化學(xué)污染物累積暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)

孫金芳，吳永寧

(1.東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，江蘇 南京 210009； 2.國家食品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心，北京 100020)

·綜 述·

化學(xué)污染物累積暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)

孫金芳1，吳永寧2

(1.東南大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，江蘇 南京 210009； 2.國家食品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中心，北京 100020)

實(shí)際生活中，人們每天都在低水平多途徑地暴露于多種天然或合成的化學(xué)物中。多種化學(xué)物暴露是否會(huì)通過各種毒理學(xué)交互作用對(duì)人類健康產(chǎn)生意想不到的危害，成為過去20年科學(xué)家和管理者越來越關(guān)注的問題?，F(xiàn)行化學(xué)物健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)框架對(duì)化學(xué)物暴露“可接受水平”的確定具有重要意義，但該模式常局限于單種物質(zhì)的單一途徑暴露。國際上廣泛發(fā)起了探索多種化學(xué)物混合效應(yīng)評(píng)價(jià)方法的倡議，并推薦將生理毒物動(dòng)力學(xué)模型引入化學(xué)物累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究。作者就化學(xué)污染物累積暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)作一綜述。

化學(xué)污染物； 累積暴露； 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估； 綜述

當(dāng)前化學(xué)物健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)框架起源于美國國家研究委員會(huì)(National Research Council, NRC)1983年提出的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估四步法——危害識(shí)別、危害特征描述、暴露評(píng)估和風(fēng)險(xiǎn)特征描述[1]，該模式常局限于單種物質(zhì)的單一途徑暴露，這對(duì)于確定某化學(xué)物暴露的“可接受水平”具有重要意義。但在實(shí)際生活中，人們每天都在低水平多途徑地暴露于多種天然或合成的化學(xué)物中。多種化學(xué)物暴露是否會(huì)通過各種毒理學(xué)交互作用對(duì)人類健康產(chǎn)生意想不到的危害，成為過去20年科學(xué)家和管理者越來越關(guān)注的問題。

盡管從20世紀(jì)80年代起，美國環(huán)境保護(hù)署(Environmental Protection Agency, EPA)和NRC已開始致力于解決多種化學(xué)物累積毒性效應(yīng)的問題[2- 3]，但卻缺乏一套能被大家所公認(rèn)的適合進(jìn)行該項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法[4]。直到1996年美國國會(huì)通過的食品質(zhì)量保護(hù)法(Food Quality Protection Act, FQPA)明確要求EPA在確定食品污染物殘留可接受水平時(shí)，要根據(jù)可獲得的信息考慮到具有相同毒性機(jī)制的兩種及以上農(nóng)藥或其他物質(zhì)同時(shí)暴露的累積效應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)[5]，自此農(nóng)藥暴露的累積風(fēng)險(xiǎn)被正式納入管理框架。隨后EPA發(fā)表了一系列關(guān)于化學(xué)物累積暴露健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的報(bào)告及指南[6- 7]；美國有毒物質(zhì)與疾病注冊(cè)機(jī)構(gòu)(Agency for Toxic Substances and Disease Registry in USA, ATSDR)就如何將現(xiàn)有方法用于化學(xué)物聯(lián)合效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估發(fā)表了兩份指導(dǎo)文件[8- 9]；英國食物、消費(fèi)品與環(huán)境中的化學(xué)物毒性委員會(huì)(Committee on Toxicity of Chemicals in Food, Consumer Products and the Environment)與荷蘭健康委員會(huì)(Health Council)也相繼發(fā)表了相應(yīng)的進(jìn)展報(bào)告[10- 11]。此外，丹麥獸藥與食物管理部門針對(duì)當(dāng)前對(duì)混合化學(xué)物聯(lián)合毒性的認(rèn)識(shí)和研究進(jìn)行了總結(jié)和評(píng)價(jià)[12- 13]。上述研究得出的主要結(jié)論：(1) 多種化學(xué)物暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的首要一步是確定混合物各成分的聯(lián)合作用是否存在交互作用；(2) 現(xiàn)有評(píng)估方法均是基于一定假設(shè)成立的前提下進(jìn)行的，存在很大的不確定性，尚比較粗糙。其后，國際上廣泛發(fā)起了探索多種化學(xué)物混合效應(yīng)評(píng)價(jià)方法的倡議，最具代表性的是歐洲食品安全局(European Food Safety Authority, EFSA)和挪威的食品安全科學(xué)委員會(huì)(Norwegian Scientific Committee for Food Safety)關(guān)于化學(xué)物聯(lián)合作用和累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研討會(huì)及意見[14- 15]。其中推薦將生理毒物動(dòng)力學(xué)模型(physiologically based toxicokinetic modelling, PBTK)引入化學(xué)物累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究中將成為未來的研究趨勢(shì),這一模型較上述方法減少了對(duì)假設(shè)的依賴，可直接有效預(yù)測(cè)機(jī)體內(nèi)暴露水平，但其構(gòu)建需要大量高質(zhì)量數(shù)據(jù)，因此現(xiàn)階段一般僅用于更高層次的評(píng)估。

