《本草綱目》草部藥物藥性與禁忌反惡解毒相關(guān)性研究

石 琳 董春茹 張 冰

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029; 2 河北大學(xué)數(shù)學(xué)與信息科學(xué)學(xué)院,保定,071002)

思路與方法

《本草綱目》草部藥物藥性與禁忌反惡解毒相關(guān)性研究

石 琳1董春茹2張 冰1

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029; 2 河北大學(xué)數(shù)學(xué)與信息科學(xué)學(xué)院,保定,071002)

目的:以《本草綱目》草部藥物為研究對象,探討藥性與禁忌反惡解毒等藥物相互作用之間的相關(guān)性。方法:對其的藥性以及忌反惡解毒等與藥物警戒密切相關(guān)的藥物相互作用的信息進(jìn)行整理,應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘中關(guān)聯(lián)規(guī)則算法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。結(jié)果:藥物屬性中辛味與“有毒”密切相關(guān);苦寒的藥物容易和其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用;而藥物“有毒”“無毒”與是否與其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用沒有必然聯(lián)系。結(jié)論:藥物性味與藥物毒性以及引發(fā)藥物之間發(fā)生配伍禁忌反應(yīng)之間存在相關(guān)性,這對中藥藥物警戒研究具有重要意義。

本草綱目;藥性;禁忌反惡;相關(guān)性

中藥藥性理論是中藥理論的重要組成部分,是認(rèn)識藥物作用特點(diǎn)的基礎(chǔ),更是使用藥物取得療效并確保用藥安全的前提。藥性的基本內(nèi)容主要包含藥物的基本屬性如:四氣、五味、歸經(jīng)、升降浮沉和毒性等,以及藥物之間的互作用比如禁忌反惡及解毒等等[1-2]。雖然中藥藥性理論的形成主要來源于對藥物本身的觀察和使用過程中臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié),具有一定的主觀性,但按照現(xiàn)代循證學(xué)中所蘊(yùn)含的統(tǒng)計(jì)學(xué)理論,對大量研究樣本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理、分析和總結(jié)所得出的結(jié)果就是必然規(guī)律的有力證據(jù)。本研究就是用數(shù)據(jù)挖掘方法對傳統(tǒng)中醫(yī)文獻(xiàn)《本草綱目》進(jìn)行研究。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 《本草綱目》是一部明代以前中藥學(xué)集大成之作,全面總結(jié)了中國16世紀(jì)以前的中藥學(xué)成就[3],因此,本研究以《本草綱目》為研究對象,通過數(shù)據(jù)挖掘中的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得出藥性中的四氣、五味、毒性與禁忌反惡及解毒等相互作用的統(tǒng)計(jì)特征,探討藥性和禁忌反惡及解毒等相互作用之間存在的關(guān)系。旨在總結(jié)出中藥藥性和中藥禁忌反惡解毒等相互作用中間的內(nèi)在規(guī)律,豐富臨床中藥學(xué)的理論,指導(dǎo)臨床中藥的使用,減少中藥不良反應(yīng)的發(fā)生。為了確保樣本間的可比性,本研究選取了《本草綱目》中草部的藥物作為研究對象。藥性及禁忌反惡及解毒等相互作用數(shù)據(jù)均取自《本草綱目(金陵版)》。數(shù)據(jù)范圍包括除去“草之十一部分,雜草九種和有名未用一百五十三種”的所有草部藥物。

