聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療難治性慢性丙肝療效分析

趙志峰 焦洪波 周漢 柳忠生 圖雅 高蘭柱

[摘要] 目的 探討聚乙二醇干擾素a-2a與利巴韋林聯(lián)合治療難治性丙型肝炎的臨床效果及影響因素。方法 隨機(jī)選擇2012年1月—2015年12月間在該院住院治療的40例難治性慢性丙型肝炎（難治性丙肝），給予聚乙二醇干擾素a-2a 180 g，每周一次皮下注射，療程48～72周（只有出現(xiàn)快速應(yīng)答RVR時(shí)療程為48周）；利巴韋林800～1 200 mg/d，分2次口服。觀察延長療程后難治性丙肝的不同應(yīng)答對治療效果的影響，以及丙肝的分型、病毒載量、初次與復(fù)治、性別、感染途徑對治療的影響。結(jié)果 在40例難治性慢性丙型肝炎中，獲得RVR 、cEVR、PR 、DVR 、NR應(yīng)答的患者SVR分別為90%、81.8%、42.9%、62.5%和0%，合計(jì)70%，RVR 、cEVR明顯高于與PR DVR NR（P<0.05）。非1型SVR的81.25%顯著高于基因1型SVR的62.5%（P<0.05）；低載量SVR為86.7%顯著高于高載量的60%（P<0.05）；初次治療SVR患者為77.42%顯著高于再次治療的44.44% ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 聚乙二醇干擾素a-2a聯(lián)合利巴韋林治療難治性慢性丙型肝炎患者，可根據(jù)應(yīng)答指導(dǎo)治療，可以獲得更高的SVR，是一個(gè)有效的治療方法。

[關(guān)鍵詞] 難治性丙型肝炎；聚乙二醇干擾素；利巴韋林

[中圖分類號] R512.63 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-0742（2016）12（b）-0130-04

Analysis of Efficacy of Pegylated Interferon Combined with Leigh Bhave Lin in the Treatment of Refractory Chronic Hepatitis C

ZHAO Zhi-feng，JIAO Hong-bo， ZHOU Han，LIU Zhong-sheng， TU Ya，GAO Lan-zhu

Inner Mongolia Tongliao City Infectious Disease Hospital Liver Area ， Tongliao ， Inner Mongolia，028000 China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and influencing factors of Peg interferon a-2a combined with Ribavirin in the treatment of refractory hepatitis C. Methods 40 cases patients with intractable chronic hepatitis C were random selected from our hospital. Thepetients was given peginterferon a-2a 180 μg weekly subcutaneous injection for 48～72 weeks（only a quick response RVR for 48 weeks）；and ribavirin 800～1 200 mg/day， orally 2 times. Furthermore， the effects of different responses on prolonged treatment of refractory hepatitis C and the type and viral load hepatitis C， initial and retreatment， sex and infective route of were observed. Results The 40 patients with refractory hepatitis C got SVR response with RVR， cEVR， PR， DVR， NR were 90%， 81.8%， 42.9%， 81.8% and 0% respectively after treatment. The total was 70%. cEVR and RVR were significantly higher than that of NR、DVR、NP（P < 0.05）， Non genotype 1 SVR 81.25% was significantly higher than that of genotype 1 SVR 62.5% （P < 0.05）， low load SVR 86.7% was significantly higher than that in the high loading of 60% （P < 0.05），initial treatment 77.42% was significantly higher than the treatment again in 44.44% SVR （P < 0.05）. Conclusion The patients with Refractory hepatitis C treated with peg interferon a-2a combined with ribavirin can get a higher SVR according to the response to guide treatment， which is an effective treatment method.

