1980～2015年硝氯酚中毒薈萃分析

徐升 夏永慶

[摘要] 目的 了解硝氯酚中毒臨床表現(xiàn)，減少誤診、漏診及延遲診治，盡早規(guī)范治療。 方法 病例來源：2000年1月～2015年12月楚雄州醫(yī)院急診科18例；1980年1月～2015年12月“中國知網(wǎng)（CNKI）”52篇168例；1980年1月～2015年12月Pubmed 1篇51例?？偨Y硝氯酚中毒臨床表現(xiàn)，評價救治方案，提出規(guī)范治療建議。 結果 硝氯酚中毒以出汗、肌痛、CK升高為主要表現(xiàn)，誤診（占4.2%）、漏診、延遲診治（占54.8%）不同程度存在，致殘率高（失明占28.0%；截癱占11.9%），死亡率高（占32.7%）。以“冰僵”為臨終表現(xiàn)占4.8%。目前無特效解毒劑。血液凈化病例較少，但血漿置換顯示良好應用前景。 結論 應熟悉硝氯酚中毒臨床表現(xiàn)，早期診斷，及早規(guī)范治療。重視早洗胃，早導瀉，盡早血漿置換+血液灌流。

[關鍵詞] 硝氯酚；中毒；診斷；治療

[中圖分類號] R595.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）09-0068-04

[Abstract] Objective To understand the clinical manifestations caused by niclofolan poisoning， reduce misdiagnosis and missed diagnosis and delayed diagnosis and treatment， standard treatment should be performed as early as possible. Methods Medical records： 18 patients from the emergency department of chuxiong yi nationality autonomous prefecture people's hospital from January 2000 to December 2015. 168 patients from 52 articles in the CNKI from January 1980 to December 2015. 51 cases from 1 article in Pubmed from January 1980 to December 2015. Clinical manifestation caused by niclofolan poisoning would be summarized， the treatment methods would be evaluated， standard treatment suggestions was proposed. Results The main clinical manifestations cased by niclofolan poisoning was sweating， myalgia， CK elevated， misdiagnosis（4.2%）， missed diagnosis and delayed treatment（54.8%） was exist to varying degrees， high morbidity（blindness was 28.0%； lower limb paralysis was 11.9%）， mortality was 32.7%. "Ice frozen" was 4.8%. There was no special antidote at present. Cases of blood purification was less， but plasma exchange showed a good application prospect. Conclusion The clinical manifestations caused by niclofolan poisoning should be understand. Early diagnosis and treatment as soon as possible. Gastric lavage and catharsis as early as possible should be attention， Plasma exchange + blood perfusion should be performed early.

[Key words] Niclofolan； Poisoning； Diagnosis； Treatment

硝氯酚是拜耳公司生產(chǎn)的治療肺吸蟲病的特效藥之一，又名拜耳9015、羊肝酯，化學式分子式C12H6Cl2N2O6，分子量345，是一種無臭的黃色結晶性粉末，溶于丙酮、氯仿、二甲基甲酰胺，在乙醚中略溶，在乙醇中微溶，在水中不溶，在氫氧化鈉溶液中溶解，在冰醋酸中略溶。硝氯酚抑制體內(nèi)三羧酸循環(huán)中的琥珀酸脫氫酶，使琥珀酸不能變?yōu)檠雍魉?，從而使體內(nèi)ATP生成減少。我國于1978年首次使用。獸用推薦劑量為3 mg/kg，人用推薦劑量為1.5 mg/kg，超過4 mg/kg可致中毒。硝氯酚中毒容易誤診、漏診、延遲診治，可導致截癱、失明、死亡。現(xiàn)對楚雄州醫(yī)院2000～2015年收治的18例、中國知網(wǎng)（簡稱“CNKI”）168例、“Pubmed”51例進行總結?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 楚雄州醫(yī)院資料 2000年1月～2015年12月硝氯酚中毒患者共18例，均為農(nóng)民。其中男10例，女8例；年齡最大80歲，最小2歲7個月，平均44歲；誤服10例，自殺8例；服毒量300 mg～25 g，病史均由患者及家屬提供，無毒物鑒定。均未查頭顱CT、腦電圖、肌電圖、視覺誘發(fā)電位、眼底電生理及血管造影檢查。平均住院9 d。洗胃8例（服毒12 h內(nèi)就診），血液灌流10例（灌流者死亡2例）。