1.2 檢索策略 《本草綱目》在凡例中寫道:“首以釋名,正名也。次以集解,解其出產(chǎn)、形狀,采取也。次以辨疑、正誤,辨其可疑,正其謬誤也。次以修制,謹(jǐn)炮炙也。次以主治,錄功也。次以發(fā)明,疏義也。次以附方,著用也?；蛴シ?是有體無用矣?！蓖ㄟ^這段說明,我們可以清楚的了解到《本草綱目》中對藥性部分的記述集中在“氣味”條目之下,因此選取草部除去“草之十一部分,雜草九種和有名未用一百五十三種”的所有藥物的“氣味”條目,摘錄氣味屬性、毒性屬性、歸經(jīng)、與其他藥物配伍關(guān)系屬性及解毒情況。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 對于藥性信息的選取。對文著中藥物氣味條目內(nèi)容逐一篩選,最終選取性、味、有毒無毒為考察要素。原因是性味及有毒無毒是公認(rèn)的表達(dá)藥性的信息,并且基本所有藥物都具備,可以保證數(shù)據(jù)的完整性。對藥物相互作用信息的選取。這里的藥物相互作用主要討論的是藥物之間的禁忌反惡及解毒等關(guān)系。因此除了選取全部配伍禁忌關(guān)系外,這里的解毒僅選取某種藥物所致的毒——即解藥毒,解病毒、蟲蛇蟄咬毒等不屬于藥物相互作用。解藥毒在《本草綱目》中描述多為“解…毒”“殺…毒”“下…毒”“壓…毒”“制…”“伏…”“消…”等。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 現(xiàn)代中藥學(xué)研究通常認(rèn)為歸經(jīng)和升降浮沉也屬于藥性的范疇,但在對《本草綱目》氣味條目進(jìn)行整理時(shí),發(fā)現(xiàn)全書載有氣味條目的藥物共有1 959味,其中有藥物歸經(jīng)記錄的只有71條,僅占1 959條的3.62%。因此有理由認(rèn)為《本草綱目》對于藥性的認(rèn)識并不重視歸經(jīng)和升降浮沉。而且歸經(jīng)和升降浮沉很多是根據(jù)藥物的功效歸納而來[4],人為主觀因素過重故而舍去,僅保留客觀性更強(qiáng)的信息。

1.5 數(shù)據(jù)的規(guī)范與數(shù)據(jù)庫的建立

1.5.1 數(shù)據(jù)庫的建立 為方便后期的數(shù)據(jù)分析,我們將所整理數(shù)據(jù)用Excel電子表格數(shù)據(jù)庫形式進(jìn)行存儲。數(shù)據(jù)庫表包含的列名有:“藥物名稱”“味1”“味2”“味3”“性”“毒性”“相互作用屬性”?！拔丁敝栽O(shè)置3列,是因?yàn)橛兴幬锎嬖谧疃?種味的情況。如:米酒的味有苦、甘、辛。

在數(shù)據(jù)庫的建立過程中,我們同時(shí)對藥物相互作用屬性進(jìn)行賦值。對與其他藥物存在相互作用的藥物賦屬性值“1”,對不存在相互作用的藥物賦屬性值“0”。如:甘草存在相惡相反的藥物和解藥毒的作用,而三七不存在與其禁忌反惡的藥物,同時(shí)也不具有解毒作用。所以甘草的相互作用屬性值是“1”,三七的相互作用屬性值是“0”?！侗静菥V目》記錄藥物禁忌反惡解毒等相互作用時(shí),有時(shí)只描述了單向關(guān)系。如,在記錄貫眾時(shí),并沒有描述其與其他藥物存在禁忌反惡解毒等相互作用,但在記錄蜀漆時(shí),卻描述了其與貫眾相惡,則貫眾和蜀漆的相互作用屬性均應(yīng)為“1”。

1.5.2 數(shù)據(jù)庫的規(guī)范 數(shù)據(jù)庫建立完成后,通過數(shù)據(jù)檢索可知所有藥物味的取值范圍為:甘、微甘、淡、苦、小苦、微苦、澀、酸、微酸、辛、微辛、咸、甜;性的取值范圍為:大寒、寒、微寒、大熱、熱、大溫、溫、小溫、微溫、平、冷、涼、暖;毒性取值范圍為:有毒、無毒、大毒、小毒、微毒。由于性、味、毒性的取值分散,諸如大熱、微酸、小苦等數(shù)據(jù)項(xiàng)占總數(shù)據(jù)比例不到0.3%,類似這樣的數(shù)據(jù)項(xiàng)將在后續(xù)分析中由于支持度過低而被舍棄。因此將數(shù)據(jù)的性、味、毒性取值進(jìn)行重新歸類,即味的取值范圍為:甘、淡、苦、澀、酸、辛、咸;性的取值范圍為:寒、熱、溫、平、冷、涼;毒性取值范圍為:有毒、無毒。