[Key words] Refractory hepatitis C；Peg interferon a-2a；Ribavirin

聚乙二醇干擾素a-2a是治療慢性丙型肝炎，有效率達(dá)到了56%，但依然有40%以上的患者難以治愈，把這些患者定為難治性丙型肝炎。該文隨機(jī)選取該院自2011年12月—2015年12月以來收治的40例難治性慢性丙型肝炎、肝硬化患者，經(jīng)過聚乙二醇干擾素a-2a聯(lián)合利巴韋林治療，取得了滿意的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該組病例全部隨機(jī)選取于2012年1月—2015年12月在該院住院的慢性丙型肝炎、肝硬化的患者，其中男26例，女 14例，年齡32～74歲，平均46歲。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝病分會于2015年修訂的《丙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。（1）入選標(biāo)準(zhǔn)：①丙型肝炎基因1型；②HCV-RNA2×106UI/L；③治療后復(fù)發(fā)的患者。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)抗病毒治療的禁忌癥嚴(yán)格篩選病例。

1.2 治療方法

所有患者均給予聚乙二醇干擾素a-2a（派羅欣， 批號j20120075）180 μg，1次/周，皮下注射，療程48～72周（只有出現(xiàn)快速應(yīng)答RVR時(shí)療程為48周）；利巴韋林800～1 200 mg/d，分2次口服，療程與聚乙二醇干擾素a-2a相同（P-R方案）。根據(jù)血常規(guī)結(jié)果調(diào)整干擾素、利巴韋林的劑量。酌情使用粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物。

1.3 檢測方法

采用ELISA法檢測血清丙型肝炎病毒標(biāo)記物，采用采用熒光定量RT-PCR 方法檢測 HCV RNA<500 IU/mL 為陰性）。

1.4 療效評價(jià)

①快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）：治療4周時(shí)血清HCV-RNA定量檢測小于最低檢測限（<500 IU/mL）；②完全早期病毒學(xué)應(yīng)答（cEVR）：指治療12周時(shí)血清HCV-RNA陰性；③部分應(yīng)答（PR）：指治療12周時(shí)血清HCV-RNA定量檢測降低>2 Log，至24周時(shí)病毒并未陰轉(zhuǎn)；④延遲病毒學(xué)應(yīng)答（DVR）：指治療12周時(shí)血清 HCV-RNA 定量檢測降低>2 Log，至24周時(shí)病毒陰轉(zhuǎn)；⑤持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（ SVR）： 治療結(jié)束至少隨訪24 周，HCV-RNA低于檢測下限；⑥無應(yīng)答（NR）：指治療12周時(shí)血清HCV-RNA定量檢測降低<2 Log[2]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用Minitab 14.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料用χ2 檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 40例難治性丙型肝炎RVR、cEVR、PR、DVR、NR與SVR的關(guān)系

RVR、cEVR與cEVR、PR、DVR、NR相比較：P=0.875、0.012、0.046、0.00；cEVR 與PR、DVR、NR相比較P=0.028、0.049、0.00； RVR cEVR與cEVR、PR、DVR、NR相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明快速病毒學(xué)應(yīng)答、完全早期病毒學(xué)應(yīng)答明顯好于部分應(yīng)答、延遲病毒學(xué)應(yīng)答、無應(yīng)答。

2.2 性別、基因型、初次、再次、輸血等獲得SVR情況

基因1型與非1型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；初次治療與再次治療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；病毒高載量與低載量比較P<0.05；而性別、感染途徑等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率

①在治療初期，部分患者出現(xiàn)流感樣癥狀，如發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、關(guān)節(jié)痛、乏力、脫發(fā)等3周以后未給予特殊處置，逐漸減輕，因使用前已告之患者，多數(shù)患者能耐受治療。②血液系統(tǒng)變化：有25（62.5%）患者因粒細(xì)胞減少，有8（20%）患者因治療期間PLT<50×109/L，導(dǎo)致聚乙二醇干擾素減量，無患者停藥。有6 例（15%）患者因血紅蛋白（Hb）<100 g/L導(dǎo)致RBV減量，有1 例（2.5%）患者因Hb<80 g/L使RBV暫時(shí)性停藥，使RBV停藥2～4周再次服用。③甲狀腺疾?。涸摻M在治療中期出現(xiàn)甲減，為促甲狀腺激素增高，臨床癥狀不明顯，可給予優(yōu)甲樂治療后很快緩解，未影響治療。有1 例（2.5%）治療6月后發(fā)生甲亢導(dǎo)致聚乙二醇干擾素停藥，給予他巴唑治療。④神經(jīng)精神系統(tǒng)表現(xiàn)為失眠、性欲減退、焦慮、抑郁等，有一例發(fā)生嚴(yán)重抑郁病例，經(jīng)神經(jīng)科會診給予抗抑郁藥物治療，未影響抗病毒治療。

