針灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制探討

孫士全++譚濤

[摘要] 膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。針灸治療膝骨關(guān)節(jié)炎有顯著療效，但缺乏對(duì)其作用機(jī)制的探討和廣泛的國際認(rèn)同。近年來，國內(nèi)外關(guān)于膝骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制有細(xì)胞因子、免疫反應(yīng)及蛋白酶、骨內(nèi)高壓、股四頭肌肌力下降、性激素內(nèi)環(huán)境紊亂、細(xì)胞凋亡、氧自由基等相關(guān)學(xué)說。針刺、火針、溫針、電針、針刀、艾灸等針灸治療手段，可以相應(yīng)地在調(diào)控細(xì)胞因子、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及蛋白酶、降低骨內(nèi)高壓、提高股四頭肌肌力，恢復(fù)性激素紊亂、控制細(xì)胞凋亡等多方面發(fā)揮效用，且具有明顯的鎮(zhèn)痛效果。

[關(guān)鍵詞] 膝骨關(guān)節(jié)炎；針灸；作用機(jī)制

[中圖分類號(hào)] R684 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）04（a）-0127-04

[Abstract] The incidence rate of knee osteoarthritis （KOA） increases year by year， which has serious impact on patients' quality of life. Acupuncture has a significant effect on KOA， but fewer researches focuses on its mechanism of action and lack of widespread international recognition so far. In recent years， the pathogenesis of KOA at home and abroad have cytokines， immune response and protease， intraosseous pressure， quadriceps and muscle strength decreased， the hormone environment disorders， apoptosis， oxygen free radicals and other related theories. Acupuncture， fire needle， warm needle， electro-acupuncture， needle knife， moxibustion and other acupuncture treatment， play a role in many aspects of KOA treatment， regulating cytokines， regulating immune response and protease， depress intraosseous pressure， increase quadriceps and muscle strength decreased， restore the hormone environment disorders， apoptosis， control oxygen free radicals and other aspects， and has significant analgesic effect.

[Key words] Knee osteoarthritis； Acupuncture； Action mechanism

膝骨關(guān)節(jié)炎（KOA）又稱為膝增生性關(guān)節(jié)炎、退行性膝關(guān)節(jié)炎等。KOA以膝關(guān)節(jié)的軟骨表面損傷、骨骼重塑以及輕度滑膜炎為特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為疼痛、骨壓痛和捻發(fā)音。嚴(yán)重時(shí)，有特征性關(guān)節(jié)間隙變窄及骨贅形成，X線片檢查可見軟骨下骨變性[1]。

1 膝骨關(guān)節(jié)炎的病因病理

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)其發(fā)病機(jī)制有如下假說：細(xì)胞因子（CK）、免疫反應(yīng)及蛋白酶、骨內(nèi)高壓、股四頭肌肌力下降、性激素內(nèi)環(huán)境紊亂、細(xì)胞凋亡、一氧化氮（NO）含量升高、氧自由基學(xué)說等相關(guān)學(xué)說和觀點(diǎn)。

1.1 CK

CK由細(xì)胞產(chǎn)生，可調(diào)節(jié)和介導(dǎo)免疫反應(yīng)。患者關(guān)節(jié)滑液中異常存在白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和生長因子（GF）[2]。IL-1β能促進(jìn)軟骨和滑膜組織基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達(dá)，抑制軟骨細(xì)胞Ⅱ型前膠原mRNA的表達(dá)、Ⅱ型膠原和蛋白多糖的合成；TNF-α能調(diào)節(jié)膠原酶的產(chǎn)生，促進(jìn)前列腺素E2（PGE2）釋放硬蛋白酶，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞產(chǎn)生過氧化反應(yīng)；GF主要有趨化因子（RANTES）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β），具有調(diào)節(jié)著軟骨細(xì)胞合成與分解平衡、維持著骨基質(zhì)內(nèi)部環(huán)境穩(wěn)定的作用。

1.2 免疫反應(yīng)及相關(guān)蛋白酶

免疫反應(yīng)在KOA的病理發(fā)展過程中起到重要作用。細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）具有維護(hù)軟骨細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)和功能以及為軟骨細(xì)胞代謝提供場所和條件的作用。負(fù)責(zé)ECM中的膠原和其他蛋白質(zhì)降解的主要酶組是MMP[3]和其相關(guān)抑制劑間的相互作用及表達(dá)影響ECM的代謝。線粒體DNA（mtDNA）損傷及修復(fù)能力的降低，可引起KOA軟骨細(xì)胞中的線粒體呼吸阻塞，并通過促進(jìn)氧化應(yīng)激和增加基質(zhì)分解代謝而參與軟骨變性的過程[4]。細(xì)胞因子介導(dǎo)的MMP-1和MMP-13基因調(diào)節(jié)在KOA進(jìn)展中扮演著至關(guān)重要的角色，這兩種酶的基因由炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄激活，通過分子機(jī)制調(diào)節(jié)，在其轉(zhuǎn)錄調(diào)控的模型中，重點(diǎn)是信號(hào)中間體和轉(zhuǎn)錄因子，這也是未來治療KOA藥物的發(fā)展方向[5]。

