血小板相關(guān)指標(biāo)對超低出生體質(zhì)量兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的早期預(yù)測價(jià)值

鐘雋鐫 姚仲偉 莫 鏡 張 靜 楊 杰

廣東省婦幼保健院（廣東廣州 510000）

血小板相關(guān)指標(biāo)對超低出生體質(zhì)量兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的早期預(yù)測價(jià)值

鐘雋鐫 姚仲偉 莫 鏡 張 靜 楊 杰

廣東省婦幼保健院（廣東廣州 510000）

目的分析血小板相關(guān)指標(biāo)對于超低出生體質(zhì)量兒（ELBW）動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）的早期預(yù)測價(jià)值。方法回顧分析2013年6月至2016年6月收治的79例ELBW患兒，其中無PDA48例（nPDA組），PDA 31例（PDA組）；31例PDA患兒中，無血流動(dòng)力學(xué)意義的PDA（nhsPDA組）17例，有血流動(dòng)力學(xué)意義的PDA（hsPDA組）14例。比較nPDA組與PDA組，以及nhsPDA組與hsPDA組的臨床特征及血小板相關(guān)指標(biāo)，采用多元logistic回歸模型分析各因素對PDA發(fā)生的影響。采用ROC曲線分析相關(guān)指標(biāo)對PDA的早期預(yù)測價(jià)值。結(jié)果與nPDA組相比較，PDA組胎齡小，男嬰比例高，血小板分布寬度（PDW）小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。多元logistic回歸分析提示PDW越低，發(fā)生PDA風(fēng)險(xiǎn)越大（OR=1.26，95%CI：1.05～1.52）。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，PDW最佳診斷界值為13.4 GSD，對PDA早期預(yù)測靈敏度為67.74%，特異度為68.75%。hsPDA組胎齡小于nhsPDA組，剖宮產(chǎn)比例低于nhsPDA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），hsPDA組與nhsPDA組間血小板相關(guān)指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。結(jié)論P(yáng)DW對ELBW的PDA具有一定的早期預(yù)測價(jià)值，伴PDW＜13.4 GSD的ELBW，需高度警惕PDA。

血小板分布寬度； 動(dòng)脈導(dǎo)管未閉； 超低出生體質(zhì)量兒

盡管基礎(chǔ)及臨床醫(yī)學(xué)不斷進(jìn)步，但早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus, PDA）治療時(shí)機(jī)的把握，對于新生兒科醫(yī)生仍是一個(gè)挑戰(zhàn)，尤其是超低出生體質(zhì)量兒（extremely low birth weight infants，ELBW）。ELBW 的PDA約55%需要藥物干預(yù)或手術(shù)結(jié)扎[1,2]。PDA左向右分流量越大、時(shí)間越長，胎齡越小，出生體質(zhì)量越低，代償能力越差，越容易導(dǎo)致肺水腫、肺順應(yīng)性降低、呼吸衰竭、心力衰竭、腎臟及腸道缺血、腦室內(nèi)出血或腦損傷、慢性肺疾病或支氣管肺發(fā)育不良、壞死性小腸結(jié)腸炎，甚至死亡[1-3]。臨床上，ELBW多因體質(zhì)量超低、病情危重導(dǎo)致超聲心動(dòng)圖難于操作，延誤了PDA的早期診治，導(dǎo)致不良預(yù)后，甚至死亡。因此，尋找適合的臨床指標(biāo)早期預(yù)測PDA尤為重要。