3 討論

對于影響抗病毒治療的療效的因素較多，有HCV 基因型、病毒載量、是否合并肝硬化等。因此，通常將基因型1型、初次治療無應(yīng)答或復(fù)發(fā)者、病毒載量高等慢性丙型肝炎，判斷為難治性丙型肝炎[3-4]。提高難治性丙型肝炎的療效是丙肝領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，P-R方案治療慢性丙型肝炎，是目前國內(nèi)難治型丙型肝炎重要治療方法，對基因型1型、病毒載量較高者、復(fù)發(fā)的患者、無應(yīng)答者，如何進(jìn)一步提高其療效，延長療程和提高劑量是進(jìn)一步提高難治性慢性丙型肝炎患者 SVR 的方向[5]，因中國人的體質(zhì)因素，提高劑量，副反應(yīng)較大，因此以延長療程為好，副反應(yīng)小，患者易接受，從而提高患者的依從性，使難治性丙肝的療效進(jìn)一步提高。

HCV感染由于進(jìn)展隱匿、慢性率高及預(yù)后不良而倍受關(guān)注. 以干擾素為基礎(chǔ)的治療在臨床上一度居于主導(dǎo)地位， 但療程長、有效率低、不良反應(yīng)大等問題仍未得到根本解決，患者多由于不能耐受干擾素或利巴韋林的不良反應(yīng)， 而導(dǎo)致CHC初次治療失敗或治療后復(fù)發(fā)的影響因素包括HCV基因型、病毒載量、肝臟纖維化程度、劑量、療程及對治療的依從性等[6]。初次治療的CHC患者較經(jīng)治患者可取得較高的病毒學(xué)應(yīng)答比率，該組的結(jié)果初治組SVR應(yīng)答患者為24/31（77.42%） ，經(jīng)治組4/9（44.44%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且經(jīng)治患者再次抗病毒后復(fù)發(fā)率應(yīng)較高。該組結(jié)果顯示，在獲得RVR、cEVR、PR 、DVR 、NR應(yīng)答的患者，SVR分別為90%、81.8%、42.9%、62.5%、0%合計(jì)70%，RVR、cEVR與PR DVR NR獲得SVR相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明治療丙型肝炎出現(xiàn)快速應(yīng)答或完全早期應(yīng)答，療效明顯優(yōu)于部分應(yīng)答、延遲應(yīng)答、無應(yīng)答者，這對于今后丙肝治療，可以根據(jù)病毒學(xué)應(yīng)答來指導(dǎo)治療。從表2中得出病毒載量不同，治療效果也不同，高載量與低載量SVR分別為 60% 、86.7%，P<0.05；初次治療、再次治療，SVR患者為77.42%、44.44%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。說明丙型肝炎高病毒載量、復(fù)發(fā)的丙肝，是丙型肝炎難以治愈的主要因素，一般而言， 首次治療早期出現(xiàn)部分應(yīng)答者再次治療才可以獲得SVR， 無應(yīng)答者再次治療獲得SVR的幾率相對較小[7]。該組大量研究數(shù)據(jù)表明， EVR是SVR的最準(zhǔn)確預(yù)測因子， 尤其是RVR、cEVR的預(yù)測價(jià)值更大，有文獻(xiàn)報(bào)道大約97%～100%的基因1型，初治未獲得EVR的CHC患者不能達(dá)到SVR[8]。該文2例未獲得EVR的患者，也沒有達(dá)到SVR，對CHC患者取得SVR的影響因素進(jìn)一步分析， RVR、cEVR對SVR的預(yù)測顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這對今后治療難治性丙型肝炎，應(yīng)充分利用RVR、cEVR應(yīng)答，來指導(dǎo)難治性丙型肝炎的治療，取得更高的SVR[6]。

