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    高效液相色譜法測定鹽酸瑞伐拉贊原料藥的含量

    2017-06-05 15:17:24劉澤榮張道林
    中國藥業(yè) 2017年7期
    關(guān)鍵詞:乙腈液相鹽酸

    曾 巧,劉澤榮,張道林

    (重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司,重慶 400061)

    ·檢驗檢測·

    高效液相色譜法測定鹽酸瑞伐拉贊原料藥的含量

    曾 巧,劉澤榮,張道林

    (重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司,重慶 400061)

    目的 建立測定鹽酸瑞伐拉贊含量的高效液相色譜(HPLC)法。方法 色譜柱采用Inertsil誖-C8柱(250 mm×4.6mm,5μm),流動相為0.01mol/L磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH為4.0)-乙腈(30∶70),檢測波長為271 nm,流速為1.0mL/min,柱溫為35℃,進(jìn)樣量為10μL。結(jié)果 鹽酸瑞伐拉贊的定量限為3.70×10-7g/mL(S/N=10),質(zhì)量濃度在50~200μg/mL范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好,r=0.999 7(n=6)。結(jié)論 該方法簡便、快捷,準(zhǔn)確度高,適用于鹽酸瑞伐拉贊含量的測定。

    高效液相色譜法;鹽酸瑞伐拉贊;含量測定

    鹽酸瑞伐拉贊(Revaprazan Hydrochloride)是現(xiàn)今全球唯一上市的新一代可逆性鉀競爭性酸泵抑制劑或酸泵拮抗劑,目前國內(nèi)尚未上市銷售[1]。由于良好的臨床療效及較少的不良反應(yīng),使得鹽酸瑞伐拉贊在胃潰瘍及胃炎的治療領(lǐng)域有著極大的市場需求[2-5]。國內(nèi)外的專利及參考文獻(xiàn)資料中未有鹽酸瑞伐拉贊的原料藥或制劑含量測定的報道[6-7],而含量測定作為原料藥控制的關(guān)鍵重要指標(biāo),多采用高效液相色譜(HPLC)法、化學(xué)滴定法、紫外吸收光譜法測定,其中以HPLC法準(zhǔn)確度最高,且穩(wěn)定性過程中的含量變化的追溯性最好[8-15]。特別是針對此種新開發(fā)的化合物而言,本研究中建立了一種簡便、快捷,準(zhǔn)確度高的測定其含量的HPLC法,可為鹽酸瑞伐拉贊的質(zhì)量評價和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立提供科學(xué)依據(jù),同時為其質(zhì)量研究及質(zhì)量控制奠定了基礎(chǔ)。

    1 儀器與試藥

    1.1 儀器

    Dionex U3000型高效液相色譜儀(多波長紫外檢測器,Dionex公司),包括 Chromeleon色譜工作站;Agi-lent8453型紫外-可見分光光度計(Agilent公司);電子天平(Mettler Toledo公司);PB-10型精密pH計(德國賽多利斯公司)。

    1.2 試藥

    鹽酸瑞伐拉贊樣品(批號為RF2014001,RF2014002,RF2014003,化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖1),鹽酸瑞伐拉贊對照品(批號為RF2014001-DZ,純度為99.92%),均由重慶福美達(dá)科技有限公司提供。磷酸氫二鈉、磷酸為分析純,乙腈為色譜純,水為超純水。

    圖1 鹽酸瑞伐拉贊的化學(xué)結(jié)構(gòu)

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗

    色譜柱:Inertsil?-C8柱(250mm×4.6mm,5μm);流動相:0.01mol/L磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調(diào)pH為4.0)-乙腈(30∶70);檢測波長:271 nm;流速:1.0mL/min;柱溫:35℃;進(jìn)樣量:10μL;溶劑:70%乙腈水溶液。理論板數(shù)以瑞伐拉贊峰計不得低于5 000。

    精密量取對照品溶液、供試品溶液各10μL,按擬訂色譜條件進(jìn)樣分析,記錄色譜圖,見圖2。結(jié)果表明,理論板數(shù)以瑞伐拉贊峰計為12 047,保留時間為12.140min,色譜峰對稱性好,溶劑不干擾瑞伐拉贊的測定。

