB 發(fā)病約 13 000 例[5]。為進一步了解 AIDS 合并 PTB 患者的基本情況，本文對上海市公共衛(wèi)生臨床中心 HIV/AIDS 合并PTB 患者的臨床流行病學進行分析。

1 材料與方法

1.1 研究對象

病例取自 2011 年 1 月至 2015 年 12 月上海市公共衛(wèi)生臨床中心住院部收治的診斷為 AIDS 合并PTB 的患者，共篩選出 359 例研究對象。

1.2 研究方法

采用回顧性分析，根據(jù)預先設(shè)計的調(diào)查表，收集所有入組患者的基本情況、臨床診斷和治療、并發(fā)癥及實驗室等信息，并通過門診隨訪和電話隨訪，了解調(diào)查對象目前的生存狀態(tài)、生存時間及相關(guān)死亡信息。

1.2.1 診斷標準及釋義

1.2.1.1 HIV/AIDS診斷標準 HIV/AIDS診斷經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）和蛋白印跡法（Western Blot，WB）確證。

1.2.1.2 PTB 診斷標準 PTB 診斷按照新修訂的《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南（2008 年版）》（WS288-2008）診斷標準確定。

1.2.1.3 耐藥情況 藥敏試驗用 BACTEC MGIT960培養(yǎng)基進行MTB培養(yǎng)；測定對利福平、異煙肼、乙胺丁醇、鏈霉素耐藥情況。單耐藥 TB（monor esistance-tuberculosis，MR-TB） 是 指 TB 患 者 感染的 MTB 菌株體外藥物敏感性試驗（DST）證實對 1種一線抗結(jié)核藥物耐藥的 TB ；多耐藥 TB（polydrug resistance tuberculosis，PDR-TB） 是 指TB 患者感染的 MTB 菌株體外 DST 證實對 1 種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥（但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥）的 TB ；耐多藥 TB（multidrug resistance tuberculosis，MDR-TB）是指 TB 患者感染的 MTB 菌株體外 DST 證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥的 TB[6]。

1.2.1.4 延誤情況 就診延誤是指患者出現(xiàn)任何一項TB臨床癥狀到首次去醫(yī)療機構(gòu)就診的時間間隔超過2周；確診延誤是指患者從首次就診至確診為TB的時間間隔超過2周；發(fā)現(xiàn)延誤是指就診延誤與確診延誤的總和超過4周，即患者出現(xiàn)任何一項TB臨床癥狀至被臨床確診為TB的時間間隔超過4周[7]。

1.2.2 統(tǒng) 計 分 析 資 料 運 用 Excel表錄 入 數(shù) 據(jù)，SPSS 22.0 軟件分析，采用四分位數(shù)描述計量資料，構(gòu)成比描述分類資料。

2 結(jié)果

2.1 流行病學特征

359 例 研 究 對 象 中， 男 325 例（90.5%）， 女34 例（9.5%）；年齡為 15～82 歲，中位年齡（P25，P75）為 39（30，52），其中 15～29 歲 86 例（24.0%），30～44 歲 147 例（40.9%），45～59 歲 87 例（24.2%），≥60 歲 39 例（10.9%）；漢族 350 例，占 97.5% ；未 婚 106 例（29.5%）， 已 婚 223 例（62.1%）， 喪偶 3 例（0.8%）， 離 異 27 例（7.5%）；本 地 患 者105 例，占 29.2% ；235 例（65.5%）患者是因 TB篩查 HIV 陽性；134 例（37.3%）患者出現(xiàn)就診延誤，83 例（23.1%）患者出現(xiàn)確診延誤，153 例（42.6%）患者出現(xiàn)發(fā)現(xiàn)延誤 ；282 例為繼發(fā)性 TB（78.6%）。

2.2 臨床特征

本研究中患者臨床癥狀以發(fā)熱、咳嗽、體重下降較多見，咯血少見，多數(shù)患者兩肺受累，病變范圍≥3個肺野，但空洞較少見。見表1。

表1 入組患者臨床及影像學特征Table 1 Clinical and imaging characteristics of the study subjects