1.3 骨內(nèi)高壓

1938年Larsen[6]首先提出骨內(nèi)高壓的概念。由于骨內(nèi)靜脈瘀滯，骨內(nèi)血液壓力對(duì)骨壁所產(chǎn)生的壓力持續(xù)異常增高，稱為骨內(nèi)高壓。骨內(nèi)高壓可誘發(fā)微循環(huán)障礙，從而導(dǎo)致血管間血流變小，流速變慢，血氧含量變低，有氧分解變少，無氧酵解升高，以致骨質(zhì)缺乏營養(yǎng)，有害代謝產(chǎn)物堆積于局部，最終導(dǎo)致骨組織內(nèi)環(huán)境中成分的改變，骨小梁、骨細(xì)胞壞死。

1.4 股四頭肌肌力下降

KOA伴隨著膝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞[7]。關(guān)節(jié)疼痛刺激神經(jīng)系統(tǒng)，對(duì)股四頭肌等局部肌肉組織肌力產(chǎn)生抑制，致使其肌力下降，膝關(guān)節(jié)因缺乏肌力約束而不穩(wěn)定。膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)又使骸股關(guān)節(jié)面、脛股關(guān)節(jié)應(yīng)力分布異常，引起關(guān)節(jié)力學(xué)軸線的改變，負(fù)重力線的內(nèi)移，膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)因內(nèi)移而承受超正常應(yīng)力，導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)不穩(wěn)逐漸加重。外側(cè)副韌帶能防止關(guān)節(jié)過度活動(dòng)，其膠原組織中的膠原纖維因過大的載荷和變形而斷裂、變細(xì)等，力學(xué)性質(zhì)改變，其束縛膝關(guān)節(jié)等功能受到影響。

1.5 性激素內(nèi)環(huán)境紊亂

睪丸酮和雌激素均能影響KOA發(fā)病，前者可促進(jìn)發(fā)病而后者對(duì)發(fā)病有抑制作用?；艚8]發(fā)現(xiàn)，KOA患者的血清雌激素水平明顯降低，睪丸酮水平明顯升高。

1.6 細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡影響著KOA的發(fā)生和發(fā)展。多位學(xué)者研究認(rèn)為，軟骨細(xì)胞死亡與細(xì)胞間隙增大、機(jī)械損傷、活性氧物質(zhì)多種原因有關(guān)[9]。雖然系統(tǒng)回顧凋亡和KOA之間存在關(guān)系，但凋亡是KOA軟骨退化的原因或結(jié)果仍有待回答。

1.7 NO含量升高

NO可以引起體外培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞發(fā)生凋亡，由Francisco等首次發(fā)現(xiàn)[10]。NO是細(xì)胞間的一種信使分子，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）可催化NO的產(chǎn)生。IL-1β介導(dǎo)iNOS的誘導(dǎo)可以通過直接調(diào)節(jié)物microRNA-26a-5p-miR-26a-5p發(fā)生，這可能是人類軟骨穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子和KOA治療的新靶標(biāo)[11]。

1.8 氧自由基

氧自由基對(duì)軟骨具有強(qiáng)大的破壞作用。一方面直接攻擊軟骨細(xì)胞的DNA及DNA合成所需要的酶，影響分裂；另一方面可造成膠原蛋白的氧化損傷。孫成斌[12]研究認(rèn)為，氧自由基可能參與KOA的病理過程。但在正常情況下，由于正常生理細(xì)胞中富含超氧化物歧化酶（SOD），能特異性滅活并清除超氧自由基，使機(jī)體自由基代謝保持相對(duì)平衡。

2 針灸治療KOA效果

KOA在全世界范圍內(nèi)廣泛分布，缺乏明確治療方案。雖然大多數(shù)文獻(xiàn)資料都表明針灸治療KOA有顯著效果，但缺乏對(duì)其作用機(jī)制的探討。美國骨科醫(yī)師協(xié)會(huì)頒布的第二版膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎循證醫(yī)學(xué)指南[13]中，對(duì)癥狀性膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者，既不贊成又不反對(duì)他們使用物理療法（包括電刺激療法），說明針灸治療KOA缺乏廣泛的國際認(rèn)同，探尋針灸治療KOA的作用機(jī)制，對(duì)于針灸的國際推廣，有重要意義。

