6月or 6年生存？早期確診心肌淀粉樣變性十分關(guān)鍵

費菲

確診病例數(shù)正在不斷增加的心肌淀粉樣變性為一種系統(tǒng)性疾病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，確診需要依靠活檢，往往確診時已經(jīng)是疾病晚期，治療無突破性進展。其預(yù)后不佳，死亡率較高。如何診斷這一復(fù)雜疾??？中國工程院院士、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科主任張運教授在第七屆中國心力衰竭論壇上從臨床經(jīng)驗體會出發(fā)，闡述了他對心肌淀粉樣變性診斷治療的認識。從心肌淀粉樣變性（cardiac amyloidosis，CA）的定義來看，它是由于異常折疊蛋白分子構(gòu)成的不可溶性纖維沉積物在心肌聚集而導(dǎo)致的以心力衰竭、心律失常和心肌缺血為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。心肌淀粉樣變性是限制性心肌病、浸潤性心肌病、間質(zhì)性心臟病、蛋白質(zhì)折疊病、腫瘤性心臟病的范例，研究此病具有重要的學(xué)術(shù)價值。臨床醫(yī)師應(yīng)進一步提高對該病的認識，減少漏診誤診。

誤診致心肌淀粉樣變性高死亡率

心肌淀粉樣變性（CA）的最常見類型——免疫球蛋白輕鏈（AL）型心肌淀粉樣變性（原發(fā)性心肌淀粉樣變性），國際上報道從出現(xiàn)癥狀到死亡的平均時間為6個月，惡性程度高于癌癥，但如及時診斷和治療，病程可延長到6年。誤診是該病高死亡率的主要原因，早期診斷具有重要的臨床價值。1858年魯?shù)婪颉の籂栃ぃ≧udof L.K.Virchow）首先發(fā)現(xiàn)組織沉積物與碘和硫酸的反應(yīng)類似植物的淀粉反應(yīng)，故命名為淀粉樣（starch-like或amyloid）。1922年發(fā)現(xiàn)淀粉樣沉積物的剛果紅反應(yīng)，1927年發(fā)現(xiàn)淀粉樣沉積物的蘋果綠雙折射反應(yīng)，這兩種組織學(xué)染色是目前心肌淀粉樣變性（CA）診斷的金標準。

張運院士介紹，心肌淀粉樣變性（CA）的臨床分型主要有：免疫球蛋白輕鏈型CA（原發(fā)性CA）最為常見，目前我們接觸到的近20例患者絕大多數(shù)都是這一類型；其次，多見甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)（TTR）型CA，包括突變型TTR型CA（家族型CA）和野生型TTR型CA（老年型CA），前者少見，后者較為常見；第三，血清淀粉樣蛋白A（AA）型CA（即繼發(fā)性CA）較少見，病程較長；第四，孤立型心房心肌淀粉樣變性（CA）臨床較為罕見，主要表現(xiàn)為孤立型房顫，但診斷困難。

免疫球蛋白輕鏈（AL）型CA的臨床表現(xiàn)：骨髓漿細胞克隆分泌免疫球蛋白輕鏈，重鏈增多，λ型輕鏈異常折疊多于κ型輕鏈，浸潤心肌，可溶性前體物被心肌細胞內(nèi)吞產(chǎn)生毒性，抑制收縮和舒張功能。老年男性患者居多（2/3的發(fā)病者為男性，首診年齡平均67歲），主要癥狀為乏力、呼吸困難、眼瞼紫癜、舌體增大（平均約為正常舌體厚度的2～3倍）、下肢水腫、頸靜脈怒張、胸腔積液、體位性低血壓、心律失常、心絞痛、腹瀉/便秘、周圍，自主神經(jīng)病變。淀粉樣變性的臟器主要是心、腎各70%，肝、軟組織各17%，周圍和自主神經(jīng)各15%，胃腸10%。

TTR型臨床表現(xiàn)主要有：野生型TTR顯著多于突變型TTR，出現(xiàn)限制型心肌病的癥狀和體征，但發(fā)展較慢；突變型心肌淀粉樣變性（CA）涉及110種甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白基因變異；絕大多數(shù)TTR型心肌淀粉樣變性（CA）為男性患者；多數(shù)有周圍和自主神經(jīng)病，半數(shù)有腕管綜合征，早于心臟表現(xiàn)8～10年。左室室壁厚度大于AL型，但預(yù)后顯著好于其他類型的心肌淀粉樣變性，平均生存時間為6年（AL型為6個月）。

