中成藥上市后再評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與展望

摘要 本文檢索近十年中成藥上市后進(jìn)行的臨床研究，尤其是在SCI雜志上發(fā)表的高質(zhì)量臨床研究，回顧目前注冊(cè)中成藥中進(jìn)行上市后再評(píng)價(jià)現(xiàn)狀及與國(guó)際接軌的情況。列出目前中成藥進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)存在的問(wèn)題，并以FDA、加拿大及歐盟對(duì)于植物藥及草藥的注冊(cè)要求來(lái)詳細(xì)陳述，指出中成藥上市后再評(píng)價(jià)的必要性及未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。

關(guān)鍵詞 中成藥；上市后再評(píng)價(jià)；注冊(cè)制度

Abstract This study has reviewed the post market clinical trials of Proprietary Chinese Medicine， especially those which have published high quality SCI papers to assess the current situation and challenges faced in this area. At the same time， we also listed the registration differences between Food and Drug Administration （FDA）， European Medicine Agency and Health Canada. This study further analyzed the necessity and trend of post marketing evaluation of Proprietary Chinese Medicines.

Key Words Proprietary Chinese Medicines； Post marketing evaluation； Registration regulations

中圖分類號(hào)：R2-03文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.06.003

藥品上市后再評(píng)價(jià)是根據(jù)醫(yī)藥學(xué)的最新水平，從藥理學(xué)，藥劑學(xué)，臨床醫(yī)學(xué)，藥物流行病學(xué)，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)及藥物政策等方面，對(duì)已批準(zhǔn)上市的藥品在社會(huì)人群中的療效，不良反應(yīng)，用藥方案，穩(wěn)定性及費(fèi)用等是否符合安全，有效，經(jīng)濟(jì)的合理用藥原則做出科學(xué)評(píng)價(jià)和估計(jì)[1]。近10年來(lái)，針對(duì)中藥，主要是中成藥的上市后再評(píng)價(jià)逐步引起學(xué)界和業(yè)界的關(guān)注，有關(guān)中成藥的安全性、有效性的疑慮不時(shí)見(jiàn)諸媒體，對(duì)現(xiàn)有中成藥品種全面進(jìn)行上市后再評(píng)價(jià)成為公眾和制藥企業(yè)的共同心聲。而與此同時(shí)，2015年開(kāi)始的藥物臨床數(shù)據(jù)核查風(fēng)暴仍在震懾整個(gè)醫(yī)藥行業(yè)，許多正在申請(qǐng)中的中成藥悄然落幕。一方面中成藥在上市前的臨床研究納入的試驗(yàn)病例較少，研究時(shí)間偏短，人群范圍相對(duì)較窄，用藥條件控制苛刻，療效及安全性指標(biāo)局限，使得中藥上市前的有效性和安全性評(píng)價(jià)內(nèi)容并不充分[2]。這些都直接阻礙了中成藥精確定位適應(yīng)證及展示真正的療效，尤其是尋求進(jìn)入海外市場(chǎng)時(shí)，需要進(jìn)行植物藥（Botanical Drug）或者天然健康產(chǎn)品（Natural Health Products）等注冊(cè)，均面臨著困境。本文將就中成藥上市后進(jìn)行的臨床研究現(xiàn)狀做一回顧，指出研究設(shè)計(jì)中存在的問(wèn)題，并展望未來(lái)中成藥上市后在評(píng)價(jià)的發(fā)展趨勢(shì)。