1 聯(lián)合作用類型

化學(xué)物聯(lián)合作用的基本形式包括無交互作用的聯(lián)合作用和有交互作用的聯(lián)合作用，前者表現(xiàn)形式分為劑量可加(dose additivity,又稱simple similar action)與效應(yīng)可加(response/effect additivity,又稱simple dissimilar action)兩種，后者包括協(xié)同與拮抗兩種形式。劑量可加是指化學(xué)物以相同的作用機(jī)制作用于相同的生物靶位，化學(xué)物間只存在毒力大小的區(qū)別。通常認(rèn)為劑量可加的化學(xué)物間劑量- 反應(yīng)曲線平行，但也允許不平行的情況存在[16]。效應(yīng)可加是指化學(xué)物產(chǎn)生的效應(yīng)相同，但各自作用機(jī)理不同，作用性質(zhì)及作用位點(diǎn)也可能不同，且彼此間獨(dú)立、無相互干擾[17]。交互作用是指相互間由于改變了化學(xué)物本身或其藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)過程而使化學(xué)物間的聯(lián)合作用出現(xiàn)了比效應(yīng)加和更強(qiáng)的協(xié)同作用或更弱的拮抗作用[8,15]。需要說明的是，因在低暴露水平下很難預(yù)測(cè)化學(xué)物的交互毒性，當(dāng)前對(duì)化學(xué)物聯(lián)合效應(yīng)的研究通常是基于比實(shí)際暴露水平(如食物中污染物含量)高得多的濃度，而高濃度下的交互作用并不能說明低濃度下也存在交互作用[18- 19]。

2 化學(xué)物累積暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的常用方法

化學(xué)物暴露評(píng)估領(lǐng)域中多種化學(xué)物暴露包括累積暴露(cumulative exposure)與整合暴露(aggregate exposure)兩種。累積暴露是指具有相同毒性機(jī)制的多種化學(xué)物經(jīng)某一特定途徑(如食物)同時(shí)暴露的總量，而整合暴露指一種或多種化學(xué)物經(jīng)多種暴露來源(如食物、水)或途徑(如消化道、呼吸道、皮膚接觸等)的暴露總量[20]。作者主要綜述具有相同毒性機(jī)制的一類化學(xué)物同時(shí)暴露的累積暴露風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法。雖然文獻(xiàn)中給出了很多關(guān)于評(píng)價(jià)化學(xué)物累積暴露健康風(fēng)險(xiǎn)的方法，但目前還沒有一套國際上廣泛認(rèn)可的完善的評(píng)價(jià)方法。

累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估第一步是要確定具有相同毒性機(jī)制且導(dǎo)致相同毒性效應(yīng)的一組待評(píng)估的化學(xué)物(common mechanism group, CMG)。強(qiáng)調(diào)“具有相同毒性機(jī)制”(common mechanism of toxicity)和“同時(shí)暴露”(concurrent exposure)兩個(gè)前提條件看似簡(jiǎn)單易懂，但在每一次累積暴露評(píng)估前均須對(duì)其謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)和定義才能使該評(píng)估過程有意義[21]。

