替格瑞洛治療急性冠脈綜合征行PCI病人的療效和安全性分析

陳明星，趙 培，劉 萍

替格瑞洛治療急性冠脈綜合征行PCI病人的療效和安全性分析

陳明星，趙 培，劉 萍

目的 評(píng)價(jià)替格瑞洛治療急性冠脈綜合征(ACS)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)病人的療效和安全性。方法 103例成功行PCI的ACS病人，隨機(jī)分為氯吡格雷組和替格瑞洛組，替格瑞洛組PCI術(shù)前給予替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg口服，術(shù)后維持劑量為90 mg，每日2次。氯吡格雷組PCI術(shù)前給予氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg口服，術(shù)后維持劑量為每日75 mg。所有病人均給予拜阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg，術(shù)后維持劑量每日100 mg。比較兩組病人基線臨床資料，術(shù)后1個(gè)月和1年的主要心腦血管不良事件(包括心源性死亡、心肌梗死、卒中、血管內(nèi)血栓形成和再次血運(yùn)重建)和出血情況。結(jié)果 兩組病人基線臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。替格瑞洛組隨訪1年主要終點(diǎn)事件低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；呼吸困難發(fā)生率替格瑞洛組1個(gè)月時(shí)高于氯吡格雷組，之后明顯減少，隨訪1年差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 替格瑞洛較氯吡格雷對(duì)行PCI治療的ACS病人有較好療效，且安全性相當(dāng)。

急性冠脈綜合征；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；替格瑞洛；氯吡格雷；主要心腦血管不良事件

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是一種猝死發(fā)生率高和危害嚴(yán)重的常見疾病，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的廣泛應(yīng)用極大改善ACS病人的預(yù)后。無論藥物或介入治療，抗血小板治療是治療ACS管理的基石。替格瑞洛(Ticagrelor)作為一種新型的強(qiáng)效人類血小板二磷酸腺苷(P2Y12)受體拮抗劑，多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照PLATO研究證實(shí)替格瑞洛較氯吡格雷可進(jìn)一步降低ACS病人的主要心血管死亡率，改善病人預(yù)后[1]。歐美指南推薦將替格瑞洛作為急性冠脈綜合征病人抗血小板治療的一線或首選用藥[2-3]。2013年替格瑞洛在我國(guó)部分醫(yī)院開始使用，臨床使用經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少，本研究旨在觀察ACS病人行PCI術(shù)應(yīng)用替格瑞洛的療效和藥物安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年4月—2015年3月在江蘇省揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科就診明確為ACS且行PCI治療的病人103例。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(ACC)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)指南及2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)阿司匹林過敏或其他抗血小板治療禁忌病人；術(shù)前溶栓、口服抗凝藥物或術(shù)中術(shù)后使用血小板糖蛋白抑制劑病人；嚴(yán)重感染、伴有血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤病人；嚴(yán)重心動(dòng)過緩病人；嚴(yán)重腎功能不全病人，肌酐清除率低于60 mL/min。

1.2 給藥方法 替格瑞洛組所有病人PCI術(shù)前給予替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg口服，術(shù)后維持劑量為90 mg，每日2次。氯吡格雷組行急診PCI病人術(shù)前即刻給予氯吡格雷負(fù)荷劑量600 mg口服，術(shù)后維持劑量為75 mg每日。擇期PCI病人術(shù)前24 h內(nèi)給予氯吡格雷負(fù)荷劑量300 mg口服，術(shù)后氯吡格雷維持劑量為每日75 mg。所有病人均給予阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg，術(shù)后維持劑量每日100 mg。排除禁忌證，所有病人均給予他汀類、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和硝酸酯類藥物等。

1.3 資料收集 一般情況：包括性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、長(zhǎng)期吸煙史和飲酒史、合并原發(fā)性高血壓、糖尿病、合并用藥情況、ACS類型及心功能不全等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括：血小板計(jì)數(shù)(platelet，PLT)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell，WBS)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipo-protein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipo-protein cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triacylgcerol，TG)等。手術(shù)資料包括病變血管、長(zhǎng)度及支架植入情況等。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組病人臨床基線情況，術(shù)后1個(gè)月和1年主要心腦血管不良事件(包括心源性死亡、心肌梗死、卒中、血管內(nèi)血栓形成和再次血運(yùn)重建)和出血情況。PLATO研究定義出血包括：危及生命出血包括致死性顱內(nèi)出血和需要手術(shù)心包出血、明顯出血且血紅蛋白下降>3 g/dL，需要輸血或藥物干預(yù)的出血等。次要出血為非活動(dòng)性出血，需要或不需要停用抗血小板藥物或內(nèi)科藥物干預(yù)的出血。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 替格瑞洛組和氯吡格雷組病人的年齡、性別、ACS類型、合并癥及用藥情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組主要心腦血管不良事件比較 兩組病人1個(gè)月時(shí)均無失訪，1年時(shí)替格瑞洛組失訪4例，氯吡格雷組失訪5例。術(shù)后住院期間替格瑞洛組和氯吡格雷組均有1例急性ST段抬高型心肌梗死病人發(fā)生心源性死亡，兩組均無支架內(nèi)急性血栓形成。術(shù)后隨訪1年，替格瑞洛組發(fā)生1例卒中和2例再發(fā)心絞痛再次血管血運(yùn)重建。氯吡格雷組2例發(fā)生卒中，3例再次血運(yùn)重建。替格瑞洛組的主要終點(diǎn)事件低于氯吡格雷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組主要心腦血管不良事件比較 例(%)