1.1.2 中國知網(wǎng)（CNKI）文獻 從CNKI以“硝氯酚”作為關鍵詞，排外以文獻病例總結的論文，不限年份檢索到硝氯酚中毒病例報告52篇168例；男59例，女97例，性別不詳12例；年齡3歲～60歲，服毒量300 mg～15 g。多為散發(fā)，時間跨度35年：2000年1月～2015年12月。其中1980～1989年5篇28例占16.7%；1990～1999年27篇98例占58.3%；2000～2009年11篇22例占13.1%；2010～2015年9篇20例占11.9%。其中眼科類雜志7種，報導29例占17.3%。

1.1.3 Pubmed文獻 從Pubmed中以niclofolan作關鍵詞不限年份只檢索到一篇硝氯酚中毒文獻，發(fā)表于1980年。在“硝氯酚對51例后睪吸蟲病患者治療試驗”[1]一文中，法國人對51例來自東南亞難民給予硝氯酚1 mg/kg口服3次，每次間隔2 d。其中男29例，女22例，年齡6～58歲，16例為15歲以下兒童。

1.2方法

以楚雄州醫(yī)院近15年收治18例為基礎，綜合“中國知網(wǎng)”病例報導52篇168例，Pubmed檢索1篇51例，總結硝氯酚中毒的臨床表現(xiàn)，評價治療方案，提出建議。資料記載不詳或未記載列入缺失值，故本統(tǒng)計學結果為低限值。

1.3統(tǒng)計學方法

以SPSS17.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差（x±s）表示，否則以中位數(shù)M（Q25，Q75）表示。

2 結果

2.1 楚雄州醫(yī)院資料

2.1.1 硝氯酚中毒特點 主要是大量出汗及肌肉酸痛。部分有皮膚潮紅、發(fā)熱、嘔吐、腹痛、頭昏、頭痛、乏力、心慌、胸悶、煩燥、視力模糊、截癱、抽搐 、強直痙攣、死亡。

2.1.2 理化檢查 計量資料：CK中位數(shù)12800（2222， 26249）U/L；CK-MB中位數(shù) 288（123，543）U/L；LDH中位數(shù)2998（938，8086）U/L；HBDH中位數(shù)504（285， 1442）U/L；ALT中位數(shù)240（79，356）U/L；AST中位數(shù)659（223，1572）U/L?？梢娋行募∶革@著升高，主要是CK；也有輕度肝酶升高，主要是ALT。2例心電圖呈“竇性心動過速”。未觀察到腎功能、膽紅素、蛋白異常，骨髓抑制、凝血功能障礙、血糖、電解質紊亂、乳酸、血氣、肌鈣蛋白及心電圖ST-T異常；部分病例尿中出現(xiàn)紅細胞、潛血、蛋白。

2.1.3 治療 服硝氯酚后12 h內(nèi)入院患者8例均洗胃，超過12 h的10例患者未洗胃。給予生大黃導瀉，維持水電解質平衡；予“還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿”保護肝臟解毒功能。予“地塞米松10 mg，QD或氫化可的松100 mg，QD”抑制炎癥反應。灌流方法：股靜脈穿刺置管，灌流時間每次2 h，每天1次，入院后連續(xù)灌流2 d，使用珠海健帆330灌流器。