生后氧合增加和前列腺素降低是PDA閉合的重要機(jī)制。近年研究發(fā)現(xiàn)血小板在PDA內(nèi)的聚集黏附可能是早產(chǎn)兒PDA解剖性閉合的主要原因之一。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)新生鼠PDA開始收縮后，大量的血小板粘附聚集在PDA管腔內(nèi)，并誘導(dǎo)血栓形成，封堵PDA，支撐繼發(fā)的解剖重塑[2]。糖蛋白Ⅱb缺陷（影響血小板黏附及聚集）或血小板合成缺陷的轉(zhuǎn)基因鼠，生后PDA持續(xù)開放，藥物干預(yù)也無法有效促進(jìn)PDA閉合，進(jìn)一步證實(shí)血小板黏附和聚集是PDA閉合的關(guān)鍵步驟。血小板相關(guān)指標(biāo)對于PDA開放是否具有早期預(yù)測價(jià)值國內(nèi)研究較少，國外研究結(jié)果也不盡一致。本研究采用回顧性研究方法，通過分析ELBW生后24 小時(shí)內(nèi)血小板相關(guān)指標(biāo)及PDA的相關(guān)性，探討血小板相關(guān)指標(biāo)對于ELBW的PDA早期預(yù)測的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2013年6月至2016年6月廣東省婦幼保健院NICU收治的ELBW。入選標(biāo)準(zhǔn)：①生后24 h內(nèi)入院；②出生體質(zhì)量＜1 000 g且胎齡＜37周；③出生第3～7天行超聲心動(dòng)圖檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①除PDA外有其他先天性心臟病者；②存在先天發(fā)育畸形及染色體基因異常者；③因經(jīng)濟(jì)、病情等原因?qū)е挛茨芡瓿杀狙芯克铏z測或資料不全者。

根據(jù)超聲心動(dòng)圖，入選ELBW嬰兒分為無動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（nPDA）組及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（PDA）組；PDA組再分為無血流動(dòng)力學(xué)意義的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（nhsPDA）組與有血流動(dòng)力學(xué)意義的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（hsPDA）組。

hsPDA診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：符合下列6項(xiàng)中3項(xiàng)臨床表現(xiàn)及超聲心動(dòng)圖診斷標(biāo)準(zhǔn)。①胸骨左緣聞及收縮期或連續(xù)性雜音；②心前區(qū)搏動(dòng)增強(qiáng)；③水沖脈；④安靜時(shí)心率＞180 次/min；⑤無法解釋的呼吸情況惡化；⑥胸片顯示肺血管影增多及心臟擴(kuò)大，或肺水腫征象。超聲心動(dòng)圖診斷標(biāo)準(zhǔn)：①左心房內(nèi)徑/主動(dòng)脈內(nèi)徑＞1.4；②肺動(dòng)脈舒張期反流；③動(dòng)脈導(dǎo)管管徑≥1.5 mm。

1.2 方法

收集入選患兒的一般資料、出生史及母親孕期情況，包括性別、胎齡、出生體質(zhì)量、生產(chǎn)方式、胎膜早破時(shí)間＞24 h、1 分鐘和5分鐘Apgar評(píng)分、生后6 h內(nèi)胸片提示肺透明膜病等級(jí)等；生后24 h內(nèi)血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血小板體積分布寬度（PDW）、血小板壓積（PCT）、血小板平均容積（MPV）及血小板質(zhì)量（血小板計(jì)數(shù)×血小板平均容積/109）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS13.0數(shù)據(jù)分析軟件。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。采用logistic多元回歸模型分析影響PDA發(fā)生的因素，應(yīng)用ROC曲線下面積及約登指數(shù)評(píng)估PDW對PDA的預(yù)測價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

79例ELBW符合納入標(biāo)準(zhǔn)，nPDA組48例，PDA組31例。PDA組男嬰比例高于nPDA組、胎齡小于nPDA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；母親產(chǎn)前使用類固醇激素、多胎、剖宮產(chǎn)、胎膜早破＞24h、母親妊娠期高血壓及妊娠期糖尿病的比例，出生體質(zhì)量、1分鐘及5分鐘 Apgar評(píng)分、生后6 h內(nèi)胸片表現(xiàn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表1。

nhsPDA組17例，hsPDA組14例。hsPDA組剖宮產(chǎn)比例和胎齡均低于nhsPDA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）；母親產(chǎn)前使用類固醇激素、多胎、胎膜早破＞24 h、母親妊娠期高血壓及妊娠期糖尿病、性別、出生體質(zhì)量、1分鐘及5分鐘 Apgar評(píng)分、生后6 h內(nèi)胸片比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見表2。