針灸能緩解癥狀，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，主要有以下作用：抗炎鎮(zhèn)痛、緩解癥狀；增加肌力，糾正膝關(guān)節(jié)力學(xué)平衡；改善血流變，促進(jìn)膝關(guān)節(jié)修復(fù)；免疫調(diào)節(jié)，影響細(xì)胞因子。目前，臨床治療KOA采用的針灸方法多樣，主要有單純針刺法、溫針灸、電針、火針、電熱針、艾灸、刺血、針刀等。

2.1 針刺

文獻(xiàn)顯示，針刺對(duì)KOA的鎮(zhèn)痛效果是西方認(rèn)可并研究較多的方向。早在1975年，Melzack[14]就指出，對(duì)穴位進(jìn)行短暫的、強(qiáng)烈的刺激能產(chǎn)生疼痛的長期緩解。大量的臨床與實(shí)驗(yàn)表明，針刺具有消炎、鎮(zhèn)痛、改善局部血液循環(huán)以及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的功能。針灸可能是通過促進(jìn)局部血液循環(huán)、加速炎性物質(zhì)排出、改善關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境、促進(jìn)軟骨修復(fù)作用等方面來改善關(guān)節(jié)功能、加快損傷的良性修復(fù)[15]。

目前關(guān)于其止痛機(jī)制的假說有：①通過局部感受器抑制痛覺向中樞傳導(dǎo)的閘門學(xué)說；②針刺使大腦分泌鎮(zhèn)痛物質(zhì)，并啟動(dòng)中樞下行性抑制系統(tǒng)學(xué)說；③針刺可以通過調(diào)節(jié)rFPN、ECN和下行疼痛調(diào)節(jié)通路之間的功能連接[16]。

2.1.1 單純針刺 針刺具有雙向調(diào)節(jié)作用。針刺可以整體提高機(jī)體的免疫能力、各種免疫指標(biāo)及血清中多種免疫因子[17]。針刺可通過多個(gè)環(huán)節(jié)、路徑及層次，雙向良性調(diào)節(jié)生理或病理?xiàng)l件下的微循環(huán)[18]。

2.1.2 刺絡(luò)放血 點(diǎn)刺膝關(guān)節(jié)周圍絡(luò)脈治療KOA，療效確切，且操作方便，費(fèi)用低廉，有較高臨床推廣價(jià)值。刺絡(luò)療法使血管完整性損失，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞活化，活化的內(nèi)皮細(xì)胞激活白細(xì)胞活化，并進(jìn)一步與血漿結(jié)合，表現(xiàn)出抗炎作用[19]。

刺絡(luò)放血療法能有效降低骨內(nèi)壓，改善骨內(nèi)血液循環(huán)障礙，同時(shí)降低血清中IL-1β、TNF-α含量，減少細(xì)胞因子對(duì)軟骨細(xì)胞的損害[20]。

刺血療法對(duì)改善微循環(huán)瘀滯、增強(qiáng)局部血供有顯著作用，從而改善骨內(nèi)高壓和骨內(nèi)靜脈瘀積，促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)[21]。

2.1.3 火針 火針具有針和灸的雙重作用，可激活病損組織中多種酶的活性，提高局部新陳代謝，促進(jìn)灼傷壞死組織的吸收及周圍原有健康組織結(jié)構(gòu)的再生[22]。其作用和特點(diǎn)是整體性雙向性的良性調(diào)節(jié)，可以改善膝關(guān)節(jié)局部的血液循環(huán)，從而降低局部組織中損傷因子濃度，同時(shí)減少相關(guān)細(xì)胞因子IL-1、TNF-α、PGE2基因表達(dá)，從根源上減少損傷因子產(chǎn)生，即促進(jìn)了對(duì)無菌性炎癥吸收，又有助于受損傷的組織修復(fù)[23]。

2.1.4 溫針 溫針可以顯著減輕KOA患者的臨床癥狀及關(guān)節(jié)腔積液和滑膜厚度，且具有見效快的優(yōu)勢[24]。

KOA患者經(jīng)溫針灸2個(gè)療程治療后，血清中IL-17、IL-18水平較治療前明顯降低[25]。溫針能有效控制炎癥灶，升高血管通透性，以改善血液濃稠性、聚集性、黏滯性，能降低關(guān)節(jié)炎癥部位細(xì)胞因子的含量，提高清除局部病理性廢物的能力，使組織對(duì)增生刺激的耐受性增強(qiáng)，明顯改善患者疼痛。

