子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的研究進(jìn)展

李品瑩 李小毛

通訊作者簡介：李小毛，教授、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師；中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科主任。現(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會（衛(wèi)生部）全國醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育委員會婦產(chǎn)科組長、廣東省婦幼安康工程子宮內(nèi)膜癌防治項目負(fù)責(zé)人、中國醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科分會委員、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會婦產(chǎn)科專業(yè)委員會委員、中國研究型醫(yī)院學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè)委員會委員、中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會生殖道疾病診治分會常務(wù)委員、中國老年醫(yī)學(xué)會婦科分會常務(wù)委員，廣東省婦幼安康工程子宮內(nèi)膜癌防治項目負(fù)責(zé)人、廣東省優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會主任委員、廣東省婦幼保健協(xié)會女性生殖道感染性疾病防治專家委員會主任委員、廣東省健康教育協(xié)會婦幼保健專業(yè)委員會常務(wù)副主任委員、廣東省醫(yī)師協(xié)會婦科內(nèi)鏡醫(yī)師分會副主任委員、廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會婦產(chǎn)科專業(yè)委員會副主任委員、廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會婦科腫瘤專業(yè)委員會副主任委員、廣東省婦幼保健協(xié)會婦科專家委員會副主任委員、廣東省醫(yī)院管理協(xié)會婦產(chǎn)科專業(yè)委員會副主任委員、廣東省抗癌協(xié)會婦科腫瘤專業(yè)委員會常務(wù)委員、廣東省醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)會常務(wù)委員、廣東省醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科醫(yī)師分會常務(wù)委員、廣東省醫(yī)學(xué)會婦科腫瘤學(xué)組委員、中國及亞太地區(qū)微創(chuàng)婦科腫瘤協(xié)會專家委員、廣東省優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會常務(wù)理事、廣東省婦女保健學(xué)會常務(wù)理事、廣東省婦幼保健協(xié)會理事、廣州市優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會理事、廣州市婦女兒童工作委員會委員、天河區(qū)婦女兒童保健工作委員會委員。曾任中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會產(chǎn)科感染與肝病學(xué)組副組長，中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會常務(wù)委員，廣東省醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會主任委員，廣東省優(yōu)生優(yōu)育協(xié)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會主任委員，廣東省醫(yī)師協(xié)會婦產(chǎn)科醫(yī)師分會副主任委員，廣東省助產(chǎn)協(xié)會理事。主編《婦產(chǎn)科大查房》《婦產(chǎn)科臨床手冊》《臨床婦產(chǎn)科診斷與治療》《實(shí)用婦產(chǎn)科癥狀鑒別診斷學(xué)》《異位妊娠與婦科急癥》《子宮腫瘤》《子宮惡性腫瘤防治問答》《婦科惡性腫瘤》以及《胎兒窘迫與新生兒窒息復(fù)蘇》《剖宮產(chǎn)熱點(diǎn)問題解讀》《妊娠合并重型肝炎救治的基礎(chǔ)與臨床》等學(xué)術(shù)專著多部，副主編《婦產(chǎn)科治療學(xué)》，參編《中華婦產(chǎn)科學(xué)》《中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)》《中國婦科腫瘤學(xué)》等學(xué)術(shù)專著多部。擔(dān)任人民衛(wèi)生出版社出版的全國高等學(xué)校教材第七版、第八版和第九版《婦產(chǎn)科學(xué)》規(guī)劃教材編委。獲國家專利3項，獲省科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎3項。

【摘要】傳統(tǒng)的子宮內(nèi)膜癌分期手術(shù)使女性喪失了生育功能，近年來隨著子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病年齡提早及晚婚、晚育現(xiàn)象的普遍化，保留生育功能的治療成為研究焦點(diǎn)。年輕的子宮內(nèi)膜癌患者因發(fā)現(xiàn)早，通常分化程度較高且腫瘤僅限于子宮內(nèi)膜，大多數(shù)為預(yù)后較好的激素依賴型，因此保留生育功能的治療方式是可行的。該文主要對子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療方案及后續(xù)生育問題進(jìn)行探討。

【關(guān)鍵詞】子宮內(nèi)膜癌；保留生育功能；孕激素

Research progress on fertilitysparing treatment of endometrial cancerLee Pinying， Li Xiaomao Department of Obstetrics and Gynecology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yatsen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Li Xiaomao， Email：tigerlee777@163com