1 中成藥上市后再評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀與問(wèn)題

作者檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)The Cochrane Library，MEDLINE （OVID），EMBASE，中文數(shù)據(jù)庫(kù)CNKI、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)近十年中成藥上市后的臨床文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)中成藥上市后在評(píng)價(jià)的臨床研究發(fā)表的質(zhì)量不高，且重復(fù)研究及與其他藥物合并研究為主。以幾個(gè)中成藥口服藥大品種為例，復(fù)方丹參滴丸上市后臨床報(bào)告為2 076個(gè)，而上市后再評(píng)價(jià)的臨床研究?jī)H為85個(gè)，其中大部分是聯(lián)合用藥及擴(kuò)大適應(yīng)證的研究，且樣本量絕大部分在60～200之間，其中高質(zhì)量的SCI文章有四篇；通心絡(luò)膠囊上市后臨床報(bào)告為1 529個(gè)，上市后再評(píng)價(jià)的臨床研究為62個(gè)，其中Cochrane review 1篇，高質(zhì)量臨床研究論文是與針刺同用，難以評(píng)估療效；麝香保心丸上市后臨床報(bào)告為1 257個(gè)，其中臨床研究43個(gè)，1篇SCI的系統(tǒng)綜述，4篇SCI臨床研究文章；這些情況與國(guó)際上進(jìn)行的上市后臨床研究（IV期臨床），如FDA要求的為數(shù)千人以上的研究相去甚遠(yuǎn)，而且適應(yīng)證的擴(kuò)大也五花八門，且大多為聯(lián)合用藥（其他西藥或者其他中成藥等）[3-4]。綜合我們的檢索結(jié)果和比較國(guó)際上市后再評(píng)價(jià)的臨床研究要求，目前，中成藥上市后再評(píng)價(jià)存在的主要問(wèn)題為以下4個(gè)方面。

1.1 缺乏大樣本、多中心、設(shè)計(jì)良好的臨床研究 以銷售市值超過(guò)十個(gè)億的中成藥大品種為例，大量的研究都是單個(gè)中心，且樣本量少，這樣做既浪費(fèi)了大量的臨床資源，又得不到有力的臨床療效證據(jù)[5]。若是能夠有高質(zhì)量的臨床研究方案，明確的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一的評(píng)價(jià)指標(biāo)，具體的內(nèi)容可以參考目前國(guó)際上通行的臨床研究方案的設(shè)計(jì)和報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，“規(guī)范臨床研究方案內(nèi)容”（Standard Protocol Items：Recommendations for Interventional Trials 2013，SPIRIT 2013）[6-7]，是由加拿大多倫多大學(xué)陳安文博士領(lǐng)導(dǎo)的由115位臨床研究相關(guān)專家組成的SPIRIT工作小組，自2007年開(kāi)始，通過(guò)多次會(huì)議和調(diào)研，經(jīng)過(guò)反復(fù)修改，就臨床研究設(shè)計(jì)的基本條目?jī)?nèi)容反復(fù)討論后形成的一份聲明，說(shuō)明了臨床研究方案報(bào)告條目的內(nèi)容和要求，旨在提高臨床研究設(shè)計(jì)的質(zhì)量。而自2013年該規(guī)范出版以來(lái)，中醫(yī)藥上市后再評(píng)價(jià)臨床研究方案也逐步開(kāi)始采納SPIRIT2013的標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.2 適應(yīng)證以西醫(yī)病名為主，且病種多樣不規(guī)范 粗略總結(jié)上述3個(gè)中成藥大品牌的臨床觀察研究或隨機(jī)對(duì)照研究的適應(yīng)證，列舉如下表。見(jiàn)表1。

從上表可以看出，大部分的臨床研究沒(méi)有考慮中醫(yī)診斷及證候的因素，“證候”是中醫(yī)藥干預(yù)手段的基石[9]，但是目前中藥的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)依然套用的是化學(xué)藥品的療效評(píng)價(jià)體系，即以理化指標(biāo)或問(wèn)卷、量表為主要療效指標(biāo)，“證候”相關(guān)療效指標(biāo)有的僅會(huì)作為次要療效指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，甚至有些直接省略，這不僅導(dǎo)致忽略了中藥臨床作用優(yōu)勢(shì)，并且將導(dǎo)致中醫(yī)藥特色的丟失[10-11]。從加拿大天然健康產(chǎn)品注冊(cè)的要求也提到作為傳統(tǒng)中醫(yī)理論下開(kāi)發(fā)的中成藥，如遵循傳統(tǒng)功效申請(qǐng)，可以用中醫(yī)術(shù)語(yǔ)描述天然健康產(chǎn)品的功效和主治[12]。而適應(yīng)證太多，“包治百病”卻缺乏詳細(xì)的界定和臨床證據(jù)，使得中成藥在海外注冊(cè)時(shí)受到挑戰(zhàn)，往往需要重新補(bǔ)做高質(zhì)量的臨床研究。另外，很多研究都是與一個(gè)具有活性的中藥或西藥聯(lián)合使用來(lái)與另一個(gè)藥物進(jìn)行對(duì)照研究，在療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)上難以剔除。

1.3 缺乏中成藥質(zhì)量控制的數(shù)據(jù)