2.2 血小板相關(guān)指標(biāo)比較

nPDA組與PDA組間比較，生后24 h內(nèi)的PLT、PCT、MPV及血小板質(zhì)量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），PDA組PDW低于nPDA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 nPDA組與PDA組一般資料比較

表2 nhsPDA組與hsPDA組一般資料比較

nhsPDA組與hsPDA組比較，生后24h內(nèi)的PLT、PDW、PCT、MPV及血小板質(zhì)量差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 影響PDA發(fā)生的因素

將胎齡、男嬰及PDW代入logistic回歸分析，結(jié)果顯示PDW越低，發(fā)生PDA風(fēng)險(xiǎn)越大（OR=1.26，95%CI：1.05～1.52）。見表3。

表3 nPDA組與PDA組血小板相關(guān)指標(biāo)的logistic回歸分析

2.4 血小板相關(guān)指標(biāo)對PDA的臨床預(yù)測價(jià)值

以生后24 h內(nèi)的PDW水平繪制ROC曲線，其曲線下面積（AUC）為0.664，約登指數(shù)為0.365，結(jié)合靈敏度和特異度，PDW在13.4 GSD(參考值：15.5～18.1 GSD)時(shí)，預(yù)測存在PDA的靈敏度為67.74%，特異度為68.75%。見圖1。

圖1 血小板分布寬度臨床預(yù)測PDA的ROC曲線

3 討論

生后PDA管壁缺氧是其重塑和永久性解剖性關(guān)閉的關(guān)鍵[5]。足月兒和早產(chǎn)兒的靜脈管壁結(jié)構(gòu)不同，足月兒生后靜脈管腔和血管滋養(yǎng)管收縮導(dǎo)致PDA管壁缺氧，從而引起收縮，而早產(chǎn)兒PDA管壁更薄且缺乏血管滋養(yǎng)管，其收縮不能引起管壁缺氧，因此認(rèn)為血小板黏附聚集是早產(chǎn)兒封堵PDA的關(guān)鍵。＜28周早產(chǎn)兒約60%～70%的PDA需要藥物或手術(shù)治療[1,6]，PDA干預(yù)延遲可增加不良預(yù)后及病死率，特別是極早產(chǎn)兒及ELBW[3]。同時(shí)，由于布洛芬或吲哚美辛關(guān)閉PDA的治療時(shí)間窗較窄，超聲心動(dòng)圖常因ELBW出生早期病情危重、體質(zhì)量超低難于操作，早期診斷PDA困難，故尋找臨床指標(biāo)早期預(yù)測PDA，及時(shí)干預(yù)是減少ELBW不良預(yù)后和死亡的關(guān)鍵。

血小板相關(guān)指標(biāo)可從血常規(guī)中獲取，是臨床上簡單、經(jīng)濟(jì)的檢測手段，且所需樣本量少。近年來研究發(fā)現(xiàn)血小板相關(guān)指標(biāo)與早產(chǎn)兒PDA具有相關(guān)性。2015年的一項(xiàng)meta分析納入11個(gè)隊(duì)列研究，3 479例胎齡＜32周的早產(chǎn)兒，結(jié)果顯示PDA與血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L有關(guān)，與血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L顯著相關(guān)[7]。

本研究通過對nPDA組與PDA組間的臨床特征比較，及血小板相關(guān)指標(biāo)的logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，PDW是PDA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與相關(guān)文獻(xiàn)相似[8]。經(jīng)過ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，PDW的AUC為0.664，具有一定的早期預(yù)測價(jià)值。nhsPDA組與hsPDA組間血小板相關(guān)指標(biāo)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，目前考慮與兩組樣本量小有關(guān)。