【Abstract】Traditional surgery of endometrial cancer makes the female patients to lose fertility In recent years， fertilitysparing treatment has become the research focus due to the younger age of onset， late marriage and childbirth For young patients early diagnosed with endometrial cancer， the degree of cancer differentiation is relatively high and the malignant tumors are limited to the endometrium A majority of these patients are classified as the hormonedependent type with relatively good clinical prognosis It is feasible to implement fertilitysparing treatment In this article， fertilitysparing therapeutic regime of endometrial cancer and subsequent fertility problems were mainly investigated

【Key words】Endometrial cancer； Fertility retention； Progestogen

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道常見的惡性腫瘤，發(fā)病率在發(fā)達(dá)國家居首位，在發(fā)展中國家則僅次于子宮頸癌。近幾年，我國子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病年齡有年輕化的趨勢，隨著社會的發(fā)展，女性晚婚、晚育的現(xiàn)象越來越普遍，加上二孩政策的開放，使保留生育功能的保守治療對有生育需求的年輕子宮內(nèi)膜癌患者來說更為重要。然而，目前對于保留生育功能的治療方案并沒有定論，且仍然存在許多爭議。本文針對近年來該領(lǐng)域的國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展綜合敘述如下。

一、保留生育功能的適應(yīng)證與禁忌證

至今對于保留生育功能治療的適應(yīng)證仍無統(tǒng)一的觀點(diǎn)，但大多數(shù)則認(rèn)為在保證腫瘤治療的安全性下，滿足下列適應(yīng)證的子宮內(nèi)膜癌患者可予保留生育功能：①年齡<40歲；②子宮內(nèi)膜樣腺癌（Ⅰ型），1a期；③病理學(xué)診斷為高至中分化；④免疫組織化學(xué)（免疫組化）提示孕激素受體陽性；⑤腫瘤僅限于子宮體，無肌層浸潤；⑥無子宮外轉(zhuǎn)移灶；⑦血清糖類抗原125<35 kU；⑧肝腎功能正常；⑨有強(qiáng)烈渴望保留生育功能且隨訪條件佳，依從性好[12]。而對于具有以下高危因素者，不適宜采用保守治療方法，按照指南建議進(jìn)行手術(shù)治療：①并非子宮內(nèi)膜樣腺癌；②免疫組化提示孕激素受體陰性；③病理學(xué)提示為低分化；④發(fā)現(xiàn)卵巢受累或合并卵巢癌；⑤腫瘤侵犯深肌層或子宮頸；⑥合并肝腎功能損傷、心肺功能異常、凝血功能障礙等系統(tǒng)性疾??；⑦合并嚴(yán)重子宮畸形或子宮內(nèi)膜結(jié)核；⑧隨訪條件欠佳，依從性差。

二、保留生育功能的治療方案

1孕激素治療

目前大劑量孕激素治療為子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的主要治療方式，常見的孕激素為醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮等，治療的劑量與治療時間未有定論，然而治療效果并非隨劑量增大而增加，美國婦科腫瘤組（GOG）研究提示，口服醋酸甲羥孕酮1 000 mg/d與200 mg/d 相比，其療效有下降的趨勢[3]。目前普遍認(rèn)為，口服醋酸甲地孕酮的劑量為每次160 mg，每日2～4次，口服醋酸甲羥孕酮的建議劑量為200～400 mg/d。大劑量孕激素治療至少需要應(yīng)用8～10周才有療效，故治療時間建議至少為12周，鞏固治療半年至1年[4]。

孕激素的不良反應(yīng)與其他的孕酮類藥物相似，但相對較輕，如體質(zhì)量增加、體液潴留、性欲降低、乳房脹痛、肝腎功能損害，偶有血栓性靜脈炎及肺動脈栓塞等血栓栓塞的報導(dǎo)，故在大劑量孕激素治療期間應(yīng)定期復(fù)查肝、腎功能及凝血功能指標(biāo)，以避免藥物性肝腎功能損害、血栓形成或栓塞的發(fā)生。

2聯(lián)合宮腔鏡治療

宮腔鏡有出血少、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療特別適用于病灶為息肉者[5]。有研究表明，宮腔鏡電切術(shù)后使用孕激素治療早期子宮內(nèi)膜癌患者，可有效降低糖類抗原125水平。目前尚無研究提示宮腔鏡電切術(shù)的膨?qū)m過程會引起病灶的轉(zhuǎn)移。

