藥物治療對(duì)高血壓及高血壓并發(fā)冠心病患者肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能的影響

馬少雯，柳 俊，梁潤和，殷 華

（1.廣東省佛山市順德區(qū)新容奇醫(yī)院，廣東佛山528303；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州510100）

藥物治療對(duì)高血壓及高血壓并發(fā)冠心病患者肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能的影響

馬少雯1，柳 俊2，梁潤和1，殷 華1

（1.廣東省佛山市順德區(qū)新容奇醫(yī)院，廣東佛山528303；2.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州510100）

目的通過B超檢測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能（brachial flow mediated dilatation，F(xiàn)MD），觀察單純?cè)l(fā)性高血壓（高血壓）及高血壓并發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?duì)于血管內(nèi)皮功能損傷是否有疊加作用及哪種病變的血管內(nèi)皮功能損傷更為嚴(yán)重；了解臨床上常用的“標(biāo)準(zhǔn)化藥物”治療有無改善內(nèi)皮功能作用。方法納入2014年7月至2015年7月佛山市順德區(qū)新容奇醫(yī)院門診及住院的患者163例，分為正常組：未服用藥物治療；單純高血壓組：?jiǎn)嗡幹委煱肽辏o予纈沙坦80 mg/d；高血壓并發(fā)冠心病組：聯(lián)合藥物治療半年，予拜阿司匹林0.1 g/d、美托洛爾緩釋片47.5 mg/d、纈沙坦80 mg/d、阿托伐他汀20 mg/晚治療。分別于用藥前、用藥后半年測(cè)定肱動(dòng)脈FMD，比較單純高血壓組與高血壓并冠心病組單藥治療與聯(lián)合藥物治療后FMD的變化。結(jié)果單純高血壓組、高血壓并發(fā)冠心病組服藥后FMD明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在FMD變化幅度方面，單純高血壓組、高血壓并發(fā)冠心病組患者服藥后FMD變化幅度明顯高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而高血壓并發(fā)冠心病組患者服藥后FMD變化幅度明顯高于單純高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論高血壓并發(fā)冠心病比單純高血壓患者的內(nèi)皮功能損傷更為嚴(yán)重；單純高血壓患者經(jīng)單藥治療及高血壓并發(fā)冠心病患者經(jīng)聯(lián)合藥物治療后均能使內(nèi)皮功能改善，提高肱動(dòng)脈FMD。

高血壓；冠狀動(dòng)脈疾?。凰幬镏委?；肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能

外周血管內(nèi)皮功能具有潛在的反映大動(dòng)脈內(nèi)皮功能的窗口作用，因肱動(dòng)脈不是阻力動(dòng)脈而是肌性大動(dòng)脈，所以它能夠很好地反映動(dòng)脈功能的變化，這樣，檢測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能（brachial flow mediated dilatation，F(xiàn)MD）就成為了目前臨床上評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能的主要指標(biāo)。通過對(duì)比觀察，高頻血管超聲檢測(cè)FMD可以有效反映藥物等治療手段是否具有較好的改善內(nèi)皮功能的療效，還可以作為監(jiān)測(cè)和評(píng)估原發(fā)性高血壓（高血壓）、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、糖尿病等患者病情變化的指標(biāo)，從而加強(qiáng)對(duì)心腦血管疾病高危人群的二級(jí)預(yù)防。高血壓及高血壓并發(fā)冠心病對(duì)于血管內(nèi)皮功能損傷是否有疊加作用，且其中以何種疾病血管內(nèi)皮功能損傷更為嚴(yán)重，目前尚未見相關(guān)報(bào)道。本研究以高血壓及高血壓并發(fā)冠心病患者作為研究對(duì)象，口服目前指南和專家共識(shí)公認(rèn)所推薦的“標(biāo)準(zhǔn)化用藥方案”中的藥物至少6個(gè)月，采用高頻血管超聲檢測(cè)用藥前后肱動(dòng)脈FMD的變化，以此觀察上述患者中內(nèi)皮功能的差異、何組患者內(nèi)皮功能受損更為嚴(yán)重、藥物有無改善內(nèi)皮功能作用等等，從而達(dá)到認(rèn)知肱動(dòng)脈FMD并充分利用該項(xiàng)指標(biāo)作為評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮功能的目的。同時(shí)，也為我國基層醫(yī)院防治高血壓心腦血管疾病積累更多的方法和經(jīng)驗(yàn)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2014年7月至2015年7月佛山市順德區(qū)新容奇醫(yī)院門診及住院的患者163例為研究對(duì)象。分組：（1）正常組（為我院門診健康體檢者，經(jīng)篩查均無高血壓、糖尿病及心、腎、肝疾?。┠?3例，女27例，共50例，年齡（56.15±13.20）歲；（2）單純高血壓組［未服用降壓藥物的前提下收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，或正在降壓治療，除外其他疾病引起的血壓升高（歐洲心臟學(xué)會(huì)及歐洲高血壓學(xué)會(huì)，2013［1］）］男33例，女25例，共58例，年齡（60.22±12.17）歲；（3）高血壓并發(fā)冠心病組［臨床確診心肌梗死，或經(jīng)選擇性冠狀動(dòng)脈造影顯示至少一支主要冠狀動(dòng)脈和（或）分支直徑狹窄≥50%，排除感染性疾病、外傷、惡性腫瘤及腎功能衰竭患者［2］。］男29例，女26例，共55例，年齡（65.58±12.12）歲。3組年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 用藥方法