2.3 實驗室主要檢查結(jié)果及耐藥情況

本研究中痰標本涂片、MTB 培養(yǎng)，T-SPOT陽性率都偏 低，50.7% 患 者首次檢查 CD4+T 淋 巴細胞計數(shù)≤50 /μL。69 例患者 MTB 藥敏結(jié)果顯示，43.5%（30/69）患者出現(xiàn)耐藥， 18.8%（13/69）患者為 MDR-TB。見表2。

2.4 抗病毒治療情況

359 例入組患者中 354 例已知抗病毒狀態(tài)，其中 330 例（93.2 %）已經(jīng)進行高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART），330例中 193 例（58.5%）患者在抗結(jié)核治療 2～8 周內(nèi)開 始 HAART，124 例（37.6%） 患 者 HAART 與 抗結(jié)核治療同時進行或者在抗結(jié)核治療之前進行，13例（3.9 %）抗結(jié)核治療 2 個月后開始 HAART ；354例已知抗病毒狀態(tài)的患者中 24 例（6.8 %）患者未進行 HAART。

2.5 合并癥及機會性感染

359 例入組患者中 282 例（78.6%）伴肺外結(jié)核，50 例（13.9%）合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（真菌、細菌），33 例（9.2%）合并梅毒，32 例（8.9%）合并其他肺部感染，18 例（5.0%）出現(xiàn)藥物性肝損傷，25例（7.0%）合并 HBV 或 HCV 感染，12 例（3.3%）合并高血壓，14 例（3.9%）合并糖尿病，12 例（3.3%）出現(xiàn)貧血，9 例（2.5%）合并血流感染，5 例（1.4%）合并淋巴瘤。

表2 AIDS 合并 PTB 實驗室診斷結(jié)果Table 2 Laboratory tests for the patients co-infected with AIDS and pulmonary tuberculosis

2.6 預后情況

以入組患者首次發(fā)現(xiàn) AIDS 合并 PTB 為起點，通過 18～65 個月的隨訪，截止到 2016 年 8 月 31日，本組 359 例患者中，333 例（92.8%）已知患者預后情況，其中 280 例（84.1%）存活，53 例（15.9%）死亡，死亡時患者年齡為 20～82 歲，中位年齡（P25，P75）為 49（35，63）歲，其中 42例（79.2%）在 6 個月內(nèi)死亡。

3 討論

HIV/AIDS 合并 MTB 感染并非 2 種病原體獨立感染過程和效應的簡單之和，兩者發(fā)生協(xié)同效應，使病情加速惡化，令疫情加速傳播[8]，AIDS患者中發(fā)生 TB 的概率是正常人群的 30～50 倍[9]。HIV 入侵人體后，主要攻擊 CD4+T 淋巴細胞，使循環(huán)中 CD4+T 淋巴細胞進行性降低。IL-2、IFN-γ等可增強細胞免疫反應，使細胞對MTB抗原應答能力嚴重受限，HIV 感染通過改變體內(nèi)炎性細胞因子的分泌水平而易被MTB感染，且易出現(xiàn)疾病擴散和遷延不愈；而機體感染MTB后，可誘導IL-1、IL-2、IFN-γ、TNF-α 等 細胞 因 子釋 放， 這些因子可增強 HIV 的復制[10]。

本研究中 30～44 歲年齡組占比最高，表明HIV/MTB 主要影響這一年齡段人群，因為這個年齡段也是 HIV 感染的高危人群[1，11]。由于在 HIV/ MTB 雙重感染過程中，TB 可以發(fā)生在 HIV 感染的任何階段，而 HIV 感染后潛伏期時間較長，大部分 TB 診斷先于 AIDS 診斷或兩病同時診斷[1]。本研究中，65.5% 研究對象都是因 TB 篩查 AIDS陽性。2014 年在全球范圍內(nèi) 51%TB 患者接受 HIV感染情 況 檢測[4]。 應加大 在 TB 患者 中 篩查 HIV的檢測，提高 HIV 狀態(tài)的知曉率。