US EPA認(rèn)為FQPA提到的“通過相同的毒性機(jī)制起作用”是指化學(xué)物通過相同的生物學(xué)機(jī)制在相同的靶組織產(chǎn)生相同的毒效應(yīng)[22]，并于1999年發(fā)表了關(guān)于如何將具有相同毒性機(jī)制的殺蟲劑類化學(xué)物及其它物質(zhì)分組的指導(dǎo)文件，其中將“毒性機(jī)制”定義為化學(xué)物相互作用于主要的靶組織或靶器官后導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的一系列主要的級(jí)聯(lián)事件[6,8]。國際生命科學(xué)協(xié)會(huì)風(fēng)險(xiǎn)科學(xué)學(xué)會(huì)(Risk Science Institute of the International Life Sciences Institute, ILSI)提出定義化學(xué)物間存在相同毒性作用機(jī)制的一般原則，即化學(xué)物(1) 產(chǎn)生相同的關(guān)鍵效應(yīng)(臨界效應(yīng))、(2) 作用于相同靶組織的靶分子、(3) 作用通過相同的藥物動(dòng)力學(xué)機(jī)制或相同的毒性中間反應(yīng)[23]。但是Borgert等提出這種以個(gè)體化學(xué)物的毒性機(jī)制來預(yù)測(cè)混合物的聯(lián)合效應(yīng)，尚需大量研究來更好地了解個(gè)體化學(xué)物毒性機(jī)制與混合物毒性的關(guān)系[18]。理想情況下，確定CMG應(yīng)該根據(jù)化學(xué)物結(jié)構(gòu)、分子水平作用機(jī)制以及共同的毒性效應(yīng)這些最好和最穩(wěn)健的標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際工作中很難獲得全部的相關(guān)數(shù)據(jù)。因此，EFSA建議可較粗略地通過評(píng)價(jià)化學(xué)物的靶器官毒性來確定CMG[17]。自1999年EPA將乙酰膽堿酯酶抑制類化學(xué)物列為優(yōu)先評(píng)估的一組物質(zhì)起[6]，到目前為止已完成了4組CMGs的評(píng)價(jià)，分別為有機(jī)磷類殺蟲劑(organophosphates)[24]、氨基甲酸酯類化學(xué)物(N- methyl carbamates)[25]、三嗪類殺蟲劑(triazines)[26]以及氯乙酰替苯胺類殺蟲劑(chloroacetanilides)[27]。一些非政府組織發(fā)表的關(guān)于農(nóng)藥累積暴露可能帶來公共衛(wèi)生風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)告，主要集中在對(duì)具有相似毒性機(jī)制的氨基甲酸酯和有機(jī)磷類的評(píng)價(jià)[28- 29]。有機(jī)磷和氨基甲酸酯類殺蟲劑是目前對(duì)其毒性機(jī)制研究較多也較明確的膽堿酯酶抑制類化學(xué)物，但I(xiàn)LSI專家小組與荷蘭RIVM專家均認(rèn)為有機(jī)磷與氨基甲酸酯類化學(xué)物為兩組不同的乙酰膽堿酯酶抑制類化學(xué)物，應(yīng)分開評(píng)價(jià)[20,23]。此外，雖然EPA認(rèn)為有機(jī)磷類殺蟲劑是通過相同的毒性機(jī)制產(chǎn)生神經(jīng)毒效應(yīng)的CMG，但van Raaij等對(duì)是否所有的有機(jī)磷農(nóng)藥均具有劑量可加性仍持懷疑態(tài)度。近來EFSA也完成了一組包含25種化學(xué)物的三唑類的評(píng)估[30]。