（1）正常組：未服用藥物治療；（2）單純高血壓組：?jiǎn)嗡幹委煱肽?，給予纈沙坦80 mg/d；（3）高血壓并冠心病組：聯(lián)合藥物治療半年，予拜阿司匹林0.1 g/d、美托洛爾緩釋片47.5 mg/d、纈沙坦80 mg/d、阿托伐他汀20 mg/晚治療。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄患者年齡、性別、吸煙史、高血壓史、冠心病史、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein，LDL）、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度等一般情況。

1.4 肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性舒張功能測(cè)定方法

采取飛利浦IE33多普勒彩色超聲診斷儀，分別測(cè)定受試者安靜狀態(tài)下、反應(yīng)性充血時(shí)肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化?；颊甙察o狀態(tài)下（臥床休息15 min），利用Celermajer［3］等方法，于右臂肘上2 cm處探測(cè)肱動(dòng)脈，取其縱切面，調(diào)節(jié)增益直至前后壁內(nèi)膜顯示最清晰，然后將圖像放大，在心電圖R波頂點(diǎn)，測(cè)量其心室舒張末期時(shí)前后內(nèi)膜之間距離作為血管基礎(chǔ)內(nèi)徑。測(cè)得肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑（D0）后，行反應(yīng)性充血試驗(yàn)，將血壓計(jì)袖帶縛于前臂肘關(guān)節(jié)下2～3 cm處，充氣加壓至250 mmHg，持續(xù)5 min后迅速放氣，于放氣后50～70 s內(nèi)測(cè)量肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D1）。以上肱動(dòng)脈內(nèi)徑測(cè)值均取3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。測(cè)量過程中，超聲探頭始終處于固定位置，肱動(dòng)脈內(nèi)徑測(cè)量取同一部位。血流介導(dǎo)引起肱動(dòng)脈舒張反應(yīng)以相對(duì)于基礎(chǔ)內(nèi)徑的百分率表示。FMD%=［（D1-D0）/D0］×100%。分別于用藥前、用藥后6個(gè)月測(cè)量肱動(dòng)脈FMD。FMD正常值為10%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件（SPSS Inc，USA）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和頻率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，理論頻數(shù)<5時(shí)采用Fisher精確概率法。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組服藥前各項(xiàng)觀察指標(biāo)比較