本組 42.6% 患者出現(xiàn)發(fā)現(xiàn)延誤，低于陳松華等[12]相關(guān)研究結(jié)果，主要是由于患者自身就診延誤引起，多是因為患者對自身健康狀況不重視，忽視所出現(xiàn)的結(jié)核癥狀，僅將其當做普通感冒而自行處理，但作為 HIV 陽性的患者，對自身疾病的關(guān)注度高，相對來說就診延誤的比率低于HIV 陰性的 TB 患者。為了降低發(fā)現(xiàn)延誤，需要對AIDS/PTB 患者進行早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低發(fā)現(xiàn)延誤比例。

本研究中患者臨床特征以發(fā)熱（73.3%）、咳嗽（50.4%）、 咯 痰（22.3%）、體 重 下降（32.6%）較 多 見， 僅 4 例（1.1%） 患 者 咯 血。AIDS 合 并PTB 患者的病灶隨著免疫抑制的加重，機體對MTB的變態(tài)反應相應減弱，不易引起病灶的干酪樣壞死而形成空洞，HIV 陽性的 PTB 患者肺部出現(xiàn)空洞的比例相對較低[13-15]，主要表現(xiàn)為發(fā)病部位分布廣泛，病變形式多樣，特別是淋巴結(jié)腫大，胸腔積液以及大片狀肺實質(zhì)浸潤、實變等比較多見[15-16]。本研究中影像學結(jié)果顯示 66.3% 患者兩肺受累，60.4% 肺部病變范圍≥3 個肺野，且彌漫、實變、胸腔積液等特征較為常見。

T-SPOT.TB在HIV/AIDS合并PTB中的陽性檢出率低于單純PTB，CD4+T淋巴細胞計數(shù)≤200 / μ L 時 明 顯 降 低[17]， 本 研 究 中 T-SPOT 陽 性率僅為62.9%。 CD4+T淋巴細胞計數(shù)被看作監(jiān)測AIDS病情進程的標記和患者出現(xiàn)機會性感染和死亡的 重要 指 標 ， CD4+T淋 巴 細 胞 計數(shù) ≤200 / μ L 時AIDS發(fā)生機會性感染的概率高[18-19]。本組患者在就診時的CD4+T淋巴細胞計數(shù)整體偏低，85.4%患者首 次檢 查 的 CD4+T 淋巴 細 胞 計 數(shù) ≤200 / μL ， 其中50.7%患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)≤50 /μL。

在全球范圍內(nèi)，截至2014年底，約40% HIV感染者接受HAART。由于本組患者的特殊性，除了就診時為AIDS晚期，病情特別嚴重而未能治療外患者都進行了HAART，約占已知抗病毒狀態(tài)的93.2%，且多數(shù)在抗結(jié)核治療2～8周內(nèi)進行抗病毒治療。聯(lián)合國AIDS規(guī)劃署制定了90-90-90的快速跟蹤治療目標（到2020年，90% HIV感染者知道他們的情況，90%知道情況者進行抗病毒治療，并且90%進行ART的可以抑制病毒載量）[2]。雖然本研究中已知HIV狀況的90%患者都進行了HAART，但均為已經(jīng)住院患者，不能代表整個群體。約7%患者住院時就已經(jīng)出現(xiàn)嚴重的免疫缺陷尚未來得及進行HAART就導致臨床死亡，說明HIV發(fā)現(xiàn)或者治療較晚，需要建立健全早期篩查體制，對HIV感染者和HIV/PTB雙重感染者更早地進行HAART。

AIDS合并PTB患者的其他合并癥和機會性感染主要是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染（13.9%）、梅毒（9.2%）、HBV或HCV感染（7.0%）、藥物性肝損傷（5.0%）、肺部感染（8.9%）等為主。其中肺部感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和HBV等也是AIDS患者常見的機會性感染[20]。本組患者15.9%死亡，其中79.2%在6個月內(nèi)死亡，與其他文獻研究結(jié)果[21]相似，但影響其死亡的主要因素仍然有待于進一步分析。

[1] 郝賢斌， 吳利先 . 人類免疫缺陷病毒與結(jié)核分枝桿菌雙重感染的研究進展 [J]. 中國病原生物學雜志， 2016，11（4）：374-376.