可用于心肌淀粉樣變性（CA）診斷的實驗室檢查有：生物標記物肌鈣蛋白和N末端腦鈉肽原（NT-proBNP）明顯增高，可用于指導(dǎo)CA的治療和預(yù)后；心電圖表現(xiàn)為晚期肢體導(dǎo)聯(lián)QRS低電壓、假性心肌梗死波形、胸前R波遞增不良、心房顫動、II度AVB。超聲心動圖可作為CA預(yù)警的一線技術(shù)；左心室（LV）和右心室（RV）室壁嚴重和普遍增厚、心肌顆粒狀閃光，早期室間隔基底部收縮期縱向應(yīng)變下降。早期左心射血分數(shù)（LVEF）正常，短期迅速下降（每月下降5%）；雙室縮小、雙房增大、下腔靜脈深吸氣無塌陷；左室腔舒張期云霧狀回聲，心尖附壁血栓；二尖瓣舒張早期血流峰速度與二尖瓣環(huán)舒張早期運動速度比值（E/E）增大，三尖瓣反流壓差增大。為何心肌淀粉樣變性誤診多？張運院士表示，超聲心動圖檢查不在心臟內(nèi)科進行，超聲科醫(yī)生對心肌淀粉樣變性（CA）缺少認識，心內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)與超聲科醫(yī)生加強溝通。心肌淀粉樣變性（CA）患者尤其需要與肥厚型心肌病或高血壓引起的心肌肥厚進行鑒別。磁共振顯像：室壁厚度的準確測量，彌漫性透壁性心肌纖維化提示淀粉樣沉積，與預(yù)后相關(guān)。核素顯像：99Tc-磷酸鹽示蹤劑與甲狀腺素轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，可用于AL型和TTR型CA的鑒別。臍周皮下脂肪抽吸+骨髓穿刺：85%的患者剛果紅染色陽性，可代替心內(nèi)膜心肌活檢。心內(nèi)膜心肌活檢：100%剛果紅染色陽性為心肌淀粉樣變性（CA）診斷的金標準。在光鏡下淀粉樣物質(zhì)呈無定形的均勻嗜伊紅性物質(zhì)，剛果紅染色陽性，在剛果紅染色偏振光顯微鏡下呈現(xiàn)蘋果綠色。血清輕鏈測定有假陽性，質(zhì)譜分析可準確區(qū)分AL型和TTR型CA。

具體來看心肌淀粉樣變性（CA）診斷的金標準——心內(nèi)膜心肌活檢。由于心肌彌漫性浸潤，心肌活檢的敏感性可達100%，但取材困難。如沒有條件做心內(nèi)膜心肌活檢，可行腎臟、直腸黏膜、舌體和腹部皮下脂肪活檢替代。心肌淀粉樣變性（CA）診斷流程如下：免疫球蛋白游離輕鏈（κ、λ）抗體免疫組化或免疫熒光檢查結(jié)果為單一輕鏈陽性；可行臍周皮下脂肪抽吸+骨髓穿刺，如陽性基本可確診CA。

AL型心肌淀粉樣變性（CA）的治療方法：常規(guī)治療心力衰竭的利尿劑和“金三角”療法對CA不利，加快死亡；除顫一起搏器和左心室輔助裝置對CA效果不佳；心內(nèi)血栓和房顫患者應(yīng)抗凝治療；目前最有效的CA治療是化療，常用化療藥物有“B、C、D、M”4種，可組合治療——B：萬珂（硼替佐米，bortezemib）是蛋白酶體的高選擇性可逆抑制劑，可降解錯誤折疊的蛋白、M：馬法蘭（左旋苯丙氨酸氮芥，melphalan）是多發(fā)性骨髓瘤的首選藥物，香港、臺灣地區(qū)已上市，內(nèi)地目前未上市；D：地塞米松（Dexamethasone）；環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）。最后還可以行心臟和肝臟移植。

