參麥注射液預(yù)防化療所致心臟毒性的系統(tǒng)評價

萬光升，劉麗麗，李敬瑜，孫 玨

參麥注射液預(yù)防化療所致心臟毒性的系統(tǒng)評價

萬光升，劉麗麗，李敬瑜，孫 玨

目的 系統(tǒng)評價參麥注射液預(yù)防化療所致心臟毒性的有效性。方法 計算機檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫，檢索時間限定為建庫至2016年8月，檢索所有參麥注射液預(yù)防化療所致心臟毒性的隨機對照試驗，并追索納入研究的參考文獻，通過與本領(lǐng)域?qū)＜?、通訊作者?lián)系以求獲取灰色文獻。由研究人員對文獻進行篩選和數(shù)據(jù)提取，并用Revman5.3進行Meta分析。結(jié)果 最終納入15篇文獻，共2 042例病人。Meta分析結(jié)果：與對照組比較，參麥注射液可減少心電圖、心肌酶、心臟功能性損傷等異常情況，降低心臟不良反應(yīng)。結(jié)論 參麥注射液有助于預(yù)防化療所致的心臟毒性。

心臟毒性；化療；參麥注射液；Meta分析

隨著環(huán)境污染和人口老齡化，癌癥發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)增長趨勢。據(jù)國家癌癥中心最新數(shù)據(jù)顯示，2012年全國新發(fā)惡性腫瘤358.6萬例，發(fā)病率達264.85/10萬，死亡病例218.7萬例，累積死亡率達12.61%[1]。目前，化療、手術(shù)、放療是癌癥治療的3大常用手段。化療藥物主要通過干擾細胞代謝或直接破壞細胞結(jié)構(gòu)實現(xiàn)抑制癌細胞目的，由于化療藥選擇性較低，引起毒性作用，人體正常細胞不可避免地受到損傷，而心肌損傷是重要的一方面。一般認為，蒽環(huán)類藥物、烷化劑、鉑類金屬絡(luò)合物、抗代謝藥等臨床常用化療藥均產(chǎn)生不同程度的心臟毒性[2]。隊列研究表明，大劑量應(yīng)用蒽環(huán)類藥物、與曲妥珠單抗聯(lián)用、聯(lián)合放療等因素可能增加病人心臟毒性風(fēng)險[3]。

參麥注射液由紅參、麥冬提煉而成，具有益氣固脫，養(yǎng)陰生津的功效。一項隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床研究認為，參麥注射液可治療充血性心力衰竭合并冠心病[4]。隨機對照試驗Meta分析提示，參麥注射液可能對慢性肺心病心力衰竭有輔助治療作用[5]。近年來，參麥注射液廣泛用于防治化療所致的心臟毒性，但目前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支撐。為此，本研究采用Cochrane系統(tǒng)評價方法，全面收集國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)參麥注射液防治化療所致心臟毒性的臨床隨機對照研究，評價其研究質(zhì)量，并進行Meta分析，以期為參麥注射液防治化療所致心臟毒性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標(biāo)準

1.1.1 研究對象 臨床隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial，RCT)，無論是否采用盲法及分配隱藏。語種限中文和英文。

1.1.2 結(jié)局指標(biāo) ST-T改變、QT-QTc延長、QRS低電壓等心電圖表現(xiàn)；期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯、心律失常、心功能不全等心臟病變表現(xiàn)；乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等心肌酶譜檢測；阿霉素(ADM)累積劑量與心電圖異常改變關(guān)系；世界衛(wèi)生組織(WHO)化療心臟毒性分級。

1.1.3 納入標(biāo)準 經(jīng)病理/細胞學(xué)檢查明確診斷為原發(fā)性肝癌；臨床隨機對照試驗；基本干預(yù)措施為化療，以參麥注射液作為研究對象，且有相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。

1.1.4 排除標(biāo)準 非隨機對照試驗；回顧性研究、動物實驗及綜述類文獻；中英文以外的文獻；組間均衡性差，無法進行有效的組間比較；無相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的研究；重復(fù)發(fā)表的研究；干預(yù)措施為參麥注射液混合其他中藥注射劑的研究；病人有心臟功能性、器質(zhì)性病變或心肌酶譜異常，非化療引起的心臟毒性反應(yīng)；研究質(zhì)量較差的文獻，文獻版面不足1頁、每組病例不足30例的研究。

1.2 文獻檢索策略 采用電子檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Pubmed和Web of Science。中文主題詞檢索式為“參麥注射液 AND (心肌保護 OR 心臟毒性 OR 心肌損害) AND 化療”，英文主題詞檢索式為“chemotherapy and cardiotoxicity” and “Shenmai Injection”。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2016年8月止?；疑墨I檢索：與本領(lǐng)域?qū)＜?、通訊作者?lián)系，以獲取以上檢索未發(fā)現(xiàn)的信息。