    2.2 溶液制備

    供試品溶液:取樣品適量,加70%乙腈水溶液溶解,并稀釋成質(zhì)量濃度為0.1 g/L的溶液,即得。

    對照品溶液:取對照品適量,加70%乙腈水溶液溶解,并稀釋成質(zhì)量濃度0.1 g/L的溶液,即得。

    2.3 方法學(xué)考察

    專屬性試驗:依法試驗,空白溶劑不干擾鹽酸瑞伐拉贊的含量測定。同時,由于含量測定與有關(guān)物質(zhì)測定采用相同的色譜條件進(jìn)行,僅供試品溶液質(zhì)量濃度與測試用的波長存在差異。瑞伐拉贊峰與各已知雜質(zhì)峰的分離度均遠(yuǎn)大于1.5,且在強酸、強堿、高溫、強氧化、強光照下進(jìn)行的強制降解試驗的降解產(chǎn)物均能與瑞伐拉贊峰達(dá)到基線分離,不會干擾主峰的測定。在擬訂色譜條件下,能保證主峰與各雜質(zhì)峰有效分離,專屬性強。色譜圖見圖3。

    圖2 高效液相色譜圖

    圖3 專屬性試驗高效液相色譜圖

    檢測限與定量限測定:精密量取2.2項下對照品溶液10μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,同時采集基線噪聲,以10倍噪聲計算定量限。即定量限=10 NC/H=0.370μg/m L(N為噪聲,mAu;C為對照品溶液的質(zhì)量濃度,μg/m L;H為峰高,mAu)。

    精密度試驗:精密量取2.2項下對照品溶液10μL,注入液相色譜儀,連續(xù)進(jìn)樣6次,按外標(biāo)法以峰面積計算含量。結(jié)果的 RSD為0.70%(n=6),表明儀器精密度良好。

    線性關(guān)系考察:取鹽酸瑞伐拉贊對照品適量,用70%乙腈水溶液稀釋成質(zhì)量濃度為50,80,100,120,150,200μg/mL的系列溶液,分別相當(dāng)于供試品溶液質(zhì)量濃度的50%,80%,100%,120%,150%,200%。精密量取上述溶液各10μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖,以質(zhì)量濃度為橫坐標(biāo)(C),峰面積為縱坐標(biāo)(A)進(jìn)行線性回歸,得線性回歸方程 A=144.843 6+38.233 8C,r=0.999 7(n=6)。結(jié)果表明,鹽酸瑞伐拉贊質(zhì)量濃度在50~200μg/m L范圍內(nèi)與峰面積線性關(guān)系良好,能滿足外標(biāo)法進(jìn)行含量測定的要求。

    穩(wěn)定性試驗:精密量取2.2項下供試品溶液,分別于0,5,10,20,24 h時各精密量取10μL,注入液相色譜儀,記錄色譜圖。結(jié)果的 RSD為1.74%(n=5),表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

    重復(fù)性試驗:取同一批樣品,按2.2項下方法配制供試品溶液,依法測試6份,結(jié)果分別為99.81%,99.79%,99.33%,99.89%,99.40%,99.92%,平均 99.69%,RSD為0.26%(n=6),表明方法的重復(fù)性好。

    加樣回收試驗:取對照品約10mg,精密稱定,制得質(zhì)量濃度為100μg/mL的對照品溶液。取同一批樣品,按80%,100%,120%分別配制供試品溶液,每個濃度平行制備3份。按擬訂色譜條件進(jìn)行測定,以外標(biāo)法計算回收率。結(jié)果見表1和表2。

    測得的理論量=校正因子×峰面積×稀釋倍數(shù)

    回收率=(測得的理論量/實際稱樣量)×100%

    表1 校正因子測定結(jié)果

    耐用性試驗:分別對色譜柱、緩沖液pH、柱溫、流動相比例進(jìn)行考察。在變換不同的色譜柱、不同的緩沖液pH、不同的柱溫、不同的流動相比例的條件下,同一批樣品的含量測定結(jié)果基本一致。將所有測定結(jié)果進(jìn)行分析,平均值為99.80%,結(jié)果的 RSD為0.10%,說明方法耐用性好。取同一份供試品溶液和對照品溶液,分別選用2根不同的Inertsil?-C8柱(250mm×4.6mm,5μm)進(jìn)行試驗,按擬訂色譜條件進(jìn)行測試;取同一份供試品溶液和對照品溶液,分別在緩沖液pH為3.9,4.0,4.1條件下,按擬訂色譜條件進(jìn)行測試;取同一份供試品溶液和對照品溶液,分別在柱溫為30,35,40℃條件下,按擬訂色譜條件進(jìn)行測試。取同一份供試品溶液和對照品溶液,分別在磷酸氫二鈉-乙腈比例為35∶65,30∶70,25∶75條件下,按擬訂色譜條件進(jìn)行測試。結(jié)果見表3。

