相位同步討論哺乳動物的晝夜節(jié)律

樊慶端,劉曾榮

(1.上海工程技術大學基礎教學學院,上海 201620; 2.上海大學系統(tǒng)生物技術研究所,上海 200444; 3.上海大學通信與信息工程學院,上海 200444)

相位同步討論哺乳動物的晝夜節(jié)律

樊慶端1,2,劉曾榮1,3

(1.上海工程技術大學基礎教學學院,上海 201620; 2.上海大學系統(tǒng)生物技術研究所,上海 200444; 3.上海大學通信與信息工程學院,上海 200444)

實驗表明哺乳動物視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)神經元集體涌現(xiàn)出的節(jié)律控制著中央神經中樞和外圍組織,從而形成哺乳動物的晝夜節(jié)律.為了探索晝夜節(jié)律的涌現(xiàn)機制,根據已有實驗結果構建了SCN神經元耦合網絡,并建立了描述晝夜節(jié)律的修正的Kuramoto模型.研究發(fā)現(xiàn),晝夜節(jié)律的涌現(xiàn)是通過相位同步來表達的.另外,討論了模型參數對描述相位同步的序參數的影響,其結果與生物學討論吻合.該模型為解釋晝夜節(jié)律的產生機制提供了一個新思路.

晝夜節(jié)律;視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN);Kuramoto模型;相位同步

晝夜節(jié)律是哺乳動物的一種十分常見現(xiàn)象.從生物學的角度來看,該現(xiàn)象與位于下丘腦的視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)神經元中的蛋白表達及其活性是否與外界環(huán)境(主要是光照)的周期變化一致有關.神經節(jié)律的失調會嚴重影響患者的生活質量,導致疾病產生,如睡眠障礙[1]、精神分裂[2-3]等.該現(xiàn)象與SCN細胞的周期行為是否與地球自轉的周期行為實現(xiàn)周期和相位同步有關.按此思路,研究者們開始從分子層次上進行晝夜節(jié)律的研究工作.已有學者通過實驗觀察到SCN細胞中PERIOD(PER1,2,3),FRQENCY (FRQ1,2)和CRYPTOCHROME(CRY1,2)等時鐘蛋白的表達具有振蕩行為,這吸引了很多學者運用轉錄-翻譯反饋環(huán)探討晝夜節(jié)律行為.1965年,Goodwin[4]運用3個變量分別表示時鐘基因的mRNA、蛋白和相關轉錄抑制子,構建了一個轉錄-翻譯反饋環(huán)模型.2003年, Leloup等[5]構建的19個方程組成的模型中,變量為主要時鐘基因PER,CRY,CRY/PER二聚體,BMAL1,CLOCK/BMAL1二聚體的mRNA,蛋白的磷酸化與非磷酸化狀態(tài)以及REVERBα的mRNA和蛋白濃度.同年,Forger等[6]進一步建立了含有73個變量的微分方程模型,該模型再現(xiàn)了SCN神經元的晝夜節(jié)律行為.Gonze等[7]在Goodwin模型的基礎上建立了網絡上的轉錄-翻譯的反饋環(huán)動力學模型,并分析了耦合的影響.然而,上述模型很難用來直接討論SCN中所有神經元與地球自轉產生的周期與相同步.近年來,Li等[8]指出了SCN神經元之間耦合的重要性,并運用Goodwin模型分析了耦合誘導的同步機制.Gu等[9]通過Poincare模型分析了耦合強度的分布對神經元的內在周期及其同步的影響.Ullner等[10]運用全連接網絡上的Goodwin模型分析了光照強度與耦合強度對晝夜節(jié)律的影響.這些模型通常應用于周期同步的分析,而直接用來分析相同步的模型相對較少.

目前,采用Kuramoto模型討論相同步的工作進展較大.Blanter等[11]討論了兩個振子的同步行為.Gu等[12]討論了SCN中神經元振子的相位分離現(xiàn)象.近年來,已有學者采用Kuramoto模型研究了復雜網絡上中振子的周期和相位同步[13-16].這表明Kuramoto模型可用于討論大量基本單位組成系統(tǒng)的周期和相位同步.

基于上述研究,本工作考慮SCN的結構和功能特點,構造了描述SCN所有神經元整體行為的修正Kuramoto模型,并用該模型討論哺乳動物相同步產生晝夜節(jié)律的合理性;針對模型中結構參數與動力學參數的影響作進一步討論,所得結果合理地解釋了晝夜節(jié)律的一些現(xiàn)象.

1 SCN網絡上修正的Kuramoto模型

根據SCN的結構和功能特點,將SCN神經元分為腹外側(ventral-lateral,VL)和背中側(dorsal-medial,DM)兩部分,并分別構造子網絡.然后,通過有向耦合形成一個網絡,并在此網絡上構建Kuramoto模型.