2.1.4 特殊病例 （1）死亡4例 死亡率22%。其中灌流2例：1例男，13歲，服毒量500 mg，潛伏期24 h，就診時間11 d；入院時APACHII評分15，死亡風險系數(shù)為29.61%；未洗胃，血液灌流2次，入院3 d死亡。1例男，59歲，服量3 g，潛伏期半小時，就診時間1.5 h，洗胃，血液灌流1次，入院1 d死亡。另2例未行血液凈化：服毒量分別為22 g、25 g，未洗胃，未行血液凈化，入院第1天即死亡。臨終前上述4例均表現(xiàn)為突發(fā)全身肌肉“堅硬如冰”（簡稱“冰僵”），意識喪失，面色口唇紫紺，牙關緊咬，握拳曲肘，下肢倦曲，心跳呼吸停止。心肺復蘇時按壓胸廓難以下陷，氣管插管時因頭頸僵硬無法開放氣道，淺靜脈受僵硬影響滴速變慢或停止，心電呈靜止狀，救治措施無法展開。臨床死亡后全身不緩解，施力無改變。持續(xù)時間10～20 min以上。因尸體處置送走，未完整觀察過“冰僵”持續(xù)時間。（2）視力模糊5例 其中1例女，50歲，服硝氯酚600 mg，癥狀潛伏期1 h，口服洗胃，服毒后20 h入院，給血液灌流1次。出汗、肌肉酸痛逐日減輕，CK及ALT逐日降低。入院15 d后視物模糊。眼科會診：視力不可查，2 m仍可數(shù)指，雙眼外眼好，角膜透明，前房中深，晶狀體透明。眼底：雙眼視盤過清，色略淡，C/B=0.2，血管徑清，黃斑結構清，未見出血、滲出等。視野檢查報告：平均敏感度10 db，總丟失量468 db，平均丟失量6 db；平均缺損10 db；盲點檢測0/8；修正率0/8。（3）截癱1例 男，46歲，服硝氯酚300 mg，癥狀潛伏期4 h，未洗胃，雙下肢麻木疼痛9 d后無力2 d；有大小便失禁，于服毒第10天入院。入院時T12以下馳緩性癱瘓及感覺障礙，其平面進行性向上發(fā)展。未行血液凈化。未行頭CT檢查，入院第1、2、13天3次腰穿腦脊液檢查壓力12 cm水柱，外觀清亮；常規(guī)生化正常，細胞學呈“中性粒細胞增多反應”。MRI示：T9～L1脊髓腫脹，見條片狀長T1長T2信號，邊緣不清，信號不均；S2骶管內(nèi)見1.4×1.6長T1長T2信號；增強掃描無強化。診斷“感染性脊髓炎”，予抗感染及維生素B1、B12等治療13 d無效轉院。

2.2 中國知網(wǎng)（CNKI）文獻

2.2.1 硝氯酚中毒地區(qū)分布 內(nèi)蒙古25例（14.9%），黑龍江46例（27.4%），遼寧9例（5.4%），河北11例（6.5%），青海15例（8.9%），寧夏4例（2.4%），浙江19例（11.3%），山東5例（3.0%），四川14例（8.3%），云南8例（4.8%），山西2例（1.2%），安徽2例（1.2%），北京1例（0.6%），新疆1例（0.6%），吉林1例（0.6%），甘肅3例（1.8%），貴州2例（1.2%）。見封三圖3。

2.2.2 硝氯酚中毒身份分布 兒童37例占22.0%；學生28例占16.7%；農(nóng)牧民6例占3.6%；不詳97例占57.7%。

2.2.3 硝氯酚中毒就診時間統(tǒng)計 6 h以內(nèi)就診22例（13.1%）、6～12 h就診4例（2.4%）、12～24 h就診7例（4.2%）、1 d就診4例（2.4%）、2 d就診34例（20.2%）、3 d就診18例（10.7%）、1周內(nèi)就診22例（13.1%）、1周以上就診7例（4.2%）、不詳50例（29.8%）。

2.2.4 硝氯酚中毒臨床表現(xiàn)多樣 其中曾誤診“格林巴利綜合征”7例占4.2%。服毒至診治的時間：12 h內(nèi)26例占15.5%，12 h后92例占54.8%，記錄不詳50例，占29.8%。致殘率高（失明47例占28.0%；癱瘓20例占11.9%）；死亡率高（55例占32.7%）。以“冰僵”為臨終表現(xiàn)8例占4.8%。見封三圖4。

2.2.5 硝氯酚中毒眼損害 光感消失38例（22.6%）；瞳孔對光反射消失35例（20.8%）；瞳孔散大36例（21.4%）；視野向心性縮小，生理盲點擴大，呈管狀視野9例（5.4%）；視網(wǎng)膜呈青灰色、視盤色澤蒼白，周邊視網(wǎng)膜色淡，視網(wǎng)膜動脈變細35例（20.8%）；視網(wǎng)膜靜脈迂曲34例（20.2%）；視乳頭水腫49例（29.2%）；黃斑中心凹反光消失34例（20.2%）；眼底點狀出血22例（13.1%）；視覺誘發(fā)電位呈熄滅型6例（3.6%）；眼底電生理信號消失（圖形、閃光VEP示各波消失）7例（4.2%）；電視野周邊不規(guī)則缺損、眼底血管熒光造影檢查早期正常，晚期見廣泛供血不足、視網(wǎng)膜中央動脈堵塞和萎縮性改變3例（1.8%）；視神經(jīng)萎縮36例（21.4%）。