PDW是血液分析儀對血小板分布情況進(jìn)行數(shù)據(jù)處理后得到的血小板體積的變異度，代表血液中血小板體積大小的離散度。其增高顯示血小板體積均一性低，反之說明血小板體積均一性高。激活的血小板由于激動(dòng)蛋白細(xì)絲和肌球蛋白粗絲的互相作用，血小板形態(tài)發(fā)生改變，由正常的圓盤狀變?yōu)閳A球狀，偽足突起，血小板發(fā)生聚集黏附，偽足形成時(shí)PDW值增高[9]。近年有關(guān)成人疾病的研究發(fā)現(xiàn)，確診血小板活化患者中，PDW平均值明顯高于正常人群[9,10]。

PDW值的增高可作為判斷血小板活化的指標(biāo)之一。血小板活化是血小板聚集黏附的重要環(huán)節(jié)，近幾年研究發(fā)現(xiàn)，血小板的聚集黏附可能是PDA閉合的機(jī)制之一，在動(dòng)物試驗(yàn)中已被證實(shí)[2]。本研究顯示，生后24h內(nèi)PDW＜13.4GSD時(shí)預(yù)測PDA的靈敏度為67.74%，特異度為68.75%，雖然其靈敏度及特異度不高，但有PDW＜13.4GSD可間接提示為發(fā)生PDA的高危人群，可作為共同管理超低出生體質(zhì)量兒PDA的輔助手段，是指導(dǎo)超低出生體質(zhì)量兒PDA治療時(shí)機(jī)和策略選擇的參考指標(biāo)。近兩年有研究發(fā)現(xiàn)血小板功能相關(guān)指標(biāo)，如血小板質(zhì)量、PCT對預(yù)測PDA更有意義[11-13]。但本研究未發(fā)現(xiàn)血小板質(zhì)量、PCT與PDA相關(guān)。

血小板減少是否增加hsPDA的發(fā)病率，研究結(jié)果不盡相同[2,14－16]。本研究結(jié)果顯示血小板相關(guān)指標(biāo)在nhsPDA組與hsPDA組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因本研究樣本量較小，有待進(jìn)行大樣本研究以明確。

綜上所述，伴有PDW＜13.4 GSD的ELBW是發(fā)生PDA的高危人群，故PDW對超低出生體質(zhì)量兒PDA早期治療方案的制定具有一定的指導(dǎo)意義。但本研究仍具有一定的局限性，首先本研究為回顧性分析研究，其次樣本量不大，且為單中心研究。驗(yàn)證血小板相關(guān)指標(biāo)對PDA的預(yù)測價(jià)值，仍需進(jìn)行前瞻性多中心大樣本研究進(jìn)一步探討。

[1]Hamrick SE, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm infant [J]. Pediatrics, 2010, 125(5): 1020-1030.

[2]Echtler K, Stark K, Lorenz M, et al. Platelets contribute to postnatal occlusion of the ductus arteriosus [J]. Nat Med, 2010, 16(1): 75-82.

[3]Jain A, Shah PS. Diagnosis, evaluation, and management of patent ductus arteriosus in preterm neonates [J]. AMA Pediatr, 2015, 169 (9): 863-872.

[4]Clyman RI. Patent arteriosus in preterm infant [M]. 9th ed. Gleason CA, Devaskar SU. Avery`s diseases of the newborn. Philadelphia: Elsevier Saunders, 2012:751-761.

[5]Clyman R, Chemtob S. Vessel remodeling in the newborn: platelets fi ll the gap [J]. Nat Med, 2010, 16(1): 33-35.

[6]Clyman RI. Ibuprofen and patent ductus arteriosus [J]. N Engl J Med, 2000, 343(10): 728-730.

[7]Simon SR, van Zogchel L, Bas-Suárez MP, et al. Platelet counts and patent ductus arteriosus in preterm infants: a systematic review and meta-analysis [J]. Neonatology, 2015, 108(2): 143-151.

[8]Alyamac Dizdar E, Ozdemir R, Sari FN, et al. Low platelet count is associated with ductus arteriosus patency in preterm newborns [J]. Early Hum Dev, 2012, 88(10): 813-816.

