無水三氯化鋁催化的吲哚自身偶聯(lián)反應研究

于靜文，宋璐娜

(山西醫(yī)科大學 晉祠學院 基礎醫(yī)學部,山西 太原 030025)

無水三氯化鋁催化的吲哚自身偶聯(lián)反應研究

于靜文，宋璐娜

(山西醫(yī)科大學 晉祠學院 基礎醫(yī)學部,山西 太原 030025)

提出了一種由無水三氯化鋁代替質子酸或酸酐作催化劑實現(xiàn)吲哚自身偶聯(lián)反應的新方法。該方法使用了廉價的催化劑、操作簡便、高收率(86%-90%)且反應時間短(小于40 min)。此反應的原子利用率為100%,在有機合成中具有一定的應用。通過核磁共振氫譜、核磁共振碳譜對產物的結構進行了表征。另外文中還提出了可能的反應機理。

合成方法;吲哚;無水三氯化鋁;自身偶聯(lián)

0 引 言

吲哚(2,3-苯并吡咯)是一種重要的含氮雜環(huán)化合物,它是有機合成的重要中間體,在醫(yī)藥、農藥、香料、食品、飼料添加劑和染料等方面具有廣泛的應用[1]。吲哚由于其獨特的生物活性和藥理作用[2],使它已成為生物、醫(yī)藥和材料交叉領域的明星分子[3],多年來一直吸引著化學工作者對其結構進行修飾和進行仿生全合成研究[4-5]。自然界含吲哚環(huán)系的化合物分布很廣,自1983年以來已經發(fā)現(xiàn)了3 500多種,其中許多都具有重要的生物活性,與生命活動密切相關[6]。對吲哚自身而言,化學反應也極其豐富,可通過各種方法進行衍生化[7]。在吲哚分子結構中,C-3位的反應活性最強[8],與其相關的反應類型最多,因此在眾多的衍生物中C-3位取代的吲哚最引人矚目[9]。

相關文獻報道,吲哚在質子酸或酸酐的催化作用下,會發(fā)生一種自身偶聯(lián)反應,這種反應的原子利用率為100%,具有十分重要的研究價值。2011年,Norio Shibata課題組報道了吲哚在三氟乙酸酐的催化作用下攪拌過夜可發(fā)生二聚生成吲哚偶聯(lián)產物[10];2013年,席真等人報道了吲哚在飽和氯化氫氣體的乙醚溶液中攪拌18 h后也可得到同樣的產物[11]。雖然兩種方法都成功地實現(xiàn)了吲哚的自身偶聯(lián),但仍存在一定缺陷:(1)反應時間較長(例如18 h或過夜);(2)產物收率較低(例如63%);(3)準備工作煩瑣(例如需制備飽和氯化氫氣體的乙醚溶液)。因此,探尋一種適宜的反應條件實現(xiàn)吲哚的自身偶聯(lián)仍是一個亟待解決的問題。

眾所周知,無水三氯化鋁是一種經濟易得、便于操作、使用較為廣泛的路易斯酸催化劑[12]。本文嘗試使用無水三氯化鋁代替氯化氫氣體和三氟乙酸酐催化吲哚的自身偶聯(lián)反應。實驗表明,在無水三氯化鋁作催化劑,0℃和二氯甲烷作溶劑的條件下,反應在40 min內即可完成,本文最終實現(xiàn)了三種吲哚自身偶聯(lián)產物的合成,收率可達86%-90%。

反應方程式為:

1 實驗部分

1.1 主要儀器與試劑

儀器:50 mL圓底燒瓶,磁子,暗箱式紫外分析儀(ZF-20D),INOVA-400MHz核磁共振儀(美國Varian公司),BL 120P型電子分析天平,IKA (RH basic 1), SHZ-D(Ⅲ)型循環(huán)水式真空泵,RE-2000A型旋轉蒸發(fā)儀。

試劑:實驗中使用的試劑均為市售分析純。

1.2 合成步驟

在已放入磁子的50 mL圓底燒瓶中,將10 mmol反應底物溶解于20 mL二氯甲烷中,之后把圓底燒瓶放入冰浴中冷卻至0℃;在通風良好且磁子攪拌正常的條件下向圓底燒瓶中分批加入12 mmol[13]無水三氯化鋁,確保反應繼續(xù)在0℃下進行;用TLC薄層色譜分析監(jiān)測反應,當底物完全反應時(小于40 min),向體系中緩慢注入0℃的水并不斷攪拌,直至有機層和水層均變?yōu)槌吻逋噶?用分液漏斗將有機層分離并用飽和食鹽水洗滌三次,有機層用無水硫酸鈉干燥20 min后過濾,濾液經旋蒸濃縮得到粗產品;粗產品經柱層析(乙酸乙酯/石油醚=1/6) 后得到相應的白色固體產物。