無(wú)論是美國(guó)FDA還是加拿大衛(wèi)生局，乃至香港衛(wèi)生署，他們對(duì)于中成藥注冊(cè)的質(zhì)量控制均有非常嚴(yán)格的要求。FDA的《植物藥研制指南》明確要求對(duì)多種成分組成的復(fù)方制劑進(jìn)行多批次的一致性質(zhì)控[13]。《植物藥研制指南》2015修訂稿新增的新藥上市申請(qǐng)（New Drug Application，NDA）部分，針對(duì)臨床相關(guān)問(wèn)題，重點(diǎn)提出“確保療效一致性的證據(jù)”的問(wèn)題[9]。為確保治療的一致性，植物藥產(chǎn)品的質(zhì)量控制應(yīng)考慮以下3個(gè)方面：1）植物原料的控制；2）通過(guò)化學(xué)測(cè)試和生產(chǎn)控制的質(zhì)量控制；3）生物測(cè)定和臨床資料。申請(qǐng)人應(yīng)提供上述3個(gè)質(zhì)量控制方面的綜合評(píng)估，以證明上市銷售的不同批次植物藥同臨床研究用藥具有相同的臨床治療效果，也即具有藥效的一致性[13]。

2006年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了Veregen作為第一個(gè)以綠茶混合物為有效成分的植物新處方藥在美國(guó)上市，F(xiàn)DA的評(píng)審意見(jiàn)中指出：“植物藥治療作用可能是多種活性成分的共同作用，且這些活性組分并非完全知曉，在這種情況下，如何選擇質(zhì)控的化學(xué)組分，并且對(duì)多少化學(xué)組分進(jìn)行質(zhì)控是另一個(gè)值得深思的問(wèn)題”[14]。這是對(duì)我國(guó)中成藥質(zhì)量控制體系的一個(gè)重要提示，即應(yīng)選擇合適且恰當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)組分進(jìn)行中藥的質(zhì)控。2012年FDA批準(zhǔn)的口服植物藥Fulyzaq，也是單方制劑，成分來(lái)源單一，成分分析及定性、定量檢測(cè)比較穩(wěn)定[15]。而我國(guó)目前上市后再評(píng)價(jià)的臨床研究中，從文獻(xiàn)來(lái)看，大多回避中成藥質(zhì)量控制這一塊。可喜的是，2016年12月中成藥產(chǎn)品膽寧片，獲得加拿大衛(wèi)生部天然藥品和非處方藥局的上市許可證，成為第一個(gè)“功能主治”被歐美國(guó)家政府認(rèn)可的復(fù)方中藥[16]。膽寧片本身在國(guó)內(nèi)是率先建立起中藥“指紋”圖譜庫(kù)，用“全成分”來(lái)進(jìn)行分析的拳頭產(chǎn)品。并且為了弄清一味中藥究竟是哪一成分起效，開(kāi)展了體內(nèi)代謝研究，引入蛋白質(zhì)組為主的系統(tǒng)生物學(xué)方法，深入研究了該中藥的作用機(jī)制[17]。并且在上市后進(jìn)行多中心的隨機(jī)雙盲及陽(yáng)性對(duì)照的臨床研究[18]。這一切的前期國(guó)內(nèi)的研究成果，直接搬到加拿大天然藥物注冊(cè)處申請(qǐng)，不用另行再做質(zhì)控研究。

2 未來(lái)上市后再評(píng)價(jià)的要點(diǎn)與趨勢(shì)

FDA藥品評(píng)價(jià)和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）于2015年8月17日在網(wǎng)上發(fā)布了修訂版的《植物藥研發(fā)工業(yè)指南》（Botanical Drug Development Guidance for Industry），這是指南正式公開(kāi)生效11年后的首次更新[13]。隨著復(fù)方丹參滴丸、扶正化瘀片、血脂康膠囊、桂枝茯苓丸等陸續(xù)在美國(guó)開(kāi)始臨床II、III期的臨床研究，為新藥注冊(cè)做準(zhǔn)備，膽寧片、樂(lè)脈顆粒等在加拿大的成功注冊(cè)，再次印證只要國(guó)內(nèi)的上市后再評(píng)價(jià)質(zhì)量高，證據(jù)充分，是不需要投入大量的人力和物力重新再補(bǔ)充研究數(shù)據(jù)的。