1.3 文獻篩選、數(shù)據(jù)提取和文獻方法學(xué)質(zhì)量評價 文獻篩選由兩位評價者分別獨立閱讀檢索所獲得文獻的題目和摘要，剔除明顯不符合納入標(biāo)準的文獻。對潛在符合納入標(biāo)準的文獻進行全文閱讀，依據(jù)納入和排除標(biāo)準確定是否最終納入研究，并進行交叉核對。如遇分歧討論解決，若仍不能解決的交由第三位評價者仲裁。數(shù)據(jù)提取由兩位評價者分別獨立完成，提取以下數(shù)據(jù)：①ST-T改變、QT-QTc延長、QRS低電壓等心電圖表現(xiàn)；②期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯、心律失常、心功能不全等心臟病變表現(xiàn)；③LDH、CK、CK-MB等心肌酶譜的檢測；④ADM累積劑量與心電圖異常改變的關(guān)系；⑤WHO化療心臟毒性分級。文獻方法學(xué)質(zhì)量評價由兩位評價者采用修改后的Jadad量表(1分～3分為低質(zhì)量，4分～7分為高質(zhì)量)分別評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量，評價項目包括隨機序列的產(chǎn)生、隨機化隱藏、盲法、撤出與退出。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 統(tǒng)計學(xué)分析采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.3軟件進行數(shù)據(jù)匯總分析。結(jié)局指標(biāo)采用相對危險度(relative risk，RR)進行合并統(tǒng)計量分析，同時報告統(tǒng)計結(jié)果的95%可信區(qū)間(confidence intervals，CI)。通過χ2檢驗計算納入研究間的異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.05，I2≤50%時異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并分析；當(dāng)P<0.05，I2>50%時異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 共檢索到146篇文獻，中國知網(wǎng)51篇，中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫37篇，維普數(shù)據(jù)庫16篇，萬方數(shù)據(jù)庫42篇，Pubmed 0篇，Web of Science、灰色文獻0篇。剔除89篇重復(fù)檢索的文獻后，閱讀題目和摘要剔除22篇不符合要求的文獻，然后獲取全文進行閱讀，最終納入15篇文獻，共2 042例病人。文獻篩選流程詳見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程表1 納入研究的基本信息

2.2 納入文獻的質(zhì)量評價 兩位評價者通過交叉核對評價，發(fā)現(xiàn)納入研究的文獻質(zhì)量普遍不高，僅3項屬于高質(zhì)量的研究[10，14-15](詳見表1)。對于隨機分組序列的產(chǎn)生方式，僅3項研究[10，14-15]明確表述為使用隨機數(shù)字表法，其他研究均僅出現(xiàn)“隨機”字樣，存在選擇性偏倚。關(guān)于治療方案的分配隱藏和盲法的使用所有文獻均未提及，存在實施偏倚。在隨訪方面，僅3項研究[7，14-15]進行隨訪，其中僅1項提及退出和失訪的情況[14]，存在失訪偏倚。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心電圖異常 共8篇文獻[6-8，10-12，14-15]具體報道病人出現(xiàn)心電圖異常情況。根據(jù)報道的ST-T改變、QT-QTc延長、QRS壓低等不同情況，采用亞組分析。由于各亞組以及總的異質(zhì)性檢驗結(jié)果均顯示P≥0.05，I2≤50%，故采用固定效應(yīng)模型進行meta分析。ST-T改變亞組(P<0.01)、QT-QTc延長亞組(P<0.05)、QRS壓低亞組(P<0.05)及總的心電圖異常組(P<0.01)統(tǒng)計學(xué)結(jié)果均支持參麥注射液有助于預(yù)防化療引起的ST-T改變、QT-QTc延長、QRS壓低等心電圖異常改變。詳見圖2。

圖2 心電圖異常的森林圖

2.3.2 心肌酶異常 共3項研究[7，11-12]報道包括LDH、CK-MB、肌鈣蛋白T(cTnT)在內(nèi)的心肌酶異常情況。根據(jù)各亞組和總的異質(zhì)性檢驗結(jié)果，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示LDH亞組、CK-MB亞組(P<0.01)、cTnT亞組(P<0.05)和總的心肌酶(P<0.01)均有統(tǒng)計學(xué)意義，說明參麥注射液能有效地降低LDH、CK-MB、cTnT心肌酶的異常表達。詳見圖3。

圖3 心肌酶異常的森林圖

2.3.3 心臟功能性損傷 共10項研究[6-15]報道期前收縮、房室傳導(dǎo)阻滯、心律失常等心臟功能性損傷。根據(jù)各亞組和總的異質(zhì)性檢驗結(jié)果，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示期前收縮亞組、心律失常亞組和總的心臟功能性損傷組均差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，但房室傳導(dǎo)阻滯亞組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。參麥注射液可預(yù)防化療引起的包括期前收縮和心律失常在內(nèi)的心臟功能性損傷，但對房室傳導(dǎo)阻滯的預(yù)防效果證據(jù)不足。詳見圖4。