正常組、高血壓組、高血壓并發(fā)冠心病組服藥前血清TC、TG、LDL濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表1。高血壓組與高血壓并發(fā)冠心病組血清TC、TG、LDL濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組血清TC、TG濃度均明顯高于正常組，血清LDL濃度低于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；高血壓組與高血壓并發(fā)冠心病組頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均明顯大于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表1 3組服藥前血清TC、TG、LDL-C濃度及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度比較 ［±s］

表1 3組服藥前血清TC、TG、LDL-C濃度及頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度比較 ［±s］

注：與正常組比較，*P<0.05

觀察項(xiàng)目n頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（mm）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL（mmol/L）正常組50 0.60±0.40 4.52±0.58 1.10±0.14 2.15±0.10高血壓組58 1.10±0.80*4.95±1.22*1.40±1.10*2.10±0.95*高血壓并發(fā)冠心病組55 1.00±0.90*5.22±2.30*1.30±1.0*3.50±1.20*

2.2 3組服藥前、后內(nèi)皮依賴性舒張功能比較

正常組、單純高血壓組、高血壓并發(fā)冠心病組服藥前與服藥后的FMD變化幅度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表2。服藥前，正常組FMD明顯高于單純高血壓組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；單純高血壓組FMD明顯高于高血壓并發(fā)冠心病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。服藥后，正常組與單純高血壓組的FMD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；單純高血壓組FMD明顯高于高血壓并發(fā)冠心病組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。正常組檢測(cè)前、后FMD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；單純高血壓組服藥后FMD明顯高于服藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），增幅為38.86%± 8.10%；高血壓并發(fā)冠心病組服藥后FMD明顯高于服藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），增幅為123.27%±7.10%。單純高血壓組服藥后FMD變化幅度明顯高于正常組，高血壓并發(fā)冠心病組服藥后FMD變化幅度明顯高于單純高血壓組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表2 3組服藥前與服藥后的FMD變化幅度比較［%，±s］

表2 3組服藥前與服藥后的FMD變化幅度比較［%，±s］

注：與正常組同時(shí)間點(diǎn)比較，*P<0.05；與高血壓組同時(shí)間點(diǎn)比較，1）*P<0.05；與同組服藥前比較，2）*P<0.05

FMD變化幅度n服藥前FMD服藥后FMD變化比例正常組50 8.1±3.3 8.5±2.8 4.94±0.83高血壓組58 6.2±2.7*8.0±2.92)*38.86±8.10*高血壓并發(fā)冠心病組55 3.3±1.0*,1)*7.5±3.7*,1)*,2)*123.27±7.10*,1)*

3 討論

血管內(nèi)皮細(xì)胞是存在于血流和血管壁組織之間的一層單核細(xì)胞，具有吞噬異物、細(xì)菌、壞死和衰老的組織，還具有參與集體免疫活動(dòng)的功能。一氧化氮（nitricoxide，NO）、前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2）、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）等一系列血管活性物質(zhì)都可通過血管內(nèi)皮細(xì)胞的三種途徑分泌，包括自分泌、內(nèi)分泌、旁分泌，這些物質(zhì)具有調(diào)節(jié)血管緊張性、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抗血栓形成及減少血管壁炎癥反應(yīng)等作用。由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的舒血管因子較多，其中最重要的是NO，NO通過血流可彌散至血管壁平滑肌細(xì)胞，激活鳥氨酸環(huán)化酶，從而介導(dǎo)環(huán)鳥苷酸（cGMP）調(diào)控途徑，使血管舒張。然而一系列有害物質(zhì)損傷血管內(nèi)皮功能時(shí)，將進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒血管因子減少，即由于內(nèi)皮NO合酶（eNOs）的活性減少、NO合成不足等因素，進(jìn)而NO的釋放減少，或NO的降解增加，從而使得血管張力的調(diào)節(jié)受損，最終導(dǎo)致心血管事件的發(fā)生［4-5］。