[2] World Health Organization. HIV/AIDS[EB/OL]. [2016-08-14] [http ：//www.who.int/mediacentre/factsheets/fs360/en/（Fact sheet Updated July 2016）.

[3] GLAZIOU P， FLOYD K， WEIL D， et al. TB deaths rank alongside HIV deaths as top infectious killer[J]. Int J Tuberc Lung Dis， 2016，20（2）：143-144.

[4] World Health Organization. Global tuberculosis report[R]. 2015.

[5] World Health Organization. The global tuberculosis report ：addressing the co-epidemics of TB and HIV[R]. 2015.

[6] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant Tuberculosis[M]. Geneva ： World Health Organization， 2014.

[7] 張懿行 . 浦東新區(qū)城市人口肺結(jié)核病人生存分析及降低病死率對策研究 [D]. 復旦大學， 2012.

[8] 沈佳胤， 盧洪洲 . 艾滋病合并結(jié)核病的防治研究進展 [J]. 中國艾滋病性病， 2015，21（6）：543-546.

[9] ATWAL SS， PURANIK S， MADHAV RK， et al. High resolution computed tomography lung spectrum in symptomatic adult HIV-positive patients in South-East Asian Nation[J]. J Clin Diagn Res， 2014，8（6）：RC12-16.

[10] 林玫， 崔哲哲， 藍如束 . 結(jié)核桿菌 /艾滋病病毒雙重感染流行病學研究現(xiàn)況 [J]. 預防醫(yī)學論壇， 2013，19（8）：598-603.

[11] 王超， 吳利先 . 艾滋病與結(jié)核病雙重感染的流行及相互作用機制的研究進展 [J]. 中國病原生物學雜志， 2013，8（8）：756-758.

[12] 陳松華， 王曉萌， 鐘節(jié)鳴， 等 . 肺結(jié)核病新患者發(fā)現(xiàn)延誤及影響因素分析 [J]. 中國公共衛(wèi)生， 2013，29（4）：481-484.

[13] 賴鈺基， 成詩明， 周林， 等 . 3 省艾滋病病毒感染對結(jié)核病控制影響 [J]. 中國公共衛(wèi)生， 2013，29（12）：1738-1741.

[14] 李春華， 呂圣秀， 舒?zhèn)姡?等 . 獲得性免疫缺陷綜合征合并肺結(jié)核與正常免疫肺結(jié)核的 CT 表現(xiàn) [J]. 中國醫(yī)學影像學雜志，2015，23（12）：924-928.

[15] 楊冰， 孫希文， 江森 . HIV/AIDS 合并肺結(jié)核的 CT 表現(xiàn) [J].中國醫(yī)學計算機成像雜志， 2013，19（3）：209-212.

[16] 徐安輝， 彭健 . HIV/AIDS 病人合并肺結(jié)核的影像表現(xiàn)及其與CD4+T 淋巴細胞計數(shù)的相關(guān)性 [J]. 中國艾滋病性病， 2015，21（1）：11-14.

[17] 于永敏， 任鵬飛， 陳裕 . HIV/AIDS 合并肺結(jié)核患者血 T-SPOT. TB 結(jié)果分析 [J]. 醫(yī)藥論壇雜志， 2014，35（6）：144-146.