“同時(shí)暴露”是指在特定時(shí)間內(nèi)同時(shí)暴露于兩種及以上能夠共同作用于特定靶組織的明確靶位的化學(xué)物。需要注意區(qū)分“同時(shí)發(fā)生的外暴露”與“同時(shí)發(fā)生的內(nèi)暴露”兩個(gè)概念，前者指同時(shí)經(jīng)口、經(jīng)皮膚或經(jīng)呼吸道的暴露，后者關(guān)系到化學(xué)物在特定時(shí)間內(nèi)到達(dá)生物靶位的實(shí)際劑量，這也是毒理學(xué)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所關(guān)心的。因大多數(shù)化學(xué)物需要在生物靶位累積到一定濃度(達(dá)到閾值)才會(huì)引起生物學(xué)效應(yīng)，因此其反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間依賴于化學(xué)物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征(吸收、分布、代謝、排泄，即ADME過程)、與靶位作用是否具有可逆性及其恢復(fù)速率3個(gè)要素。每一種化學(xué)物也有其達(dá)到最大效應(yīng)所需的時(shí)間和各自的生物半衰期，強(qiáng)調(diào)“同時(shí)暴露”是因?yàn)榧词故菐追N具有相同毒性機(jī)制的化學(xué)物，其相繼暴露也并不一定會(huì)導(dǎo)致累積毒性(除一些持久性化學(xué)物的短期急性暴露可能會(huì)累積長期慢性效應(yīng)外)。對(duì)于短期急性暴露，化學(xué)物的暴露途徑、暴露間隔和次序以及藥代動(dòng)力學(xué)特征是決定靶位是否“同時(shí)暴露”的重要因素。此外，F(xiàn)QPA要求考慮累積暴露效應(yīng)的不同時(shí)相(急性、亞慢性和慢性)，卻忽視了暴露和效應(yīng)的時(shí)間模式(temporal patterns)的重要性。同時(shí)，EPA也指出將累積暴露分為傳統(tǒng)的急性、亞慢性和慢性并與在無明確時(shí)相區(qū)分的試驗(yàn)下得到的描述危害特征的參考點(diǎn)或分離點(diǎn)(points of departure, PODs)相比較是不合適的[31]。

對(duì)于具有共同毒性機(jī)制的化學(xué)物同時(shí)暴露的累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，ATSDR認(rèn)為劑量加和是最合適的方法[8- 9]。當(dāng)前假設(shè)在滿足劑量可加的前提下建立起的一系列累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法有危害指數(shù)(hazard index, HI)、毒性當(dāng)量因子(toxicity equivalence factor, TEF)/ 相對(duì)強(qiáng)度系數(shù)(relative potency factor, RPF)、聯(lián)合暴露邊界比(combined margin of exposure, MoET)、分離點(diǎn)指數(shù)(point of departure index, PODI)和累積風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)(cumulative risk index, CRI)，具體算法和優(yōu)缺點(diǎn)見表1[21,32]。由表1可見，PODI和CRI是HI和MoET的擴(kuò)展，PODI與HI之間相差了不確定因子(UF)的影響；PODI各部分分別是各化學(xué)物MoET的倒數(shù)，PODI與MoET互為倒數(shù)，CRI與HI互為倒數(shù)。這些方法均有其各自的局限性和不確定性，方法間的區(qū)別大致體現(xiàn)在兩個(gè)方面：(1) 化學(xué)物的毒力是與健康指導(dǎo)值(ADI, RfD)相關(guān)聯(lián)還是與其毒理學(xué)閾值(NOAEL, BMD)相關(guān);(2) 在單種化學(xué)物水平納入U(xiǎn)F還是在累積評(píng)估的最后納入U(xiǎn)F。其中RPF方法被認(rèn)為是在各項(xiàng)假設(shè)均得到滿足前提下的一種理論上較完備的方法[20]，它起源于EPA對(duì)二噁英類化學(xué)物的毒力評(píng)價(jià)并被國際上普遍認(rèn)可，繼而NRC與EPA又將其用于有機(jī)磷農(nóng)藥暴露累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[33- 34]。近年來，殺蟲劑的累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估將RPF方法與整合概率風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型(integrated probabilistic risk assessment, IPRA)相結(jié)合，評(píng)價(jià)了乙酰膽堿酯酶抑制類殺蟲劑[35- 36]、三唑類殺蟲劑[37]和抗雄性激素類殺蟲劑[38]的累積風(fēng)險(xiǎn)。需要強(qiáng)調(diào)的是，RPF方法僅適用于化學(xué)物間效應(yīng)具有劑量可加性，累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估才有意義。指示物的選擇通常是待評(píng)價(jià)的一組物質(zhì)中研究透徹、有足夠豐富數(shù)據(jù)支持的一種化學(xué)物。指示物也可以不在待評(píng)價(jià)物質(zhì)組內(nèi)，但是是該組共同毒性機(jī)制典型代表的一種化學(xué)物。在計(jì)算RPF選擇毒性終點(diǎn)時(shí)，要注意相同的靶位效應(yīng)和暴露時(shí)間(急性、慢性)。RPF方法具有毒性終點(diǎn)特異性，指示物的選擇對(duì)評(píng)估結(jié)果亦會(huì)產(chǎn)生影響。此外，Reffstrup等還描述了對(duì)效應(yīng)可加的多種化學(xué)物和存在交互作用的多種化學(xué)物進(jìn)行累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法[32]。