1.1 SCN網絡

首先討論SCN的結構和功能.SCN包含了大約20 000個自激振蕩神經元,在解剖學上SCN的兩個子區(qū)域VL與DM產生不同的多肽神經元,其中VL中的多肽神經元主要有血管活性腸肽(vasoactive intes polypeptide,VIP),DM中的多肽神經元主要有精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin,AVP).VL神經元約占SCN的20%～33%[17],具有感光功能且易被外部的周期光卷帶,而DM神經元不感光且其在未經VL神經元收到光信號時大多會產生自激振蕩行為[18].果蠅的生物鐘神經元實驗表明:VL通過光信號對DM起調控作用[19];VL神經元耦合緊密呈現(xiàn)周期性振蕩,而DM神經元之間的弱耦合幾乎可以忽略[20].這表明兩個子區(qū)域具有不同的結構和功能,因此探討晝夜節(jié)律時應先將SCN神經元劃分為VL與DM兩部分,分別構建相關子網絡,再將二者耦合起來形成一個網絡.

1.2 修正的Kuramoto模型

按照Kuramoto模型的基本方法,可以在SCN網絡上構建描述SCN晝夜節(jié)律行為的模型,為簡單起見,其中的光信號用正弦函數表示,

式中:θj與wj分別表示第j個神經元振子的相位與頻率;N表示SCN中神經元的數目,N1表示VL中神經元的數目,N2表示DM中神經元的數目;?與α分別表示晝夜光信號的頻率與強度;v(j)表示影響神經元j的神經元的數目,即矩陣D中第j列不等于0的元素的個數;由于DM內部的耦合較弱,假定VL內部以及VL到DM的耦合強度相等,且與DM內部的耦合不同,參數cs1表示VL內部神經元之間以及VL到DM神經元的耦合強度,cs2表示DM內部神經元之間的耦合強度.

2 相位同步

2.1 神經元相位在光照下的演化

在晝夜節(jié)律系統(tǒng)中,神經元的相位可以被外界信號卷吸到一起,神經元的耦合結構與耦合強度以及光照強度對系統(tǒng)的同步影響較大.為了說明這些現(xiàn)象,以400個SCN神經元為例,運用修正Kuramoto模型討論SCN中細胞的相同步.

生物實驗表明,SCN內神經元的周期分布為20～28 h[23],因此這里假定神經元服從正態(tài)分布N(24,1).另外,注意到DM內部的耦合強度較小,故取VL內部耦合強度的1/10.模型中的參數值如表1所示.

表1 SCN網絡上修正Kuramoto模型中的參數Table 1 Parameters in the modified Kuramote model on SCN networks

取VL與DM中神經元的相位初值在[0,2π]上均服從均勻分布,它們在周期為24 h、初相位為0的外界光信號作用下演化.對系統(tǒng)在240 h內的相位變化進行數值模擬,選取其中9個具有代表性的相位演化過程,具體如圖1所示,其中θ20,θ60與θ100表示VL的3個神經元, θ120,θ160,θ200,θ240,θ280,θ320,θ360與θ400表示DM的8個神經元的相位.從圖1中可以看出,SCN神經元逐漸地被周期為24 h的光照所卷吸.大多數神經元都可達到卷吸效果,即基本上與光照達到了周期同步和相位同步.同時也有少數神經元由于與環(huán)境耦合較弱,加之固有周期的差別,仍表現(xiàn)為自激振蕩.這表明上述模型可以較好地說明哺乳動物可通過SCN神經元與光照的相同步而實現(xiàn)其晝夜節(jié)律.

圖1 SCN神經元相位與外界周期為24 h光信號同步的過程Fig.1 Processes of phases of SCN neurons’synchronizing to the 24 h cycle light signal

2.2 參數對相位序參數的影響

為進一步討論模型的合理性,需要研究模型中參數對相同步的影響.由Kuramoto模型討論可知,可以用序參數來刻畫相位的同步程度.若記神經元j的相位為θj,則VL,DM與SCN神經元的相位序參數可分別定義為

由序參數定義可知,值越接近1表示越多神經元實現(xiàn)了與光照相位同步.表1中參數K 與q分別決定了子區(qū)域內部及子區(qū)域之間的耦合結構,可見這兩個結構參數對SCN神經元的同步能力極為重要.首先,模型中的K依次取為0,2,4,6,8和10(單側鄰居數目為K/2),其余參數與初值同圖1,可得240 h內序參數隨時間的變化情況(見圖2).當K=0時,VL神經元只受光信號驅動,DM神經元僅受與其相連的VL神經元的影響,其相位可以很快達到同步.由圖2(a)可以看到,VL神經元的相位序參數短期內都能達到較高的值,而神經元間的連接數目對其影響甚微.圖2(b)和(c)表明序參數在初期的增速及其后期的穩(wěn)定值都隨著K的增加而減小,這是一個比較有趣且有意義的現(xiàn)象.當400個相位在[0,π/3](相應時間差為4 h)上均勻取值時,序參數r為0.954 7;當其(400個相位)服從均勻分布時,序參數的多次模擬值均大于0.95.然而,當K=10時,SCN的序參數小于0.9,此時相位處于較差的卷吸狀態(tài),其原因很可能是K的增大使SCN網絡出現(xiàn)了一些結構緊湊的“小社團”.因此在數值模擬中,取K=6.隨著q的增大,DM與VL之間的連接增多,即更多VL的相位信息直接傳輸到DM,從而使得序參數上升加快.因此q的增大可提高SCN內神經元的同步速度.