1.3 產物結構表征

氘代試劑為DMSO-d6,核磁共振氫譜選取δ=2.50 ppm作為內標;核磁共振碳譜選取δ=39.5 ppm作為內標。

產物1b(3-(indolin-2-yl)-1H-indole)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δppm:10.93 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.61-6.58 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 5.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.44-3.38 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 3.07-3.01(dd, J=8.0 Hz, 1H);13C NMR (100MHz, DMSO-d6)δppm:152.06, 136.87, 128.27, 127.15, 125.71, 124.22, 122.10, 121.13, 119.32, 118.36, 118.24, 116.90, 111.59, 108.12, 55.85, 37.42.

產物2b(5-methyl-3-(5-methylindolin-2-yl)-1H-indole)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm:10.64 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.98 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.24-3.18 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 2.90-2.84 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.09 (s, 3H);13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δppm:149.86, 135.21, 128.68, 127.26, 126.61, 126.02, 125.30, 124.97, 122.65, 122.09, 118.91, 117.61, 111.25, 108.08, 56.26, 37.44, 21.36, 20.59.

產物3b(5-bromo-3-(5-bromoindolin-2-yl)-1H-indole)1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 11.15 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.14 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.41-3.36 (dd, J=8.0 Hz, 1H), 3.01-2.95 (dd, J=8.0 Hz, 1H);13C NMR (100MHz, DMSO-d6) δppm: 151.28, 135.48, 131.11, 129.60, 127.38, 126.92, 123.86, 123.63, 121.52, 117.59, 113.62, 111.12, 109.52, 107.27, 55.77, 37.04 .

2 分析與討論

2.1 核磁數據分析

首先由核磁數據可知三個產物的碳、氫原子個數:產物1b含有14個氫原子和16個碳原子;產物2b含有18個氫原子和18個碳原子;產物3b含有12個氫原子和16個碳原子。

其次可知三個產物的1H NMR信號是相似的,均有五種相似的特征峰。以產物1b為例說明:

值得注意的是產物2b與1b、3b相比,1H NMR和13C NMR在高場有兩個明顯的-Me信號。另外,產物2b和3b由于-Me和-Br的特殊位置,使其1H NMR在低場多了兩組單峰。

綜上所述,三個產物的1H NMR和13C NMR均與其結構相符。

2.2 反應機理討論

筆者結合相關文獻及實驗結果,提出了可能的反應機理:首先三氯化鋁活化吲哚的C-3位[13],生成亞胺離子中間體[14-15],使吲哚的C-2位顯正電性;接下來另一分子吲哚C-3位的碳原子[16]進攻這個正電中心[17],實現(xiàn)偶聯(lián);偶聯(lián)中間體發(fā)生質子轉移[16]并失去三氯化鋁形成最終產物,離去的三氯化鋁繼續(xù)催化反應(圖1)。

Fig.1 Possible reaction mechanism圖1 可能的反應機理

3 結論

綜上所述,本文采用路易斯酸無水三氯化鋁代替質子酸或酸酐作催化劑實現(xiàn)了系列吲哚的自身偶聯(lián)反應。這種新方法與前人工作相比的優(yōu)勢有:(1)催化劑廉價易得且使用方便;(2)反應時間短;(3)產物收率高。文中提出的反應機理為今后吲哚相關偶聯(lián)反應的研究提供了依據。目前,有關此反應的應用仍在研究當中。

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Study on Homocoupling Reaction of Indoles using Anhydrous Aluminum Chloride as a Catalyst

YU Jingwen，SONG Luna

(Department of Basic Medical Sciences,Jinci College of Shanxi Medical University,Taiyuan 030025,China)

Instead of using proton acid or anhydride as the catalyst,a novel AlCl3-catalyzed homocoupling reaction of indoles was reported herein. This methodology features using low-cost catalyst, simple operation, high yields (86%-90%), and short reaction time (<40 min), which has applications in organic synthesis due to the atomic economic concerns (the atom utilization is 100%). The structure of products were characterized by1H NMR spectra and13C NMR spectra. In addition, a plausible mechanism of this reaction was proposed.

synthetic method;indole;anhydrous aluminum chloride;homocoupling

10.13451/j.cnki.shanxi.univ(nat.sci.).2017.02.011

2016-10-05；

2016-11-10

山西醫(yī)科大學校級科研基金項目(02201540)

于靜文(1988-),男,山西長治人,碩士研究生,實驗教師,主要從事新藥設計與合成方面的研究工作。E-mail:469165514@qq.com

O626

A

0253-2395(2017)02-0331-05