總的來說，當(dāng)前用于人群農(nóng)藥暴露累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的常用方法均是基于某種假設(shè)成立的前提下利用現(xiàn)有的數(shù)據(jù)完成的。由于通常實(shí)際暴露水平低于化學(xué)物引起生物學(xué)效應(yīng)的閾劑量，這一前提往往也是無法驗(yàn)證的。因此，如何充分利用可獲得的現(xiàn)有數(shù)據(jù)并識(shí)別和彌補(bǔ)數(shù)據(jù)的不足是需要解決的一個(gè)關(guān)鍵問題。在利用毒理學(xué)數(shù)據(jù)時(shí)，需要注意實(shí)驗(yàn)對(duì)象種屬(人、動(dòng)物)、給藥途徑(經(jīng)口、皮膚、呼吸道等)、暴露時(shí)間(天、周、年等；急性、慢性)以及毒理學(xué)終點(diǎn)，這些都是累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中不確定性的重要來源。累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中用于衡量不同化學(xué)物間相對(duì)毒力大小的指標(biāo)(如POD、RPF)需基于相同毒性終點(diǎn)的劑量指標(biāo)，劑量指標(biāo)的選擇認(rèn)為BMD10優(yōu)于NOAEL，因?yàn)榍罢呤峭ㄟ^綜合全部劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)獲得，而后者是一個(gè)人為規(guī)定的實(shí)驗(yàn)點(diǎn)，與化學(xué)物劑量反應(yīng)關(guān)系并無直接關(guān)系，因此，通常在BMD10無法獲得時(shí)才基于NOAEL進(jìn)行評(píng)價(jià)。毒理學(xué)終點(diǎn)的選擇與單種化學(xué)物評(píng)價(jià)時(shí)選擇最敏感的不良效應(yīng)不同的是，累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估毒理學(xué)終點(diǎn)須是CMG中化學(xué)物共同毒性機(jī)制的直接作用效應(yīng)，也不需要與單獨(dú)評(píng)價(jià)CMG中各化學(xué)物時(shí)完全一致。

關(guān)于上述方法的另一個(gè)重要問題是UF的納入，如果各化學(xué)物采用相同的UF,各種方法評(píng)價(jià)結(jié)果將是一致的，而實(shí)際中各化學(xué)物需采用的UF卻往往是不同的。累積暴露評(píng)估UF的引入與單種化學(xué)物評(píng)價(jià)不同，單種化學(xué)物評(píng)價(jià)的UF一般基于單個(gè)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)的有限數(shù)據(jù)，隨著評(píng)價(jià)化學(xué)物種類的增加數(shù)據(jù)量也相應(yīng)增加，如果數(shù)據(jù)質(zhì)量有保證，大數(shù)據(jù)庫將增加信息量從而減少整體的不確定性。同時(shí)，單種化學(xué)物的UFs通常用于說明從動(dòng)物外推到人的不確定性(UFA)、人群的變異性(UFH)和數(shù)據(jù)質(zhì)量的不確定性(UFD)，其中一些UFs(如UFH)主要是基于政策(policy- driven)而很難有實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的默認(rèn)值，而另一些(如UFD)是作為調(diào)整因子可以通過獲得的其他信息不斷修正。累積暴露評(píng)估需要清楚地區(qū)分這兩類UFs，首先納入可修正的UF并基于數(shù)據(jù)進(jìn)行修正，最后納入基于政策的UF默認(rèn)值。此外，累積暴露評(píng)估中僅采用與共同毒性機(jī)制直接相關(guān)的UFs，因通常會(huì)出現(xiàn)CMG中的一種化學(xué)物會(huì)導(dǎo)致其他物質(zhì)沒有的不良反應(yīng)，與共同作用機(jī)制不相關(guān)的UF不應(yīng)納入累積評(píng)估中[21]。

表1 具有相同作用機(jī)制的一組化學(xué)物同時(shí)暴露累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的幾種常用方法a

Tab 1 Common methods on assessing the cumulative risks of exposures to multiple chemicals with a common mechanism of toxicitya