對數(shù)據(jù)庫中藥性描述全部空缺的藥物進(jìn)行刪除,最終獲得數(shù)據(jù)493條,其中有禁忌反惡及解毒等相互作用的數(shù)據(jù)253條,占比為51.3%;無禁忌反惡及解毒等相互作用的數(shù)據(jù)240條,占比為48.7%?？倲?shù)據(jù)中有毒的藥物占17.4%,無毒的藥物占82.2%,沒有給出毒性描述的有2條藥物占0.4%。

1.6 數(shù)據(jù)分析 關(guān)聯(lián)規(guī)則是近年來數(shù)據(jù)挖掘領(lǐng)域應(yīng)用活躍,技術(shù)也最為成熟的方法之一,屬于知識發(fā)現(xiàn)類數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)[5-6]。自然界中,某種事物發(fā)生時(shí)其他事物也會發(fā)生的這種聯(lián)系稱之為關(guān)聯(lián),反映事件之間關(guān)聯(lián)的知識稱為關(guān)聯(lián)型知識。關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘就是從大量數(shù)據(jù)中挖掘出有價(jià)值的描述事物之間的關(guān)聯(lián)性知識,分析多個(gè)事物同時(shí)出現(xiàn)的概率和事物之間相互影響的程度。關(guān)聯(lián)規(guī)則表示的一般形式為ruleA?B(Support=x%,Confidence=y%)。其中A和B表示相關(guān)聯(lián)的事物或事物集合。Support稱為規(guī)則的支持度,表示事物A和B同時(shí)發(fā)生的數(shù)據(jù)占所分析總數(shù)據(jù)的比例。Confidence稱為規(guī)則的置信度,表示事物A發(fā)生時(shí),同時(shí)會發(fā)生事物B的比例。一般情況下,Support值越大,表明該規(guī)則的應(yīng)用價(jià)值就越大,Confidence值越大,表明事物A和B之間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。關(guān)聯(lián)規(guī)則只表示事物之間同時(shí)發(fā)生的情況,并不表示事物之間出現(xiàn)的因果關(guān)系。

關(guān)聯(lián)規(guī)則的形式化定義如下[7]:設(shè)是I={i1,i2…,im}m個(gè)不同項(xiàng)目的集合,稱為項(xiàng)集,給定一個(gè)事務(wù)集D,其中每一個(gè)事務(wù)T是I中項(xiàng)目的子集,即T?I。如果對于I中的一個(gè)子集A,有A?T,則說明事務(wù)T包含A。一個(gè)關(guān)聯(lián)規(guī)則就是一個(gè)形如A?B的蘊(yùn)涵式,其中A,B?I,而且,A∩B=?,A稱為規(guī)則的前提,B是規(guī)則的結(jié)果。支持度表示為Support(A?B)=P(A∪B)，置信度表示為Confidence(A?B)=P(B|A)。

研究中可以將所有藥物的禁忌反惡及解毒等相互作用按“有”和“無”做二值量化,將所有藥物的藥性取值做多值量化,將量化結(jié)果構(gòu)成項(xiàng)集。每個(gè)藥物的藥性和禁忌反惡及解毒等相互作用取值構(gòu)成的集合為一個(gè)事物T,從而應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。本研究中使用的是經(jīng)典關(guān)聯(lián)規(guī)則算法Apriori算法[8-9]。

由于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析完全是依據(jù)數(shù)據(jù)客觀特征進(jìn)行,分析過程沒有任何與專業(yè)相關(guān)知識的參與,直接分析獲得的結(jié)果可能很多不具有任何意義甚至矛盾,所以需要結(jié)合數(shù)據(jù)本身特征對關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果進(jìn)行篩選,結(jié)合相關(guān)專業(yè)知識對關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果進(jìn)行分析[10]。