FMD檢查是應(yīng)用高分辨率超聲完成，其機(jī)制是通過前臂加壓增加切應(yīng)力，血管壁切應(yīng)力的變化可誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管舒張因子NO，NO通過血流彌散至肱動(dòng)脈內(nèi)膜下的血管平滑肌，鳥苷環(huán)化酶通過信號(hào)轉(zhuǎn)換作用被激活，平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)鳥苷酸濃度增加，從而使得血管平滑肌舒張，即肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的FMD。研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙，肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能相應(yīng)也出現(xiàn)減退［3，6-7］。肱動(dòng)脈內(nèi)皮功能的減退可以預(yù)示血管內(nèi)皮抗動(dòng)脈粥樣硬化功能的降低，結(jié)果導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。高血壓、冠心病患者肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能減退，其機(jī)制是其出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙，而NO產(chǎn)生減少是由于切應(yīng)力的增加導(dǎo)致，切應(yīng)力的增加還可導(dǎo)致NO合酶基因上調(diào)減少。本研究采用的是反應(yīng)性充血的刺激，因此，觀察到肱動(dòng)脈內(nèi)徑的變化反映了高血壓、冠心病患者肱動(dòng)脈血管內(nèi)皮依賴性舒張功能的狀況。

高血壓患者內(nèi)皮功能受損，由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的舒血管因子NO減少，其生物利用度降低，導(dǎo)致氧化應(yīng)激相應(yīng)增加。高血壓患者通常存在腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活：血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的血管收縮效應(yīng)主要通過作用于血管緊張素Ⅱ受體（AT2）產(chǎn)生，它的血管收縮作用是通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放內(nèi)皮素-1，同時(shí)使NO的釋放減少，使外周血管阻力增加，從而導(dǎo)致血壓升高［8］。纈沙坦與血管緊張素 I受體（AT1）親和力比血管緊張素Ⅱ受體更強(qiáng)，并可持續(xù)阻斷血管緊張素I受體，且不影響體位變化時(shí)的血壓調(diào)節(jié)、心率及運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的交感神經(jīng)興奮引起的血液動(dòng)力學(xué)改變。研究發(fā)現(xiàn)，在控制血壓的同時(shí)，纈沙坦可使內(nèi)皮素濃度降低，NO濃度升高，提示纈沙坦能改善血管內(nèi)皮功能，從而減少高血壓對(duì)靶器官的損害［9-12］。故本實(shí)驗(yàn)中單純高血壓組及高血壓并發(fā)冠心病組患者均服用纈沙坦來研究對(duì)血管內(nèi)皮功能的影響。

冠心病患者的發(fā)病與血管內(nèi)皮功能障礙有密切的關(guān)系，內(nèi)皮功能障礙可引起高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓和糖尿病等，可加速動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展［11］。引起動(dòng)脈粥樣硬化的其中一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素是高脂血癥，與LDL和極低密度脂蛋白的值成正相關(guān)。LDL和極低密度脂蛋白氧化后生成氧化型LDL和極低密度脂蛋白，這兩種物質(zhì)在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的起始環(huán)節(jié)中，被單核細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞與活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取形成泡沫細(xì)胞，進(jìn)一步加速局部粥樣斑塊形成［13］。血中膽固醇不同程度增高可直接引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙［14-15］，他汀類藥物的早期應(yīng)用能顯著改善內(nèi)皮功能及延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，使高膽固醇血癥患者的肱動(dòng)脈內(nèi)皮舒張功能也能明顯改善。受損的血管內(nèi)皮完整性隨著血脂水平的改善而得到改善，亦可明顯地改善血管內(nèi)皮的舒張功能，并有助于減慢動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展［16］。阿托伐他汀是3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過抑制3-羥基3-甲基戊二酰輔酶A還原酶和膽固醇的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水濃度，減少LDL的生成和其顆粒數(shù)，同時(shí)LDL的攝取和分解代謝也可通過增加低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)目而增加。阿托伐他汀還可調(diào)節(jié)NO的生成和降解，減少內(nèi)皮素-1前體的表達(dá)，降低內(nèi)皮素-1的免疫活性等，使受損的血管內(nèi)皮功能得到改善。阿托伐他汀通過降低血脂、減少脂質(zhì)浸潤和泡沫細(xì)胞形成，達(dá)到減慢動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，能改善血管內(nèi)皮功能，有效減低血脂。許多大規(guī)模臨床試驗(yàn)一致認(rèn)為：應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行冠心病一級(jí)或二級(jí)預(yù)防，能顯著減低病死率和冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率［17-18］。故本實(shí)驗(yàn)中高血壓并發(fā)冠心病患者選擇阿托伐他汀治療。