2.2.6 硝氯酚中毒檢查異常統(tǒng)計 （1）定量資料（有記載的統(tǒng)計） CK中位數(shù)4344（967，7425）U/L（10例）；CK-MB中位數(shù)131（94，333）U/L（9例）；LDHK中位數(shù)841（757，1431）U/L（9例）；HBDH中位數(shù)929（544， 1269）U/L（8例）；ALT中位數(shù)200（138，215）U/L（28例）；AST中位數(shù) 529（236，694）U/L（16例）；1例肌紅蛋白2000U/L[2]，另1例肌酐450 μmol/L[3]。（2）定性資料 尿紅細胞9例（5.4%）、尿白細胞5例（3.0%）、尿蛋白15例（8.9%）、尿潛血6例（3.6%）、腦脊液檢查4例正常（2.4%）；心電圖：心律失常11例（6.5%）、ST-T改變9例（5.4%）、傳導阻滯9例（5.4%）。腦電圖4例異常（2.4%）：廣泛重度異常，背影波慢化，額區(qū)尖、尖慢波多次發(fā)放[2，3]。肌電圖1例異常（0.6%）：四肢體感誘發(fā)電位異常[2]。頭CT 4例異常（2.4%）：腦白質內(nèi)普遍低密度與皮質相稱呈花斑狀，腦溝池消失，腦室變小，中線結構居中[2，4-7]。頭MRI異常2例（1.2%）：T2WI及flair序列見雙側半卵圓中心信號略高[5，8]。尸體解剖4例異常（2.4%）：①神經(jīng)系統(tǒng)：大體觀：腦體積擴大，腦膜緊張，腦組織水腫，腦回變平，腦溝變淺，腦表面血管擴張充血。小腦腹側可見枕大孔壓痕。小腦扁桃體變成圓錐形。視神經(jīng)變粗，質軟。鏡下觀：腦神經(jīng)細胞腫脹，細胞間隙變大，白質呈空網(wǎng)狀，可見較大圓錐空隙，以海馬處明顯，腦血管擴張充血，偶見血管周圍紅細胞漏出。視神經(jīng)明顯水腫，空泡變性；②肝：肝細胞腫大，變性壞死；③脾：脾血管內(nèi)皮細胞腫脹，增生，內(nèi)皮細胞下有均勻粉染的玻璃狀物質；④心腎：心肌細胞，腎小管上皮細胞變性[9-11]。毒物鑒定1例陽性（0.6%）：吃剩的藥片檢出與硝氯酚一致的特征峰，嘔吐物中檢出硝氯酚成份，肝組織及尿液中均檢出硝氯酚代謝產(chǎn)物[11]。

2.2.7硝氯酚中毒救治手段 ①清除毒物：催吐26例占15.5%；洗胃62例占36.9%；導瀉39例占23.2%；利尿23例占13.7%。血液凈化組無失明、截癱、死亡病例，血液透析3例占1.8%[3，12，13]；血流灌流1例占0.6%[14]；血漿置換2例占1.2%[2，15]。②藥物治療：糖皮質激素57例占33.9%，維生素48例占28.6%，甘露醇39例占23.2%；有人試用“硫代硫酸鈉、氯化鎂、阿托品、極化液、多烯磷脂酰膽堿”，療效存在爭議。

2.3 Pubmed文獻

51例均無死亡、失明、截癱病例。部分有嗜睡、疲勞、腹瀉、嘔吐、腹痛、肌痛、關節(jié)痛、頭痛、出汗。部分查谷丙轉氨酶、嗜酸性粒細胞、尿蛋白、膽紅素、尿素氮輕度升高。中毒癥狀持續(xù)短暫，1周后均消失[1]。

3 討論

3.1 資料評價

楚雄州醫(yī)院資料量少，但相對較詳實。CNKI及Pubmed部分均為病例報告，部分資料有缺失。原因：①醫(yī)生認識不足，未予觀察記載。②問診體檢不仔細；③患者表達能力欠缺，供史不詳；④個人觀點或篇幅原因，未列入文獻。

3.2 硝氯酚中毒臨床表現(xiàn)總結

①一般癥狀：主要是惡心、嘔吐、腹痛、出汗多、肌肉痛、乏力。部分有皮膚潮紅、關節(jié)持續(xù)性劇烈酸痛、心慌、胸悶、頭昏、煩燥等。②腦損傷表現(xiàn)：肌痙攣、抽搐、強直。肌紅蛋白及CK升高。臨終前肌肉強直痙攣呈“冰僵”表現(xiàn)。③脊髓損傷表現(xiàn)：下肢進行性上行性癱瘓、尿便潴留。脊髓損傷平面上升到胸髓可導致周圍性呼吸肌麻痹而死亡。④眼損傷表現(xiàn)：視力下降、管狀視野、失明、瞳孔散大、直接間接對光反射消失、視神經(jīng)萎縮、眼底動脈變細，眼底靜脈迂曲，視覺誘發(fā)電位呈“熄滅型”。一旦到失明程度則很難恢復[14]。⑤部分尿中有紅細胞、潛血、蛋白，除藥物所致尿路損傷外，可能與導尿有關。