表1 規(guī)則結(jié)果是“無毒”或“有毒”的關(guān)聯(lián)規(guī)則

表2 關(guān)聯(lián)結(jié)果是“無相互作用”或“有相互作用”的關(guān)聯(lián)規(guī)則

表3 “有無相互作用”與“有毒”“無毒”之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則

對數(shù)據(jù)應(yīng)用Apriori算法,對生成的規(guī)則進(jìn)行篩選。從臨床中藥學(xué)研究的角度出發(fā),對“有毒”的藥物和能夠產(chǎn)生禁忌反惡解毒等相互作用的藥物的使用更為關(guān)注,所以重點(diǎn)對規(guī)則結(jié)果為“有毒”“無毒”“1”(有相互作用)“0”(無相互作用)的情況進(jìn)行討論。通過數(shù)據(jù)檢索,我們可以知道:總數(shù)據(jù)中有毒的藥物占17.4%,無毒的藥物占82.2%;中有禁忌反惡及解毒等相互作用的藥物占51.3%;無禁忌反惡及解毒等相互作用的藥物占48.7%。只有當(dāng)某種特定屬性情況的發(fā)生幾率高于平均值時(shí),才說明其具有特殊意義。因此設(shè)置篩選規(guī)則結(jié)果的置信度分別為:規(guī)則結(jié)果是“無毒”,置信度>90%;規(guī)則結(jié)果是“有毒”,置信度>30%;規(guī)則結(jié)果是“1”或“0”,置信度>65%。分析情況分別如表1、表2、表3所示。

2 結(jié)果

2.1 辛味與“有毒”密切相關(guān) “有毒”的藥物是藥物警戒研究的重點(diǎn)[11]。在總數(shù)據(jù)中有毒的藥物占17.4%,因此我們選取置信度>30%,結(jié)果是“有毒”的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析。從表1中不難看到,這樣的數(shù)據(jù)共有10條,其共同特點(diǎn)是這些規(guī)則中都有味“辛”這一要素。雖然這些規(guī)則從數(shù)據(jù)上看存在一定的交叉性,但正因?yàn)檫@樣,恰恰證明味“辛”這一要素在各種組合中存在的必要性。同時(shí),為了進(jìn)一步確定“辛”與有毒的相關(guān)性,分別把“辛”的數(shù)據(jù)同其他味的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。見表4。

表4 各味推導(dǎo)“有毒”的關(guān)聯(lián)規(guī)則

上表更清楚的表明,“辛”與有毒之間的關(guān)聯(lián)性明顯高于其他味的藥物,因此我們認(rèn)為辛味與“有毒”密切相關(guān)。這一結(jié)論與黃可兒和劉紅杰分別對具有腎毒性中藥[12]和肝毒性中藥[13]的藥性研究結(jié)果一致。而楊霖在其中藥藥性與毒性之間的關(guān)系研究中得出不同結(jié)論[14],考慮因與其選取的研究樣本范圍不當(dāng)所致,在此不進(jìn)行深入討論。

2.2 苦寒的藥物容易和其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用 在臨床中我們更關(guān)心容易和其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用的情況。在全部草部藥物中,有禁忌反惡及解毒等相互作用的藥物占51.3%;無禁忌反惡及解毒等相互作用的藥物占48.7%,因此我們?nèi)≈眯哦?65%的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析。從表2中可以看出關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果是1,也就是和其他藥物具有禁忌反惡解毒等相互作用的情況,同時(shí)置信度>65%的數(shù)據(jù)共有8條。其中只有“寒苦”組合的支持度達(dá)到0.123 7,置信度到達(dá)0.701 1,具有特異性。而其他組合雖然置信度高于65%,但支持度均小于0.05,考慮有可能存在數(shù)據(jù)量過小造成置信度升高的誤差。同時(shí),進(jìn)一步分析單個(gè)屬性的情況。這些組合中屬于味的屬性有:甘、苦、辛;屬于性的屬性有:寒、平。我們就從這幾個(gè)藥物屬性入手分析。見表5。