3聯(lián)合含有孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器（IUD）

IUD可長期對宮腔內(nèi)釋放少量的孕激素，使子宮內(nèi)膜萎縮達(dá)到治療效果，對其他器官的影響小。目前較常用于子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的IUD為左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNGIUS）。LNGIUS每日直接釋放20 μg的左炔諾孕酮至子宮腔，產(chǎn)生較高的子宮內(nèi)膜濃度及較低的血藥濃度，對機(jī)體代謝僅產(chǎn)生微小的不良反應(yīng)[6] 。

4聯(lián)合他莫昔芬

他莫昔芬是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，能與雌激素競爭與雌激素受體（ER）結(jié)合形成復(fù)合物，使細(xì)胞質(zhì)能與雌激素結(jié)合的ER減少，進(jìn)而導(dǎo)致低雌激素水平及相對高的孕激素水平，最終達(dá)到拮抗雌激素的作用[7]。

5聯(lián)合人工合成的促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）

GnRHa的結(jié)合位點(diǎn)除了下丘腦外，也存在于性激素依賴的腫瘤細(xì)胞膜表面，如子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等，有鑒于此，GnRHa被運(yùn)用于治療性激素依賴的腫瘤。有報道，GnRHa可與子宮內(nèi)膜細(xì)胞上的GnRH受體結(jié)合，從而抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及TNFα的表達(dá)，達(dá)到抑制子宮內(nèi)膜生長的目的[8]。

三、保留生育功能治療后的療效評估

由于孕激素對子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞發(fā)揮作用最早發(fā)生在治療開始后10周，故初次評價保守治療后的療效應(yīng)在第12周。建議子宮內(nèi)膜癌患者于開始孕激素治療后每3個月進(jìn)行1次復(fù)查，復(fù)查的項目包括：婦科檢查、MRI（首選）或陰道超聲檢查、診斷性刮宮及宮腔鏡檢查等[9]。根據(jù)檢查結(jié)果進(jìn)行療效分級，分為完全緩解、部分緩解、無變化、疾病進(jìn)展，如治療期間出現(xiàn)可疑的癥狀或體征應(yīng)立即就診。

四、保留生育功能治療后的生育時機(jī)及問題

對于隨訪評估后提示完全緩解且無繼發(fā)或原發(fā)性不孕史的患者，停藥后即可嘗試受孕。亦有部分學(xué)者建議，鞏固用藥9個月后再嘗試受孕。由于年輕的子宮內(nèi)膜癌患者往往合并有影響生育功能的其他因素，如肥胖、長期無排卵及多囊卵巢綜合征等，故自然受孕的妊娠率仍偏低。如嘗試自然受孕3個月未成功者，建議使用相應(yīng)的輔助生殖技術(shù)，避免腫瘤再次復(fù)發(fā)而錯過生育時機(jī)。對于已證實(shí)有不孕或無排卵史的患者，一經(jīng)提示完全緩解應(yīng)立即開始誘導(dǎo)排卵[10]。目前并無證據(jù)顯示輔助生殖技術(shù)如誘導(dǎo)排卵等會增加子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險。對于經(jīng)過6個月規(guī)范化治療但未達(dá)緩解的患者，則建議行全面手術(shù)治療。

保留生育功能治療的風(fēng)險受到醫(yī)師水平及地區(qū)醫(yī)療資源等因素影響，成功受孕為保留生育功能治療的最終目標(biāo)，由于年輕的子宮內(nèi)膜癌患者常存在有影響生育功能的其他因素，因此如何有效地促排卵并妥善地運(yùn)用輔助生殖技術(shù)至關(guān)重要。依靠婦科腫瘤、生殖內(nèi)分泌、圍產(chǎn)學(xué)科的綜合性治療并強(qiáng)調(diào)客觀化及個體化的治療方案才能達(dá)到醫(yī)患雙贏的妊娠結(jié)局。