    表2 鹽酸瑞伐拉贊加樣回收試驗結(jié)果(n=3)

    表3 耐用性試驗結(jié)果

    2.4 樣品含量測定

    取3批鹽酸瑞伐拉贊樣品,按2.2項下方法配制供試品溶液及對照品溶液,按擬訂色譜條件進(jìn)樣測定,按外標(biāo)法以峰面積計算含量。結(jié)果批號為 RF2014001,RF2014002,RF2014003的樣品含量分別為標(biāo)示量的99.69%,99.65%,99.71%。

    3 討論

    3.1 檢測波長選擇

    由鹽酸瑞伐拉贊的紫外光譜圖可知,其于205,271,304 nm波長處均有較大的特征吸收峰,特別是271 nm波長處有特征性的最大吸收峰且相對平滑,故選擇了有最大吸收的271 nm作為檢測波長,既能保證測試的靈敏度,又能保證測試的耐用性。

    3.2 流動相選擇

    以磷酸鹽緩沖液(pH為2.5~7.0)進(jìn)行試驗,發(fā)現(xiàn)緩沖液pH為4.0時峰形對稱,柱效最高,且以磷酸氫二鈉為緩沖液效果最佳。同時以甲醇、乙腈為有機相進(jìn)行了試驗,以乙腈為流動相效果更好,故選擇磷酸氫二鈉-乙腈的流動相體系。通過對各已知雜質(zhì)及強制降解試驗后的樣品測定,發(fā)現(xiàn)在該流動相體系條件下,能有效地保證主峰與各雜質(zhì)峰及降解產(chǎn)物的分離,故選擇磷酸氫二鈉-乙腈的流動相體系進(jìn)行鹽酸瑞伐拉贊的含量測定是可行的。

    綜上所述,通過系統(tǒng)方法學(xué)驗證試驗研究,所建立的測試方法操作簡便、快捷,結(jié)果準(zhǔn)確可靠,能滿足鹽酸瑞伐拉贊含量測定的要求,可為鹽酸瑞伐拉贊的質(zhì)量評價和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立提供測試依據(jù)。

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    [4]宋偉國,廈 艷 .質(zhì)子泵抑制劑研究進(jìn)展[J].中國藥業(yè),2011,20(9):80-82.

    [5]陳 堅,蔣蔚茹.新型質(zhì)子泵抑制劑的研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥,2013,34(21):2023.

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    Content Determ ination of Revaprazan Hydrochloride Crude Drug by HPLC

    Zeng Qiao,Liu Zerong,Zhang Daolin
    (Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd,Chongqing,China 400061)

    Ob jective To establish an HPLC method for content determination of Revaprazan Hydrochloride crude drug.M ethods Inertsil誖-C8column(250 mm×4.6 mm,5μm)was adopted with the mobile phase of 0.01 mol/L DSP solution(with phosphoric acid adjustable pH value to 4.0)-CAN(30∶70)at a flow rate of 1.0 m L/min,the detection wavelength was 271 nm.The column temperature was 35℃,the sample size was 10μL.Results The LOQ of Revaprazan Hydrochloride was 3.70×10-7g/mL(S/N=10).The concentration in the range of 50-200μg/mL showed a good linear relationship with the peak area,r=0.999 7(n=6).Conclusion The method is simple,fast,accurate,and can be applied to the content determination of Revaprazan Hydrochloride crude drug.

    HPLC;Revaprazan Hydrochloride;content determination

    TQ 460.4;TQ 460.7

    A

    1006-4931(2017)07-0017-04

    2017-01-06)

    10.3969/j.issn.1006-4931.2017.07.006

    曾巧(1985-),女,碩士研究生,工程師,研究方向為藥物分析,(電話)023-62505966-204(電子信箱)zeno1985@163.com。

    張道林,男,碩士研究生,高級工程師,研究方向為藥物分析,(電話)0 2 3-6 2 5 0 5 9 6 6-8 6 8(電子信箱)z h a n g d a o l i n@cpri.com.cn。

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