TTR型心肌淀粉樣變性（CA）：目前尚無有效的臨床治療藥物，所有的治療藥物均處于臨床試驗Ⅱ/Ⅲ期，估計幾年后可能在國內(nèi)上市。

病例1：某76歲男性患者因胸悶、乏力、憋氣1月余，加重1周于2014年9月入院，2月前查體發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白T（TnT）升高，于北京某院行冠狀動脈造影示LAD近段管腔不規(guī)則，D1、D2開口局限性狹窄<50%，D2近段狹窄<50%。超聲示室間隔和左室后壁均增厚，以室間隔增厚為著，約17ram，診斷為冠狀動脈粥樣硬化、肥厚性心肌病，患者癥狀好轉(zhuǎn)出院；1月前出現(xiàn)胸悶、憋氣癥狀，活動后加重，于北京該院復(fù)查超聲示左室壁彌漫性增厚，以室間隔和左室下后壁為著，厚約18mm，未作特殊處理。近1周上述癥狀加重，行走500米左右心悸、憋氣嚴重，于我院復(fù)查心臟超聲示室間隔和左室后壁增厚，均19mm，左室射血分數(shù)（LVEF）73%，為進一步診療入院。高血壓病史15年，血壓最高150/90ram Hg，長期口服纈沙坦80mg，一日一次（qd），血壓控制在130～140/70～80ram Hg，近1年因血壓偏低停藥，停藥后血壓波動于90～110/50～80mm Hg。38年前胃潰瘍出血；腰椎管狹窄10余年；20年前曾行右側(cè)腹股溝疝修補術(shù)及闌尾切除術(shù)；8年前曾行前列腺電切術(shù)。血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、凝血系列、生化、甲功等大致正常。B型尿鈉肽（BNP）2014年9月11日1529.2pg，mL（0～100），11月11日3281.0pg/mL。肌紅蛋白（MYO）294.5ng/mL（25～58），2月后317.7ng/mL。肌酸激酶同工酶（CK-MB）9.41ng/mL（0.94～4.88），2月后4.90ng/mL。高敏肌鈣蛋白T（hsTnT）132.1ng/L（0～17），2月后166.4ng/L。

入院后給予倍他樂克緩釋片47.5mg qd，并根據(jù)心率、血壓情況逐漸加至142.5mg qd，同時口服呋塞米20mg qd，螺內(nèi)酯20rag qd，間斷應(yīng)用靜脈利尿劑。2014年10月21日及2014年10月31日行胸腔穿刺引流術(shù)引流胸腔積液。住院期間胸悶、氣短、乏力、食欲差等癥狀無明顯緩解，2014年12月張運院士會診行床旁超聲示，LVEF 35%，三尖瓣中度返流，二尖瓣輕一中度返流，心包少量積液，左室向心性肥厚，心肌呈斑點狀回聲增強，室壁動度降低，左室前壁和后壁有液性暗區(qū)。雙側(cè)大量胸腔積液，已胸腔引流12 000mL淡黃色液體。高度懷疑淀粉樣變性心肌病可能，建議行心肌活檢或皮下脂肪活檢以明確診斷。患者轉(zhuǎn)院至北京朝陽醫(yī)院救治，亦高度懷疑心肌淀粉樣變性，患者拒絕活檢，病情進行性惡化，于2015年1月去世。

病例2：某59歲男患者因活動后胸悶、喘憋10月余于2015年5月10日入院。現(xiàn)病史如下：10個月前活動后出現(xiàn)胸悶、喘憋，伴腹脹，雙下肢水腫，無胸痛、心悸，無頭暈、暈厥，發(fā)熱，無關(guān)節(jié)疼痛，無夜間陣發(fā)性呼吸困難等，于2015年8月27日就診某部隊醫(yī)院，行冠脈造影未見明顯狹窄病變，給予拜阿司匹林、尼可地爾等藥物治療，效果不佳。8個月前活動百米后即出現(xiàn)胸悶喘憋，活動耐力明顯下降，此后先后就診于青島3家綜合及心血管?？漆t(yī)院，診斷為肥厚性心肌病，給予比索洛爾、曲美他嗪、速尿、螺內(nèi)酯等治療，上述癥狀仍未控制，遂來我院就診。

實驗室檢查：2015年11月2日心臟超聲（青島某三甲綜合醫(yī)院）心臟射血分數(shù)（EF）0.66，非對稱性肥厚型心肌病，心包積液（少量），2015年12月30日心臟超聲（青島某大學(xué)附屬專科醫(yī)院）心臟射血分數(shù)（EF）0.63，肥厚型心肌?。ǚ枪Ｗ栊裕鲃用}瓣返流（輕度），二尖瓣返流（輕度），左室舒張功能減低。2016年2月16日心臟超聲（青島某心血管?？漆t(yī)院）心臟射血分數(shù)（EF）0.53，雙房增大，左右室壁增厚，三尖瓣返流（中度），二尖瓣返流（輕度），左右室收縮功能低限，左右室舒張功能明顯減低，考慮心肌受累疾患。2016年3月23日心臟超聲（青島某大學(xué)附屬心血管?？漆t(yī)院）心臟射血分數(shù)（EF）0.44，肥厚型非梗阻性心肌病，雙房擴大，三尖瓣返流（中-重度），二尖瓣返流（輕度），左右室收縮功能減低，心包積液（少量）。