[18] KISEMBO HN ， BOON SD， DAVIS JL， et al. Chest radiographic findings of pulmonary tuberculosis in severely immunocompromised patients with the human immunodef i ciency virus[J]. Br J Radiol， 2012，85（1014）：e130-e139.

[19] 李鈴， 古雪， 敬雨佳， 等 . 人類免疫缺陷病毒，艾滋病病毒 1型艾滋病患者 CD4+淋巴細胞水平與機會感染及病毒載量的相關(guān)性分析 [J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志， 2016，26（2）：13-18.

[20] 汪雯， 李再村， 李威， 等 . 104 例艾滋病死亡病例的臨床特點[J]. 中國艾滋病性病， 2013，19（9）：626-628.

[21] 周林， 陳磊， 王倪， 等 . 結(jié)核分枝桿菌與艾滋病病毒雙重感染患者抗結(jié)核治療期間死亡的影響因素分析 [J]. 中國防癆雜志，2011，33（11）：734-738.收稿日期 ：2016-10-11 修回日期 ：2016-11-09

Clinical epidemiology of 359 cases of acquired immunodef i ciency syndrome and pulmonary tuberculosis co-infection

LIANG Peipei, SHEN Yinzhong, LIU Li, SHEN Jiayin, QI Tangkai, HAN Xuemei, ZHANG Renfang, LU Hongzhou.
（Department of Infectious Disease, Shanghai Public Health Clinical Center affiliated to Fudan University, Shanghai 201508, China）

Objective To analyze the epidemiology and clinical characteristics of acquired immunodef i ciency syndrome (AIDS) and pulmonary tuberculosis (TB) co-infection. Methods A retrospective study was conducted with the clinical data of patients diagnosed with AIDS and TB in Shanghai Public Health Clinical Center during the period from 2011 to 2015. The outcome of the patients were evaluated by outpatient and telephone follow-up. The data were analyzed by descriptive analysis using SPSS 22.0 software package. Results A total of 359 patients with AIDS/TB co-infection were included in this analysis, including 325 males and 34 females, the highest proportion in 30-44 age group. The diagnosis was delayed in about 42.6% of the patients. The clinical symptoms were mainly fever, cough and weight loss, but hemoptysis uncommon. Both lungs were affected in most cases, with lesions in at least 3 lung fi elds, but rare pulmonary cavity. T-SPOT.TB test showed lower positive rate. CD4+T lymphocyte count was 50 cells/μL or less in 50.7% of the patients at their fi rst test. About 43.5% of the 69 patients with antimicrobial susceptibility data showed resistance to therapy. Majority (93.2%) of the patients with known viral status

antiretroviral treatment. Extra-pulmonary tuberculosis was identi fi ed in 282 cases. The complication and opportunisticinfection included central nervous system infection, syphilis, hepatitis B virus infection, hepatitis C virus infection, pulmonary infection, and drug-induced liver injury. Of the 333 patients with known outcome, 53 died, most (79.2%, 42/53) within 6 months. Conclusions The patients with AIDS/TB co-infection showed higher proportion of young people. The CT fi nding was atypical. The patients showed lower positive rate for T-SPOT TB test and lower CD4+T lymphocyte count at their fi rst test. Most patients had extra-pulmonary tuberculosis and other complications or opportunistic infections.

acquired immunodef i ciency syndrome; pulmonary tuberculosis; epidemiology; clinical characteristic

R521

：A

：1009-7708 ( 2017 ) 03-0233-05

10.16718/j.1009-7708.2017.03.001

1. 國家科技重大專項（2012ZX10001003）；2. 國家自然科學基金面上項目（81571977）；3. 甘肅省自然科學基金（1506RJZA229）。

1. 復旦大學附屬 上海市公共衛(wèi)生臨床 中心感染科，上海 201508；2. 蘭州大學公共衛(wèi)生學院。

梁佩佩（1989—），女，碩士研究生，主要從事艾滋病流行病學研究。

盧洪洲，E-mail：luhongzhou@fudan.edu.cn。