評(píng)價(jià)方法算法可接受水平優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)HIHI=Exposure1RfD1+Exposure2RfD2+Exposure3RfD3+etc．RfD：參考劑量，如ARfD，ADI等HI<1簡(jiǎn)單易懂，且與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估常用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)?參考劑量(RfD)相關(guān)聯(lián)參考劑量(RfD)本身包含了主觀加入的不確定因子(UF)，UF不同將導(dǎo)致評(píng)估結(jié)果不同PODIPODI=Exposure1POD1+Exposure2POD2+Exposure3POD3+etc．POD：Pointofdeparture，如NOAELorBMD10—直接與實(shí)際暴露量和毒理學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)，可根據(jù)獲得的數(shù)據(jù)最后統(tǒng)一加入不確定因子進(jìn)行評(píng)價(jià)沒有一個(gè)確定的評(píng)價(jià)可接受水平的標(biāo)準(zhǔn)CRICRI=1Exposure1/RfD1+Exposure2/RfD2+Exposre3/RfD3+etc．CRI>1結(jié)合了化學(xué)物的MOE及不確定因子UFUF不同將導(dǎo)致評(píng)估結(jié)果不同；不明白易懂，計(jì)算較復(fù)雜MoETMoET=11/MoE1+1/MoE2+1/MoE3+etc．MoE：marginofexposure，MoE=PODExposureMoET>100(參考)直接與實(shí)際暴露量和毒理學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)沒有一個(gè)確定的評(píng)價(jià)可接受水平的標(biāo)準(zhǔn)，以單種化學(xué)物的MoE作參考RPF/TEF將待評(píng)價(jià)的各化學(xué)物的濃度通過相對(duì)強(qiáng)度系數(shù)(relativepotencyfactor，RPF)轉(zhuǎn)換為某一指示化學(xué)物(indexchem?ical，IC)的當(dāng)量濃度后評(píng)價(jià)累積效應(yīng)。其中，RPF為指示化學(xué)物與相應(yīng)化學(xué)物的POD的比值，TEF是RPF的一種特殊情形，TEF要求適于IC與各化學(xué)物所有的暴露條件和終點(diǎn)效應(yīng)，即要求二者劑量效應(yīng)曲線平行低于IC的參考劑量RfD(ARfD，ADI)簡(jiǎn)明易懂，且直接與實(shí)際暴露量和毒理學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)聯(lián)需要大量毒理學(xué)數(shù)據(jù)支持，對(duì)反應(yīng)條件、劑量反應(yīng)關(guān)系的鑒別較復(fù)雜，TEF所需數(shù)據(jù)很難獲得。不同IC導(dǎo)致結(jié)果不同

a引自Wilkinson et al(2000)和Reffstrup et al(2010)

3 化學(xué)物累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估新方法

藥理學(xué)領(lǐng)域的生理藥動(dòng)學(xué)模型(physiologically based pharmacokinetic modeling, PBPK)是指一種比較符合藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的具體狀況的模型。該模型中，以代表與藥物體內(nèi)分布有主要關(guān)系的單個(gè)或多個(gè)臟器、組織或體液的“生理學(xué)室”來代替經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)模型中的隔室。藥物以血流的傳送為驅(qū)動(dòng)力，透過各種生物膜被送入某“生理學(xué)室”，離開時(shí)可能發(fā)生的消除則以該“生理學(xué)室”的各種清除率(代謝清除率、排泄清除率)進(jìn)行描述。最后根據(jù)質(zhì)量平衡關(guān)系對(duì)每一生理學(xué)室可建立一個(gè)微分方程描述藥物在室內(nèi)動(dòng)態(tài)變化，這一套方程組即是生理藥動(dòng)學(xué)模型的表達(dá)方式。求解方程組可得到各組織或器官的藥物濃度與時(shí)間的關(guān)系，采用這種方法可基本明確闡述藥物在人或動(dòng)物體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄(ADME)過程的真實(shí)情況，從而預(yù)測(cè)靶組織中藥物原型或其活性代謝物的劑量。通過模型參數(shù)的改變還可以預(yù)測(cè)不同暴露方案、途徑、劑量和物種的靶組織劑量，有助于降低傳統(tǒng)外推方法的不確定性。