五、生育及后續(xù)治療

有部分學(xué)者主張對于行保留生育功能治療的子宮內(nèi)膜癌患者，分娩方式建議以剖宮產(chǎn)為首選，若條件允許可行陰道分娩；對于行剖宮產(chǎn)分娩者，建議于剖宮產(chǎn)的同時按指南行分期手術(shù)治療，不愿行手術(shù)者也應(yīng)行腹腔沖洗液、盆腔及腹主動脈淋巴結(jié)的取樣、雙附件探查及可疑病灶的活組織檢查[11]。對于自然分娩者則積極鼓勵母乳喂養(yǎng)，除了有利于新生兒的健康、增進(jìn)母子感情、幫助產(chǎn)婦子宮修復(fù)外，機(jī)體高孕激素的狀態(tài)有利于子宮內(nèi)膜的萎縮。Perri等[12]報道，保留生育功能治療后完全緩解的患者，子宮外腫瘤轉(zhuǎn)移大部分發(fā)生在3年內(nèi)，復(fù)發(fā)率為24%～41%，復(fù)發(fā)可發(fā)生在完全緩解后的2個月至30年，累積復(fù)發(fā)率為3年51%、7年72%。因此仍建議產(chǎn)后行子宮內(nèi)膜癌的分期手術(shù)，至于是否保留雙附件則取決于患者的年齡、患病風(fēng)險評估及持續(xù)激素治療的利弊權(quán)衡。對于完成生育后拒絕手術(shù)的患者，密切的隨訪是至關(guān)重要的，一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)仍應(yīng)行全面的分期手術(shù)。

六、小結(jié)

綜上所述，對于年齡40歲以下有強(qiáng)烈渴望保留生育功能的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，子宮內(nèi)膜樣腺癌（Ⅰ型），1a期，G1；MRI（首選）或經(jīng)陰道超聲檢查顯示病灶局限于子宮內(nèi)膜（糖類抗原125水平正常，病理學(xué)診斷為高至中分化且ER陽性，腫瘤僅限于子宮體）且無子宮外轉(zhuǎn)移，行保守治療保留生育功能是可行的，治療方案因患者情況不同而各有差異，主要有內(nèi)分泌治療、聯(lián)合宮腔鏡治療等。然而保留生育功能只是暫時性的，對于成功分娩后的患者，仍建議產(chǎn)后行子宮內(nèi)膜癌全面分期手術(shù)，而保留雙附件與否應(yīng)嚴(yán)格評估患者情況后決定。

參考文獻(xiàn)

[1]Park JY， Kim DY， Kim JH， Kim YM， Kim KR， Kim YT， Seong SJ， Kim TJ， Kim JW， Kim SM， Bae DS， Nam JH Longterm oncologic outcomes after fertilitysparing management using oral progestin for young women with endometrial cancer （KGOG 2002） Eur J Cancer， 2013，49（4）：868874

[2]Gallos ID， Yap J， Rajkhowa M， Luesley DM， Coomarasamy A， Gupta JKRegression， relapse， and live birth rates with fertilitysparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia： a systematic review and metaanalysisAm J Obstet Gynecol，2012，207（4）：266e1e12

[3]Thigpen JT， Brady MF， Alvarez RD， Adelson MD， Homesley HD， Manetta A， Soper JT， Given FTOral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma： a doseresponse study by the Gynecologic Oncology GroupJ Clin Oncol，1999，17（6）：17361744

[4]趙麗杰，隋燦爛，牛玉梅，朱彥玲，張紅，王嵐 大劑量孕激素治療年輕早期子宮內(nèi)膜癌的臨床觀察中國美容醫(yī)學(xué)，2010，19（s4）：107

[5]鄧澤文，趙祎琪，曾璽，葉麾，郄明蓉宮腔鏡聯(lián)合孕激素治療年輕患者早期子宮內(nèi)膜癌的療效及預(yù)后分析實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2017，33（5）：366369

[6]陳岑 年輕子宮內(nèi)膜癌患者保守治療新進(jìn)展 醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（8）：13951398

[7]王敏， 惠京 他莫昔芬對子宮內(nèi)膜細(xì)胞的影響及其作用機(jī)制 國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志， 2007， 34（1） ：6669

[8]禤堅艷，康佳麗，王小霞，余佳，聶妙玲，鄧玲紅，王冬顯醋酸曲普瑞林對子宮腺肌病在位內(nèi)膜細(xì)胞VEGF、TNFα分泌的影響中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2009，10（5）：356359

[9]劉穗玲；李小毛 分段診斷性刮宮在子宮內(nèi)膜癌中應(yīng)用的再認(rèn)識 新醫(yī)學(xué)， 2011， 42（11）： 701704，763

[10]王志啟，王建六 年輕未生育婦女子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2012，28（7）：521523

[11]馮鳳芝， 向陽 子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療 中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志， 2010， 6（3）：176179

[12]Perri T， Korach J， Gotlieb WH， Beiner M， Meirow D， Friedman E， Ferenczy A， BenBaruch G Prolonged conservative treatment of endometrial cancer patients： more than 1 pregnancy can be achievedInt J Gynecol Cancer， 2011，21（1）：7278

（收稿日期：20170828）

（本文編輯：林燕薇）