本研究發(fā)現(xiàn)，高血壓并發(fā)冠心病比單純高血壓患者的內(nèi)皮功能損傷更為嚴(yán)重；單純高血壓患者經(jīng)單藥治療及高血壓并發(fā)冠心病患者經(jīng)聯(lián)合藥物治療后，均能使內(nèi)皮功能改善，提高肱動(dòng)脈FMD；高血壓并發(fā)冠心病組患者經(jīng)聯(lián)合藥物治療后，其肱動(dòng)脈FMD改善的幅度遠(yuǎn)高于經(jīng)單藥治療的單純高血壓組患者，推測(cè)聯(lián)合藥物治療比單藥治療對(duì)改善FMD和血管內(nèi)皮功能可能有更為明顯的作用。FMD檢查為無創(chuàng)性檢查，可作為監(jiān)測(cè)和評(píng)估單純高血壓及高血壓并發(fā)冠心病藥物療效的指標(biāo)，并監(jiān)測(cè)和評(píng)估病情變化，是一種無創(chuàng)、廉價(jià)且具有精確性和可重復(fù)性的檢查，從而減少治療過程中的費(fèi)用，由此將帶來巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

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Effect of pharmacological treatment on brachial flow mediated dilatation in hypertensive patients and hy?pertensive patients with coronary artery disease

MA Shao-wen1，LIU Jun2，LIANG Run-he1，YIN Hua1
（New Rongqi Hospital of Shunde Distric，F(xiàn)oshan，Guangdong 528303，China；2.The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510100，China）

ObjectivesTo observe whether hypertension and hypertension complicated with coronary heart disease have additive effects on the impaired vascular endothelial function and which disease resulted in more impaired vascular endothelial function through brachial flow mediated dilatation（FMD）detected by B ultrasound，and to know whether there is any improvement in endothelial function in the treatment of“standardized therapeutic regimen”commonly used in clinic.MethodsTotally 163 outpatients and inpatients of New Rongqi Hospital of Shunde Distric from July 2014 to July 2015 were included in this study.They were divided into 3 groups：patients in normal group received no drug therapy；patients in simple hypertension group received monotherapy for half a year，administered valsartan of 80 mg/ d；patients in hypertension complicated with coronary heart disease group received drug combination therapy for half a year，administered bayaspirin of 0.1 g/d，metoprolol tartrate sustained-release tablets 47.5 mg/d，valsartan 80 mg/d and atorvastatin 20 mg/night.FMD tested by ultrasonic was carried out once before medication and once in half a year after medication，respectively.Changes of FMD among the groups were compared.ResultsFMD was significantly higher in simple hypertension group and hypertension complicated with coronary heart disease group after drug treatment（P<0.05）.After drug treatment，changes of FMD in simple hypertension group and hypertension complicated with coronary heart disease group were significantly greater than that in normal group（P<0.05）.Change of FMD inhypertension complicated with coronary heart disease group after medication was significantly greater than that in simple hypertension group（P<0.05）.ConclusionsHypertension complicated with coronary artery disease results in more impaired endothelial function than simple hypertension.Monotherapy in patients with simple hypertension and drug combination therapy in patients with hypertension complicated with coronary heart disease can both produce improvements in endothelial function and increase the brachial FMD.

hypertension；coronary heart disease；pharmacological treatment；brachial flow mediated dilatation

R544.1；541.4

：A

：1007-9688（2017）02-0197-04

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.02.19

2016-06-27）

馬少雯（1983-），女，副主任醫(yī)師，研究方向?yàn)樾难軆?nèi)科疾病診治。

柳俊，E-mail：liujun650214@163.com