圖4 心臟功能性損傷的森林圖

2.3.4 心功能不全 共有3項研究[9，12-13]報道病人發(fā)生心功能不全。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示參麥注射液組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明基于目前證據(jù)，尚不足以證明參麥注射液有助于防止化療引起的心功能不全。詳見圖5。

圖5 心功能不全的森林圖

2.3.5 心臟不良反應(yīng)分級 共5項研究[15-19]根據(jù)WHO化療心臟毒性分級標(biāo)準[21]進行報道。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示Ⅰ級和Ⅳ級病例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但除0級以外病例匯總結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。依據(jù)WHO化療心臟毒性分級標(biāo)準，參麥注射液能預(yù)防化療引起的心臟毒性，但對于Ⅰ級和Ⅳ級病例證據(jù)不足。詳見圖6。

圖6 心臟不良反應(yīng)分級的森林圖

3 討 論

心臟毒副作用是蒽環(huán)類藥物的常見不良反應(yīng)，特別是其毒性程度與蒽環(huán)類劑量的累積呈正相關(guān)，這極大地限制蒽環(huán)類藥物的臨床使用。目前臨床上公認的抗心臟毒性藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑、二甲雙胍、右丙亞胺等，應(yīng)用最廣泛的是右丙亞胺，已有Meta分析認為其能有效降低心臟毒副作用的發(fā)生率[22]。美國和部分歐洲國家已批準為晚期和/或轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人接受阿霉素化療時的心肌保護劑。2007年有研究認為右丙亞胺增加兒童癌癥患兒發(fā)生繼發(fā)性急性髓系白血病(AML)的可能性[23]。此后有回顧性隊列研究[24]認為右丙亞胺暴露與繼發(fā)性AML發(fā)病率增加不相關(guān)，但最新發(fā)表對多個RCT的Meta分析[25]認為右丙亞胺增加罹患繼發(fā)性AML的風(fēng)險。兒童病人使用右丙亞胺的安全性仍需進一步研究驗證。因此，中醫(yī)藥防治化療所致的心臟毒性有重要意義。

參麥注射液作為中醫(yī)藥現(xiàn)代化的研究成果之一，越來越多運用于化療心臟毒副作用的臨床工作。有研究認為[26]，參麥注射液對阿霉素引起的心肌細胞損傷可減少乳酸脫氫酶漏出量和心肌細胞內(nèi)丙二醛含量，并改善心肌細胞活力和搏動頻率，其機制可能與抑制阿霉素引起的脂質(zhì)過氧化損傷有關(guān)。本研究通過對多個RCT的meta分析提示，參麥注射液有助于減少化療引起的心電圖異常改變、心肌酶的高表達，降低早搏和心律失常的發(fā)生率，降低心臟不良反應(yīng)分級。

本研究的局限性：①由于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量較差，得出的結(jié)論僅供參考；②對照措施使用不當(dāng)，僅一項研究采用臨床公認的右丙亞胺作為對照組[20]，其他研究采用空白對照，或使用輔酶Q10、維生素E等抗氧化劑，影響組間的可比性，考慮到蒽環(huán)類心臟毒性的作用機制可能是形成蒽環(huán)-Fe3+復(fù)合物，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量氧自由基，引起心肌細胞線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過氧化，使用抗氧化劑對照的方式也有一定的理論支持；③納入的文獻均未報道使用參麥注射液的不良反應(yīng)，存在一定的安全隱患，據(jù)國家藥品不良反應(yīng)中心自發(fā)呈報系統(tǒng)的數(shù)據(jù)顯示[27]，參麥注射液不良反應(yīng)發(fā)生率為0.093%，主要表現(xiàn)為“憋氣”、“過敏樣反應(yīng)”和“潮紅”，此外，注射前連續(xù)使用前列地爾、環(huán)磷腺苷，合并用喹諾酮類、青霉素類藥物均可能增加不良反應(yīng)機會；④納入的文獻中僅一項提及病例脫落情況[14]，其他研究均未提及退出和失訪，也未采用意向治療分析，這種情況認為有夸大療效的可能[28]；⑤參麥注射液的廠家、批號、臨床用量等信息均未見報道。

綜上所述，參麥注射液能有效預(yù)防化療所致的心臟毒性，但限于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量問題，該結(jié)論仍有待更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、隨機、雙盲臨床試驗加以驗證，為參麥注射液的臨床運用提供更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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(本文編輯薛妮)

國家中醫(yī)藥管理局“十二五”重點專科建設(shè)項目，編號：國中醫(yī)藥醫(yī)政發(fā)[2012]2號；國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥重點學(xué)科建設(shè)項目，編號：國中醫(yī)藥人教發(fā)[2012]32號

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院(上海 200062)

劉麗麗，E-mail：et5709394@163.com

R542 R289.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.08.03

1672-1349(2017)08-0904-07

2017-01-22)

引用信息：萬光升，劉麗麗，李敬瑜，等.參麥注射液預(yù)防化療所致心臟毒性的系統(tǒng)評價[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(8)：904-910.