在疑難性慢性丙型肝炎的治療中， 病毒基因型是影響療效的主要因素。臨床試驗(yàn)表明，P-R方案對基因 1 型的持續(xù)應(yīng)答率為 40%～50%，對非基因 1 型的持續(xù)應(yīng)答率為 70%～80%[9]。數(shù)據(jù)顯示基因1 型和非基因 1 型的治療結(jié)束而持續(xù)應(yīng)答率則分別為 62.5%和 81.25%，與相關(guān)報(bào)道基本相符，且兩組 SVR 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明病毒基因型是影響抗病毒的療效的主要因素，且非基因 1 型的療效優(yōu)于基因1型。性別、感染途徑對SVR影響不大（P>0.05）。

不良反應(yīng)主要臨床癥狀包括感冒樣癥狀：肌肉疼痛、發(fā)熱、畏寒、頭痛；精神系統(tǒng)改變：精神癥狀（抑郁），脫發(fā)和疲乏等，其它相對較少出現(xiàn)。流感癥狀絕大多數(shù)病例治療在 1～2 周內(nèi)恢復(fù)， 均不影響治療。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)：血小板減少、中性粒細(xì)胞減少、溶血性貧血等通常發(fā)生在最初治療的 2 周， 以后 4 周以后維持穩(wěn)定，該研究患者用藥前充分和患者溝通，使患者預(yù)知藥物副反應(yīng)是暫時(shí)的，隨著用藥時(shí)間增加耐受性增強(qiáng)，副反應(yīng)會逐漸消失，這樣不會影響患者的依從性，如果中性粒細(xì)胞減少到0.75×109/L干擾素減量，低于0.5×109/L停藥，在降低1.0～0.75×109/L時(shí)，給予粒細(xì)胞刺激因子，恢復(fù)后盡快恢復(fù)原治療劑量，該組無1例中途停止治療。該組考慮亞洲人體質(zhì)問題，沒有提高藥物劑量，而是延長療程，這樣可以減少藥物不良反應(yīng)，從而能順利完成整個(gè)療程，表明患者對延長療程治療方案有很好的耐受性，使丙型肝炎治療獲得更高SVR。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病分會，中華感染病分會.丙肝防治指南[J]. 中華肝臟病雜志，2015（3）：906-923.

[2] 謝堯，李明慧.慢性丙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)抗病毒治療的新時(shí)代[J]. 實(shí)用肝臟病雜志，2012，15（5）：384-386.

[3] 聶紅明，汪蓉.陳建杰等我國難治性丙型肝炎的臨床分析[J]. 肝臟，2015，20（8）：609-612.

[4] 謝堯，李明慧.難治性丙型肝炎治療現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢[J].中華肝臟病雜志，2009（7）：484-485.

[5] Reddy KR，Shiffman ML，Rodriguez—Torres M，et a1.Inductionpegylated interferon alfa-2a and high dose fibavirin do not increaseSVR in heavy patients witll HCV genotype 1 and high viral loads[J].Gastroenterology，2010，139（6）：1972-1983.

[6] 陳新月，尚佳，楊瑞鋒，等.難治性慢性丙型肝炎初治患者優(yōu)化治療后的病毒學(xué)應(yīng)答率研究[J].中華肝臟病雜志，2015，23（6）：412-417.

[7] Feld JJ， Hoofnagle JH. Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C[J].Nature，2005（436）： 967-972.

[8] Fried MW， Shiffman ML， Reddy KR， et al.Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronichepatitis C virus infection[J].N Engl J Med，2002（347）： 975-982.

[9] European Association for Study of Liver.EASL clinical practiceguidelines：management of hepatitis C virus infection[J].J Hepatol，2014，60（2）：392-420.

（收稿日期：2016-09-16）