3.3 硝氯酚中毒的病理生理

3.3.1 神經(jīng)系統(tǒng)是硝氯酚中毒的主要靶點 硝氯酚是脂溶性物質，易對含有脂質的神經(jīng)系統(tǒng)造成損傷[16]。①脊髓損害：進行性上行性下肢癱瘓發(fā)展累及胸髓，導致呼吸肌麻痹，周圍性呼吸衰竭死亡。②腦損害：癲癇大發(fā)作或“冰僵”：由彌漫性腦腫脹引起廣泛癇性放電作主導，全身橫紋肌在乳酸協(xié)同下，拮抗肌呈持續(xù)性強直痙攣，在強直痙攣與其繼發(fā)損害之間相互作用，形成惡性循環(huán)，最終導致中樞性加外周性呼吸循環(huán)衰竭而死亡。③視神經(jīng)損害：硝氯酚抑制琥珀酸脫氫酶，阻斷三羧酸循環(huán)，影響視網(wǎng)膜、視神經(jīng)通路的能量代謝，使細胞的氧化磷酸化偶聯(lián)作用解除，眼底血管變細、局部缺血、微循環(huán)障礙，致視網(wǎng)膜受損及視神經(jīng)萎縮。

3.3.2 硝氯酚中毒可致CK-MB升高 骨骼肌和腦組織中含有相當量的CK-MB，癇性活動累及肌肉或導致缺氧性心肌損害時可致其升高。腦細胞中還有CK-BB，而目前所測CK-MB同工酶沒有排除CK-BB。故腦損傷時可出現(xiàn)由CK-BB成分引起的CK-MB測值升高[17]。

3.3.3 肝臟不是硝氯酚中毒的主要靶點 在死亡及致殘病例未觀察到肝酶明顯異常，血白蛋白及膽紅素無異。

3.3.4 “冰僵”是硝氯酚中毒的特異表現(xiàn) 肌僵硬是持續(xù)性拮抗肌收縮所致，肌肉觸之如石。我院病例一旦出現(xiàn)“冰僵”即刻死亡。文獻病例中8例有“冰僵”表現(xiàn)，占調查病例的4.8%。文獻未見規(guī)律的電解質紊亂；我院資料也無電解質紊亂證據(jù)。機制：①全身橫紋肌長時間痙攣、抽搐，導致乳酸堆積，是肌強直痙攣的協(xié)同因素。②據(jù)尸體解剖所見，“腦組織彌漫性腫脹，血管周圍滲出”，可導致廣泛持久的癇性放電，全身拮抗肌強直痙攣。臨床死亡后癇性活動可能停止，乳酸堆積成為維持肌肉強直痙攣的重要因素。冰僵時輸液不入，可能與全身肌肉強直痙攣，回心血量增加，心搏停止，血管腔內(nèi)高壓有關。此外是否有心肌痙攣存在，由于冰僵發(fā)病突然，缺乏影像監(jiān)測證據(jù)。

3.3.5 皮膚潮紅出汗、肌肉疼痛乏力的機制 肌肉痙攣或抽搐，產(chǎn)熱增多，啟動散熱機制所致。

3.4 療效評價

硝氯酚中毒無特效解毒劑。文獻中血液透析病例均無死亡[3]。但從理論上說，硝氯酚是小分子物質，分子量345，屬脂溶性物質，不溶于水，血液透析不能清除[2]。血液灌流可清除毒物，但清除效率不高。我院灌流10例，死亡2例，灌流后死亡率20%。董曉豐等[15]及翟松會等[2]報道血漿置換，雖然病例數(shù)不多，但從理論及實踐均提示：血漿置換是硝氯酚中毒的最佳選擇[2，15]。

3.5 規(guī)范診療

3.5.1 早期清除毒物 早期催吐、洗胃、導瀉；早期血液凈化治療。血液凈化方式首選血漿置換，次選血液灌流；或包含血漿置換的其他雜合方式[2，15]。

3.5.3 采用物理降溫 忌用M受體阻滯劑（阿托品等）抑制汗腺分泌[3，12]。

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（收稿日期：2016-01-23）