2.1.5 電針 電針和溫針灸在治療KOA療效上無明顯差異[26]。不同的電針頻率，可產(chǎn)生不同的中樞興奮效果，從而影響感受器及傳入纖維[27]。電針可以促進(jìn)軟骨修復(fù)，明顯改善軟骨結(jié)構(gòu)及軟骨細(xì)胞形態(tài)[28]。

電、溫針灸通過降低血清中異常升高的IL-1β、TNF-α、PGE2含量，緩解局部炎性細(xì)胞因子對(duì)組織的損傷作用。通過調(diào)整MMP含量的調(diào)節(jié)減少對(duì)軟骨基質(zhì)的破壞，減緩軟骨的退變[23]。

電針聯(lián)合療法能顯著增加KOA兔血清中SOD含量，降低MDA和NO的含量，在降低局部損害的同時(shí)，還能降低關(guān)節(jié)液中水平，減輕關(guān)節(jié)軟骨和滑膜的損害[29]。

2.1.6 針刀 針刀療法是一種介于手術(shù)方法和非手術(shù)療法之間的閉合性松解術(shù)。它通過松解陳舊粘連，一方面改變軟組織張力性，迅速緩解因軟組織張力變化導(dǎo)致的各種疼痛及感覺異常；另一方面，改變膝關(guān)節(jié)異常受力，恢復(fù)膝關(guān)節(jié)生物力學(xué)平衡，改善膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度。針刀還能夠上調(diào)基質(zhì)蛋白表達(dá)，對(duì)軟骨有修復(fù)保護(hù)作用，調(diào)控MMP表達(dá)，從而抑制軟骨ECM的降解及炎癥與細(xì)胞凋亡，延緩軟骨損傷與關(guān)節(jié)退變[30]。

患者在接受針刀松解術(shù)治療2周后，其滑膜厚度及毛糙程度明顯改善，總有效率達(dá)到88.24%；膝關(guān)節(jié)積液明顯減少，總有效率達(dá)到97.06%；滑膜厚度與疼痛模擬評(píng)分（VAS）、關(guān)節(jié)積液量與Lequesne指數(shù)呈正相關(guān)，滑膜厚度和積液的減少直接反映了患者疼痛癥狀的改善，患者膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹顯著減輕，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度甚至生活質(zhì)量也有明顯改善[31]。

2.2 艾灸

不僅國內(nèi)，灸法實(shí)驗(yàn)研究在國外也普遍開展。對(duì)艾灸治病的原理，有幾種假說：①紅外溫?zé)岽碳ふf；②蛋白質(zhì)刺激綜合作用說；③非特異性應(yīng)激反應(yīng)說。灸療防治骨關(guān)節(jié)炎，可通過對(duì)炎性因子和自由基等影響等多種機(jī)制[32]。

艾絨燃燒時(shí)產(chǎn)生揮發(fā)性物質(zhì)，已被證實(shí)具有抗自由基的作用，且滲透量與艾絨燃燒溫度有關(guān)，且45℃灸溫可以明顯降低炎性因子水平，具有抗炎作用[33]。局部溫度的升高，促進(jìn)小血管擴(kuò)張，使局部的血供得到明顯加強(qiáng)。

艾灸通過抑制KOA關(guān)節(jié)軟骨中TGF-β的表達(dá)，從而降低Ⅰ型膠原的合成及骨贅的形成，減輕進(jìn)一步損傷軟骨，能降低關(guān)節(jié)炎癥部位的細(xì)胞因子。艾灸循經(jīng)筋阿是穴對(duì)RANTES和MCP-1有顯著的下調(diào)作用，還能緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善關(guān)節(jié)功能。

3 小結(jié)

綜上所述，針灸在治療KOA中，針對(duì)其病因病理，在改善癥狀的同時(shí)能改善KOA患者各項(xiàng)異常的生化指標(biāo)。但是，對(duì)于針灸治療KOA的長期療效，缺乏跟蹤報(bào)道，也缺乏大樣本量的臨床試驗(yàn)和效果良好的統(tǒng)一治療方案。國外對(duì)KOA的研究，重臨床試驗(yàn)而輕作用機(jī)制。國內(nèi)初步調(diào)查顯示，骨性關(guān)節(jié)炎的患病率隨著年齡群的增長，呈明顯遞增趨勢，在75歲以上年齡群中，患病率達(dá)到80%。

在臨床中，數(shù)以千計(jì)的病例提示針灸治療KOA效果良好，我們不應(yīng)迷信國外指南?？偨Y(jié)提煉有效針刺處方，進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證，對(duì)針刺治療KOA的國際推廣及打破國外對(duì)針灸的偏見意義重大。

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（收稿日期：2016-10-31 本文編輯：李亞聰）