2.3 兩組用藥安全性比較 兩組均無主要出血事件發(fā)生，次要出血替格瑞洛組稍高于氯吡格雷組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率1個(gè)月時(shí)高于氯吡格雷組，之后明顯減少(P>0.05)，兩組均未見肌酐明顯上升。詳見表4。

表4 兩組病人用藥安全性比較 例(%)

3 討 論

替格瑞洛屬環(huán)戊基三唑嘧啶類，為非前體藥物，不需要肝臟代謝酶激活，起效更快，其有效性不受肝臟CYP2C19基因多態(tài)性的影響，故與氯吡格雷比較個(gè)體間療效變異率低，抑制血小板作用更穩(wěn)定，對(duì)于氯吡格雷低反應(yīng)的病人同樣有效[4]。替格瑞洛與P2Y12受體可逆性結(jié)合，故停藥后血小板功能恢復(fù)較快。

氯吡格雷因其起效不迅速，與血小板受體不可逆結(jié)合導(dǎo)致出血增加等局限性。部分病人由于藥物相互作用或基因多態(tài)性影響，導(dǎo)致抗血小板效果個(gè)體差異較大，據(jù)報(bào)道15%～20%病人存在氯吡格雷抵抗[5]。RESPOND研究證實(shí)對(duì)氯吡格雷抵抗病人換用替格瑞洛后，血小板聚集率從59%下降至35%，該研究證實(shí)對(duì)氯吡格雷無反應(yīng)組和低反應(yīng)組，替格瑞洛的抗血小板作用均優(yōu)于氯吡格雷組[6]。接受阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療的部分ACS病人存在抗血小板抵抗，血栓彈力圖監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，替格瑞洛抗血小板聚集效果明顯優(yōu)于氯吡格雷[7]。替格瑞洛除具有抑制P2Y2受體功能，還可通過抑制紅細(xì)胞膜上腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)腺苷的攝取，導(dǎo)致血漿內(nèi)腺苷濃度增加，導(dǎo)致額外血小板抑制作用，改善冠脈血流速度，減少心肌梗死面積[8-9]。Wallentin等[10]研究證實(shí)有或無ST段抬高的ACS病人，替格瑞洛較氯吡格雷可進(jìn)一步降低病人的心血管死亡、心肌梗死和卒中發(fā)生率，同時(shí)不增加總體主要出血發(fā)生率。一項(xiàng)1 200例接受PCI中國(guó)ACS病人進(jìn)行為期6個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，替格瑞洛組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率低于氯吡格雷組[11]。ACS合并糖尿病病人PCI術(shù)后，阿司匹林基礎(chǔ)上聯(lián)合替格瑞洛可降低此類病人主要心腦血管不良事件發(fā)生率，改善預(yù)后，且不增加大出血事件的發(fā)生，安全性更高[12]。

本研究隨訪期間所有病例未見大出血事件發(fā)生，小出血事件替格瑞洛組高于氯吡格雷組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。小出血主要為牙齦出血，血尿和皮下瘀點(diǎn)瘀斑等，未出現(xiàn)需要藥物干預(yù)的出血事件。Becker等[13]對(duì)PALTO研究的出血情況再分析發(fā)現(xiàn)替格瑞洛的大出血事件主要為胃腸道出血和顱內(nèi)出血等。冠心病PCI術(shù)后應(yīng)用氯吡格雷抗血小板，由于血小板聚集率不達(dá)標(biāo)而改用替格瑞洛病人術(shù)后血小板計(jì)數(shù)雖未明顯下降，但血小板聚集率明顯低于氯吡格雷組，且未見大出血發(fā)生[14]。女性、高齡、肌酐清除率低、低血紅蛋白、既往有胃腸道出血史和應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑的病人出血可能性增加。替格瑞洛導(dǎo)致的出血并發(fā)癥發(fā)生率較低，但對(duì)出血高危病人避免使用替格瑞洛，在缺血和出血間爭(zhēng)取臨床受益最大化。