雖然至今沒(méi)有一個(gè)中成藥在美國(guó)以植物藥注冊(cè)成功，但復(fù)方丹參滴丸完成臨床III期研究[19]，麝香保心丸大規(guī)模隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑2 700例臨床研究進(jìn)入收官階段[20]。這些均為未來(lái)的上市注冊(cè)打下良好基礎(chǔ)。FDA針對(duì)植物藥的特點(diǎn)，將臨床研究分為2個(gè)階段，并將初期臨床前的技術(shù)要求適當(dāng)降低標(biāo)準(zhǔn)，這是FDA對(duì)植物藥審批采取務(wù)實(shí)和靈活態(tài)度的一個(gè)縮影，極大地降低了新藥研究前期風(fēng)險(xiǎn)。所以在設(shè)計(jì)臨床研究方案時(shí)，應(yīng)該有前期的先導(dǎo)研究（Pilot Study）作為支撐，而先導(dǎo)研究的所有主要指標(biāo)，如納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，主要、次要療效指標(biāo)等。在療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)方面，必須要做好充分的文獻(xiàn)研究和前期臨床研究，舉例來(lái)說(shuō)，復(fù)方丹參滴丸在國(guó)內(nèi)的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)是心絞痛緩解時(shí)間和緩解率，但是通過(guò)多個(gè)臨床研究的Meta分析[21-23]發(fā)現(xiàn)目前的研究質(zhì)量不高影響了證據(jù)的級(jí)別。所以在美國(guó)申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)，將最大耐受時(shí)間變化作為主要療效指標(biāo)，以每周心絞痛的發(fā)作次數(shù)、每周硝酸甘油服用量、運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)中出現(xiàn)ST段下降的時(shí)間、運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)中出現(xiàn)心絞痛時(shí)間、生命質(zhì)量評(píng)分以及生化標(biāo)記物B型利鈉肽等作為次要療效指標(biāo)[24]。

對(duì)于藥物的質(zhì)量，要從源頭抓起。以膽寧片為例，藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中間產(chǎn)物及最后成品，均需有跟蹤的主要指標(biāo)，且批次之間的差異控制在很小的范圍內(nèi)。研究團(tuán)隊(duì)對(duì)3種大黃、4種郁金進(jìn)行了深入研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，《中華人民共和國(guó)藥典》記載的3種大黃中，藥用大黃的保肝利膽效果最好，安全性最高；而4種郁金中，無(wú)論是姜黃素的含量，還是利膽作用，都以古代《本草綱目》記載的黃絲郁金為最優(yōu)[25]。在這些研究的基礎(chǔ)上，為每一味藥都建立了質(zhì)量控制點(diǎn)和指標(biāo)成分定量控制區(qū)間，從源頭上確保膽寧片質(zhì)量的穩(wěn)定可控，比如各種成分的控制區(qū)間不但有下限，還有上限，達(dá)到了歐美國(guó)家對(duì)天然藥品的質(zhì)量控制要求。

在適應(yīng)證選擇上，必須要選擇現(xiàn)有西藥無(wú)效或者療效不佳，或者治療不良反應(yīng)大的病種或癥狀，同時(shí)要把中醫(yī)的適應(yīng)證說(shuō)清楚，能夠讓沒(méi)有中醫(yī)背景的審核人員清晰了解[26]。如樂(lè)脈顆粒在《中國(guó)藥典》的功能主治為“行氣活血、化瘀通脈。用于氣滯血瘀所致的頭疼、眩暈、胸痛、心悸、冠心病心絞痛、多發(fā)性腦梗死見(jiàn)上述證候者。”在加拿大注冊(cè)天然健康產(chǎn)品的功能主治則精確定位為“用于氣滯血瘀所致的頭疼、眩暈、胸痛、心悸[27]。

綜上所述，我們相信未來(lái)在中成藥上市后再評(píng)價(jià)的臨床設(shè)計(jì)、質(zhì)量控制及適應(yīng)證把握上與國(guó)際上植物藥的注冊(cè)要求相結(jié)合，將會(huì)既有利于藥物走向海外市場(chǎng)，同時(shí)對(duì)于該藥的產(chǎn)業(yè)升級(jí)及節(jié)約開(kāi)發(fā)研究成本起到十分重要的作用。

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（2017-05-10收稿 責(zé)任編輯：徐穎）