血常規(guī)、抗中性粒細胞胞漿抗（ANCA）及抗心磷脂抗體均未見異常。凝血酶原時間一國際標準化比值（PT-INR）1.77，C-反應(yīng)蛋白（CRP）14mg/L，游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）1.95pmol/L，血清白蛋白（ALB）29.3mmol/L，球蛋白（GLB）50.6mmol/L，B型尿鈉肽（BNP）3090pg/mL，血漿D-二聚體（DD-i）3.27μg/mL，紅細胞沉降率（ESR）71mm/h。

2016年5月25日我院檢測血清蛋白電泳可見M蛋白。免疫球蛋白電泳及血輕鏈結(jié)果提示免疫球蛋白為-κ輕鏈型。骨髓細胞學(xué)結(jié)果提示漿細胞比例增高骨髓象。心臟磁共振成像（CMR）提示，左右心房增大，左室及室間隔各段心肌增厚并心內(nèi)膜下心肌輕度強化，部分乳頭肌異常強化，結(jié)合病史心肌淀粉樣變性不除外。腹部皮下脂肪活檢結(jié)果示，未查見明顯淀粉樣物質(zhì)沉積，剛果紅染色（一）。

血液科入院診斷：1、多發(fā)性骨髓瘤（DS分期Ⅰ期，ISS分期Ⅲ期B組IgGκ）；2、心肌病變，淀粉樣變心肌病，心功能Ⅲ級（NYHA分級）。2016年7月8日開始給予B+D方案化療（硼替佐米2.4mg，d1，d4，d8，d11，地塞米松20mg，d1～2，d4～5，d8～9，d11～12）。經(jīng)過十多天的化療后，效果不錯，心功能指標改善?；颊咦杂X胸悶較前好轉(zhuǎn)，可平臥，下肢水腫較前減輕，復(fù)查肝腎功能較前無明顯下降，電解質(zhì)正常，BNP較前降低（4247pg，mL降至3564pg/mL）?；颊哂?016年7月22日晨起自行撤除心電監(jiān)護至廁所，用力大便時突發(fā)呼吸驟停，意識喪失，給予心肺復(fù)蘇+球囊輔助通氣，患者意識轉(zhuǎn)清，心電監(jiān)護示室性逸搏心律，心率20次/分，給予氣管插管，持續(xù)胸外按壓同時予以腎上腺素及阿托品靜脈注射，心率恢復(fù)至90次/分左右，血壓130/60mm Hg，血氧飽和度升至92%，意識恢復(fù)?；颊咭蟪烦裏o創(chuàng)呼吸機，2分鐘后突然嘔吐，嘔吐為胃內(nèi)容物，緊接出現(xiàn)牙關(guān)緊閉，呼吸減弱，心率下降，予以持續(xù)胸外心臟按壓，反復(fù)應(yīng)用呼吸興奮劑、阿托品、腎上腺素，心律逐步恢復(fù)，呼吸仍差，氧飽和度不能恢復(fù)，于2017年7月22日7：55分臨床死亡。

病例3：某62歲男患者，因視物模糊伴眼瞼紫癜3年余，胸悶、憋氣1年半就診，現(xiàn)病史：3年余前出現(xiàn)視物模糊，伴雙側(cè)眼瞼紫癜，雙眼發(fā)紅。1年半前出現(xiàn)胸悶、憋氣，伴雙下肢水腫、口腔潰瘍、皮膚色素沉著、手足發(fā)麻。到青島大學(xué)附屬醫(yī)院血液科就診，骨髓穿刺示漿細胞腫瘤，舌活檢剛果紅染色陽性，診斷為系統(tǒng)性淀粉樣變性，行多次化療（萬珂、表柔比星、長春地辛），同時口服中藥調(diào)理。目前患者查體：血壓86/56mm Hg，心率73次/分。雙側(cè)眼瞼紫癜，皮膚廣泛色素沉著，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音；心界無擴大，律齊，心音低鈍，A2>P2，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。雙下肢無明顯水腫。治療經(jīng)過提示，早期確診心肌淀粉樣變性即行化療后3年后預(yù)后較好。該名患者在診斷過程因眼瞼紫癜到血液科就診，通過檢查確診為心肌淀粉樣變性，并得到及時治療，如到心內(nèi)科就診，超聲檢查多診斷為肥厚型心肌病，這一問題需要引起臨床醫(yī)生的關(guān)注，我院已成立了專門的小組在從事這項工作。