毒理學(xué)領(lǐng)域的PBTK與PBPK本質(zhì)上相同，近年來對(duì)其研究有了很大進(jìn)展。一些組織、研討會(huì)和科學(xué)家推薦將其用于多種化學(xué)物暴露的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中。Simmons(1996)強(qiáng)調(diào)了混合物的PBTK模型用于研究交互作用及在種屬間外推的功能，從而可以建立起人暴露于多種化學(xué)物的PBTK模型[39]；Andersen and Krewski推薦將計(jì)算系統(tǒng)生物學(xué)引入毒性試驗(yàn)中，通過計(jì)算方法實(shí)現(xiàn)體外試驗(yàn)到體內(nèi)試驗(yàn)的推導(dǎo)[40]，PBTK模型很好地解決了這個(gè)問題；PBTK模型還越來越多地被用于參考劑量RfDs的導(dǎo)出，比傳統(tǒng)基于動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)和UF的方法更加科學(xué)[41]。Teuschler指出了PBTK模型在未來風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的必要性和常規(guī)性[17]；EFSA也強(qiáng)烈建議將PBTK模型引入累積風(fēng)險(xiǎn)研究中并認(rèn)為其是最精確的模型[14]。

PBTK模型的構(gòu)建是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程，包含了廣泛的生理、生化、生物物理學(xué)、藥效學(xué)等參數(shù)，并通過模型擬合結(jié)果與可獲得的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較來調(diào)整參數(shù)值修正模型，見圖1。關(guān)于PBTK模型在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的應(yīng)用和對(duì)模型的評(píng)估，EPA發(fā)表了專門的指導(dǎo)手冊(cè)[42]；Chiu等也就風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中對(duì)PBPK模型的應(yīng)用進(jìn)行了描述[43]。因PBPK模型的構(gòu)建和評(píng)估需大量高質(zhì)量數(shù)據(jù)且過程復(fù)雜，因此現(xiàn)階段僅作為必要時(shí)更高層次的評(píng)估方法。

虛線箭頭表明需將參數(shù)值調(diào)整到一個(gè)合理范圍

圖1 PBTK模型構(gòu)建流程圖

Fig 1 Flow chart of building PBPK model

4 結(jié) 論

進(jìn)行化學(xué)物暴露累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，首先要對(duì)個(gè)體化學(xué)物間毒性機(jī)制聯(lián)合效應(yīng)(劑量可加、效應(yīng)可加、交互作用)進(jìn)行評(píng)價(jià)，確定待評(píng)價(jià)的CMG，然后根據(jù)可獲得數(shù)據(jù)和評(píng)估目的選擇合適的方法。多數(shù)情況下因缺少低暴露劑量下化學(xué)物間交互作用的相關(guān)證據(jù)，評(píng)估者可采取一種務(wù)實(shí)的方法，認(rèn)為化學(xué)物間的聯(lián)合作用是劑量可加的。因當(dāng)前方法存在一定的局限性和不確定性，如何充分利用可獲得的現(xiàn)有數(shù)據(jù)并識(shí)別和彌補(bǔ)數(shù)據(jù)的不足是累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)鍵問題。

PBTK模型是化學(xué)物暴露累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估領(lǐng)域的一項(xiàng)新技術(shù)，它可以直接預(yù)測(cè)多種化學(xué)物的內(nèi)暴露劑量及其對(duì)生物體的效應(yīng)，避免了常用評(píng)估方法對(duì)假設(shè)前提的依賴；同時(shí)還可以考慮到種屬間和種屬內(nèi)的變異，有助于降低傳統(tǒng)外推方法的不確定性。因此PBTK模型的引入必將提高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估水平，從而成為未來風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估領(lǐng)域研究的重要方向。雖然目前對(duì)其引入累積風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的研究處于探索階段，尚存在所需數(shù)據(jù)量大、信息收集和利用復(fù)雜等問題，但我們可以充分利用國際權(quán)威機(jī)構(gòu)的危害特征描述數(shù)據(jù)，結(jié)合我國人群特征和暴露特點(diǎn)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估領(lǐng)域構(gòu)建符合我國特點(diǎn)的PBTK模型，必將對(duì)我國食品安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究產(chǎn)生積極影響。

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(本文編輯：周蘭波)

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國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21537001,81573159)；江蘇省自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(BK2012348)

孫金芳(1982-)，女，山東蓬萊人，講師，醫(yī)學(xué)博士。E- mail:sjf_1128@126.com

吳永寧 E- mail:wuyongning@cfsa.net.cn

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