[9]Vagdatli E, Gounari E, Lazaridou E, et al. Platelet distribution width: a simple, practical and speci fi c marker of activation of coagulation [J]. Hippokratia, 2010, 14(1): 28-32.

[10]Vizioli L, Muscari S, Museari A. The relationship of mean platelet volume with the risk and prognosis of cardiovascular diseases [J]. J Clin Pract, 2009, 63(10): 1509-1515.

[11]Zisk JL, Mackley A, Clearly G, et al. Transfusing neonates based on platelet count vs. platelet mass: a randomized feasibility-pilot study [J]. Platelets, 2014, 25(7): 513-516.

[12]Demir N, Peker E, Ece I, et al. Is platelet mass a more signi fi cant indicator than platelet count of closure of patent ductus arteriosus? [J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016, 29(12): 1915-1918.

[13]Selahattin A, Nilgun K, Gokmen Yildirim T, et al. Does platelet mass influence the effectiveness of ibuprofen treatment for patent ductus arteriosus in preterm infants? [J]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016, 29(23): 3786-3789.

[14]Dani C, Poggi C, Fontanelli G. Relationship between platelet count and volume and spontaneous and pharmacological closure of ductus arteriosus in preterm infants [J]. Am J Perinatol, 2013, 3(5): 359-364.

[15]Shah NA, Hills NK, Waleh N, et al. Relationship between circulating platelet counts and ductus arteriosus patency after indomethacin treatment [J]. J Pediatr, 2011, 158(6): 919-923.

[16]Bas-Suárez MP, Gonzalez-Luis GE, Saavedra P, et al. Platelet counts in the fi rst seven days of life and patent ductus arteriosus in preterm very low-birth-weight infants [J]. Neonatology, 2014, 106(3): 188-194.

Early predictive value of platelet related indicators in patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants

ZHONG Junjuan, YAO Zhongwei, MO Jing, ZHANG Jing, YANG Jie
(Guangdong Women and Children Hospital, Guangzhou 511400, Guangdong, China)

ObjectiveTo analyze the predictive value of platelet related indicators for patent ductus arteriosus (PDA) in extremely low birth weight infants (ELBW).MethodsThe data of 79 ELBW infants born from June 2013 to June 2016 were retrospective analyzed. There were 48 cases without PDA (nPDA group) and 31 cases with PDA (PDA group). Among 31 cases with PDA, there were 17 cases of non-haemodynamically signi fi cant PDA (nhsPDA group) and 14 cases of haemodynamically signi fi cant PDA (hsPDA group). The clinical feature and platelet related indicators among nPDA group, PDA group, nhsPDA group and hsPDA group were compared. Multivariate logistic regression was used to analyze the effects of various factors on the occurrence of PDA. ROC curve analysis was performed to evaluate the early predictive value of platelet related indicators for PDA.ResultsCompared with the nPDA group, the PDA group had a smaller gestational age, a higher proportion of male infants, and a smaller platelet distribution width (PDW), and there were statistically signi fi cant differences in all of those (P all＜0.05). Multivariate logistic regression analysis indicated that the risk of PDA was increased as the PDW was decreased (OR=1.26, 95%CI: 1.05～1.52). The ROC curve analysis showed that the best diagnostic value of PDW was 13.4 GSD, and the sensitivity of early prediction of PDA was about 67.74%, and the speci fi city was 68.75%. Compared with nhsPDA group, hsPDA group had a smaller gestation age, lower cesarean section rate, and there were statistically signi fi cant differences (P all＜0.05). There was no signi fi cant difference in platelet related indicators between hsPDA group and nhsPDA group (P＞0.05).ConclusionPDW has certain early predictive value for PDA in ELBW. ELBW infants with PDW＜13.4 GSD need to be watched closely for the occurrence of PDA.

platelet distribution width; patent ductus arteriosus; extremely low birth weight infant

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.04.008

2016-10-13）

（本文編輯：梁 華）

楊杰 電子信箱：jieyang0830@163.com