呼吸困難是替格瑞洛的常見并發(fā)癥，其發(fā)生機(jī)制尚未明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為替格瑞洛作為腺苷三磷酸類似物，有支氣管刺激作用，易導(dǎo)致支氣管收縮。替格瑞洛由于影響紅細(xì)胞表面的腺苷轉(zhuǎn)運(yùn)體作用，使得局部腺苷濃度增加，部分敏感病人會(huì)出現(xiàn)呼吸困難[3]。本研究中替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷組，但程度均較輕，多發(fā)生在服藥1個(gè)月內(nèi)，呼吸困難發(fā)生率為14.5%，多為輕度和中度，僅0.4%為重度，且呼吸困難多早期發(fā)作，多數(shù)可自行緩解。呼吸困難多發(fā)生在合并慢性阻塞性肺病(COPD)病人，可耐受，無停藥現(xiàn)象，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究一致[15-16]。對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死病人，替格瑞洛較氯吡格雷病人呼吸困難、出血事件發(fā)生率稍高，并不影響治療且不需要采取特殊處理[17]。

綜上所述，與氯吡格雷比較，替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林雙聯(lián)抗血小板應(yīng)用于ACS行PCI治療的病人，隨訪1年主要心腦血管事件顯著減少。同時(shí)兩組病人均未出現(xiàn)主要出血并發(fā)癥和嚴(yán)重呼吸困難，進(jìn)一步證實(shí)替格瑞洛的藥物安全性。

[1] Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes[J].N Engl J Med，2009，361(11)：1045-1057.

[2] Amsterdam EA，Wenger NK，Brindis RG，et al.2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-elevation acute Coronary syndromes：executive summary：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines[J].Circulation，2014，130(25)：2354-2394.

[3] Windecer S，Kolh P，Alfonso F，et al.2014 ESC/EACTS Guidelings on myocardial revascularization：the task force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) developed with the special contrition of the European Association of Percutaneous Cardiolvascular Interventions(EAPCI)[J].Eur Heart J，2014，35(37)：2541-2619.

[4] 劉然，師樹田，索旻，等.對(duì)氯吡格雷低反應(yīng)患者換用替格瑞洛后的有效性與安全性評(píng)價(jià)[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2014，22(1)：12-17.

[5] Wallentin L，James S，Storey RF，et al.Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes： agenetic substudy of the PLATO trial[J].Lancet，2010，376(9749)：1320-1328.

[6] Bliden KP，Tantry US，Storey RF，et al.The effect of ticagrelor versus clopidogrel on high on-treatment platelet reactivity：combined analysis of the ONSET/OFFSET and RESPOND studies[J].American Heart Journal，2011，162(1)：160-165.

[7] 王麗麗，李群，康林，等.應(yīng)用血栓彈力圖評(píng)估ACS患者替格瑞洛與氯吡格雷抗血小板的療效[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2014，6(3)：281-284.

[8] Bonello L，Laine M，Kipson N，et al.Ticagrelor increases adenosine plasma concentration in patients with an acute coronary syndrome[J].Journal of the American College of Cardiology，2014，63(9)：872-877.

[9] Nylander S，F(xiàn)emia EA，Scavone M，et al.Ticagrelor inhibits human platelet aggregation via adenosine in addition to P2Y12 antagonism[J].Journal of Thrombosis and Haemostasis，2013，11(10)：1867-1876.

[10] Wallentin L，Becker RC，Budal A，et al.Ticagrelor vs clopidogrel in patients with acute coronary syndrome[J].N Engl J Med，2009，361(11)：1045-1057.

[11] 王賀陽(yáng)，蘇晞，沈成興，等.替格瑞洛在急性冠脈綜合征患者中應(yīng)用的安全性和有效性分析[J].中國(guó)循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2015，7(4)：468-471.

[12] 梁茜，張健瑜，楊希立，等.急性冠脈綜合征合并糖尿病患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后替格瑞洛與氯吡格雷的療效比較[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，45(2)：145-149.

[13] Becker RC，Gurbel PA.Platelet P2Y12 receptor antagonist pharmacokinetics and pharmacodynamics：a foundation for distinguishing mechanisms of bleeding and anticipated risk for platelet directed therapies[J].Thromb Haemost，2010，103(3)：535-544.

[14] 馬穎艷，王艷霞，徐白，等.替格瑞洛用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者抗血小板治療短期內(nèi)的有效性和安全性研究[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2014，22(6)：380-383.

[15] 朱永宏，賈國(guó)良，周妙，等.替格瑞洛治療41例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的臨床療效[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2013，21(6)：374-376.

[16] 李志華，張亞臣，解玉泉，等.替格瑞洛在行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中的療效和安全性觀察[J].中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2015，23(8)：446-450.

[17] 王海波，黃宜杰，吳強(qiáng)，等.替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死的臨床療效對(duì)比研[J].中國(guó)循環(huán)雜志，2014，27(8)：574-577.

(本文編輯薛妮)

江蘇省揚(yáng)州市第一人民醫(yī)院(江蘇揚(yáng)州 225009)，E-mail：chenmx0919@163.com

引用信息：陳明星，趙培，劉萍.替格瑞洛治療急性冠脈綜合征行PCI病人的療效和安全性分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(8)：976-979.

R542.2 R256.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.08.024

1672-1349(2017)08-0976-04

2016-12-23)