圖2 連接度對VL,DM和SCN中神經元相位序參數的影響Fig.2 Effects of mean degree on order parameters of neurons in VL,DM and SCN

光照強度與耦合強度也是影響相位動力學行為的重要因素.光照強度α與耦合強度cs1對序參數的影響分別如圖3和4所示.圖3(a)表明VL神經元相位很快達到同步,這與神經元受光線直接驅動有關;圖3(b)和(c)表明DM以及整個SCN的神經元的序參數隨著光照強度的增加而緩慢增大,且都有上限.這說明光照強度有利于節(jié)律涌現(xiàn),但促進水平卻有限,這一點與生活實際比較吻合.圖4(a)表明耦合強度的增大提高了VL神經元的同步狀態(tài),卻使得VL神經元間的相位差縮小,從而使SCN神經元的相位更快地實現(xiàn)同步.這充分表明序參數隨著耦合的增強而增大.圖3與4的比較也說明光照對SCN節(jié)律的影響不如神經元間耦合強度的影響大.因此,晝夜節(jié)律涌現(xiàn)的主要因素為SCN內部的結構與耦合,外界環(huán)境的作用僅僅是利于節(jié)律的形成.

圖3 光照強度對VL,DM和SCN中神經元相位序參數的影響Fig.3 Effects of light density on order parameters of neurons in VL,DM and SCN

圖4 耦合強度對VL,DM和SCN中神經元相位序參數的影響Fig.4 Effects of coupling strength on order parameters of neurons in VL,DM and SCN

3 結束語

哺乳動物的生理、行為等節(jié)律主要由視交叉上核中的神經元控制.已有實驗和理論研究表明,這些神經元的振蕩行為與外界環(huán)境(主要是光照)同時具有周期同步和相位同步才能使哺乳動物表現(xiàn)出晝夜節(jié)律行為.

一般將SCN的神經元分為VL與DM來研究晝夜節(jié)律,因為SCN的子區(qū)域結構與功能明顯不同.另外,已有的研究中缺乏既考慮SCN的結構特點又能全面分析周期和相位行為的模型.為此,本工作結合VL與DM神經元的功能與結構特點,構建了描述SCN細胞涌現(xiàn)晝夜節(jié)律的一個修正的Kuramoto模型,從相位同步的觀點解釋了晝夜節(jié)律的涌現(xiàn)機制,并討論各個參數對節(jié)律涌現(xiàn)的影響.數值結果表明,光照強度與神經元之間耦合強度的增加有利于晝夜節(jié)律的涌現(xiàn),而光照的促進作用比較有限.另外,SCN網絡中神經元的平均連接數目的增加可能導致局部出現(xiàn)連接緊密的神經元簇,不利于晝夜節(jié)律的涌現(xiàn).這是一個有趣的結果,有待于進一步研究.通過調控神經元之間的耦合關系及耦合強度可以促進神經節(jié)律的涌現(xiàn),這為節(jié)律失調藥物的開發(fā)提供了新思路.

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Circadian rhythm in mammal based on phase synchronization

FAN Qingduan1,2,LIU Zengrong1,3
(1.College of Fundamental Studies,Shanghai University of Engineering Science,Shanghai 201620,China; 2.Institute of Systems Biology,Shanghai University,Shanghai 200444,China; 3.School of Communication and Information Engineering,Shanghai University Shanghai 200444,China)

A collective rhythm emerges in suprachiasmatic nucleus(SCN)of mammals hypothalamus,controlling the central nervous system and peripheral tissues.To explore the emergence of circadian rhythms,a modified Kuramoto model of the SCN network is established,and its phase synchronization is analyzed.The results show that emergence of circadian rhythm is expressed by phase synchronization.The effect of parameters on order parameter is studied,showing agreements with biological facts.This study provides insights of the mechanism of circadian rhythm.

circadian rhythm;suprachiasmatic nucleus(SCN);Kuramoto model;phase synchronization

Q 612;O 29

A

1007-2861(2017)02-0290-08

10.3969/j.issn.1007-2861.2015.02.005

2015-11-07

國家自然科學基金資助項目(10832006,11172158)

劉曾榮(1943—),男,教授,博士生導師,研究方向為系統(tǒng)生物學.E-mail:zrongliu@126.com