表5 甘、苦、辛、寒、平推導(dǎo)有相互作用的關(guān)聯(lián)規(guī)則

從上表可以看出,單獨(dú)的藥物屬性中,苦、甘、辛、平推導(dǎo)具有無禁忌反惡解毒等相互作用的支持度和置信度基本上是50%左右,因此不具特異性;而寒性藥物推導(dǎo)有禁忌反惡解毒等相互作用置信度達(dá)到60%,明顯高于平均值。結(jié)合之前對表2的分析,進(jìn)一步得出結(jié)論:苦寒的藥物更容易和其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用。

2.3 藥物“有毒”“無毒”與是否與其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用沒有必然聯(lián)系 通過表3的數(shù)據(jù),我們可以看到藥物屬性是“有毒”或者“無毒”推導(dǎo)有無和其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用的支持度和置信度之間均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比如:{有毒}=>{0}的支持度為0.093 306置信度為0.534 884;而{有毒}=>{1}的支持度為0.081 136置信度為0.465 116而{無毒}=>{0}的支持度為0.389 452置信度為0.474 074;{無毒}=>{1}的支持度為0.432 049置信度為0.525 926。反之,從有無相互作用推導(dǎo)“有毒”或“無毒”的結(jié)果亦然。因此我們可以得出結(jié)論:藥物“有毒”“無毒”與是否與其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用沒有必然聯(lián)系。3 討論

本研究以草部藥物為對象,應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘中關(guān)聯(lián)規(guī)則算法對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)辛味與“有毒”密切相關(guān),苦寒的藥物更容易和其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用,而藥物“有毒”“無毒”與是否與其他藥物發(fā)生禁忌反惡解毒等相互作用沒有必然聯(lián)系。這些結(jié)果說明藥物性味屬性與藥物毒性以及引發(fā)藥物之間發(fā)生配伍禁忌反應(yīng)之間存在相關(guān)性,對于臨床中藥安全警戒具有重要的指導(dǎo)意義,在臨床藥物配伍使用和新藥研發(fā)中可以發(fā)揮預(yù)防和預(yù)判的作用。

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(2017-02-06收稿 責(zé)任編輯：王明)

Correlation Study on Traditional Chinese Medicine Properties and their Counteractive and Detoxification Effects in Compendium of Materia Medica

Shi Lin1, Dong Chunru2, Zhang Bing1

(1BeijingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Beijing100029,China；2InstituteofMathematicsandInformationScience,HebeiUniversity,Baoding071002，China)

Objective:This paper takes the herbs in Compendium of Materia Medica as research objects to study traditional Chinese medicine properties and their counteractive and detoxification effect. Methods:In order to study the correlation between drug properties and drug interactions, the paper uses association algorithm to analyze the data. Results:The study finds that “pungent” property is closely related to toxicity, Besides, drugs with “Bitter” and “Cold” properties are easily counteract with others. Conclusion:However, there are no correlation between toxic and none-toxic drug and their counteractive effects.

Compendium of Materia Medica; Traditional Chinese medicine properties; Counteractive effects; Correlation

國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評價(jià)中心項(xiàng)目:基于中醫(yī)藥典籍?dāng)?shù)據(jù)挖掘的烏頭屬中藥藥物警戒思想研究,項(xiàng)目負(fù)責(zé)人:張冰

石琳(1976.11—),女,在讀博士研究生,副研究員,研究方向:中藥藥物警戒與合理用藥研究,E-mail:censhizi@163.com

張冰(1959.08—),女,博士,教授,主任醫(yī)師,博士研究生導(dǎo)師,研究方向:中藥藥物警戒與合理用藥研究、中藥藥性理論基礎(chǔ)與應(yīng)用、中藥防治代謝性疾病的臨床與實(shí)驗(yàn)研究,E-mail:zhangbing6@263.net

R281.3

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.05.051