高雄激素血癥患者糖脂代謝的研究進(jìn)展

熊娟　楊昊

[摘要] 在正常月經(jīng)周期的卵泡期，血清睪酮濃度超過正常參考范圍即形成高睪酮血癥或者高雄激素血癥。高雄激素血癥患者常會產(chǎn)生胰島素抵抗或糖脂代謝的異常，高雄激素血癥患者糖脂代謝異常以超重肥胖型患者最為明顯，甘油三酯是高雄激素血癥患者最早表現(xiàn)異常的血脂指標(biāo)。研究高雄激素血癥與糖脂代謝的相關(guān)性，可對高雄激素血癥代謝異?；颊邔?shí)施生活方式和藥物治療的指導(dǎo)，高雄激素血癥患者應(yīng)調(diào)整好自身的生活方式，適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)，還可以根據(jù)臨床癥狀的嚴(yán)重程度使用一些藥物治療，以此改善生活質(zhì)量，預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生。

[關(guān)鍵詞] 雄激素；高雄激素血癥；多囊卵巢綜合征；糖代謝；脂代謝

[中圖分類號] R711.75 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）10-0165-04

Research progress of glucose and lipid metabolism in patients with hyperandrogenism

XIONG Juan YANG Hao

Department of Laboratory， Hanchuan People 's Hospital in Hubei Province， Hanchuan 431600， China

[Abstract] In the follicular phase of the normal menstrual cycle， the high testosteroneemia or hyperandrogenism is formed when the serum testosterone concentration exceeds the normal reference range. Patients with hyperandrogenism often have insulin resistance or abnormal glucose and lipid metabolism. Overweight and obese type patients are the most obvious in hyperandrogenism patients with abnormal glucose and lipid metabolism. Triglycerides is the earliest abnormal indicator of dyslipidemia in patients with hyperandrogenism. Study on the relationship between hyperlipidemia and glucose， lipid metabolism can guide the implementation of lifestyle and drug therapy in patients with metabolic abnormalities of hyperandrogenism. Patients with hyperandrogenism should adjust their own way of life， and take appropriate aerobic exercise. They can also use some medications based on the severity of clinical symptoms in order to improve the quality of life and prevent cardiovascular and cerebrovascular disease.

[Key words] Androgen； Hyperandrogenism； Polycystic ovary syndrome； Glucose metabolism； Lipid metabolism

高雄激素血癥即高睪酮血癥，在正常月經(jīng)周期的卵泡期，血清睪酮濃度平均為0.43 ng/mL，如超過0.7 ng/mL即稱為高睪酮血癥或者高雄激素血癥。雄激素（androgen）屬于固醇類荷爾蒙（steroid hormone），是含有19個(gè)碳（19 C）的甾體激素，種類包括硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）、脫氫異雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）、雄烯二酮（androstenedione）、睪酮（tes-tosterone，T）和二氫睪固酮（5α-dihydrotestosterone，DHT），上述幾種激素，特別是睪酮在血液中的含量過高會形成高雄激素血癥。

1 高雄激素血癥患者糖脂代謝的研究

1.1 雄激素的來源

女性卵巢是體內(nèi)雄激素合成的主要器官，睪酮的來源，卵巢及腎上腺來源者約各占25%，其余50%由雄烯二酮（androstenedione，A）轉(zhuǎn)化而來；雄烯二酮來自卵巢及腎上腺各半；DHEA則主要由腎上腺產(chǎn)生，后二者的活性低。此外，腎上腺及卵巢還產(chǎn)生17α羥孕酮（17α-hydroxyprogesterone，17α-OHP）等弱雄激素。腎上腺產(chǎn)物受促腎上腺皮質(zhì)激素（adreno-corticotropic hormone，ACTH）刺激和地塞米松（Dexamethathone）抑制的影響，卵巢的產(chǎn)物不受前述因素影響，但是受低或高劑量性釋素（gonad-rtvepin hormoney，GnRH）的刺激或影響，不同藥物的興奮或抑制試驗(yàn)有助于區(qū)別雄激素的來源。

生育年齡的女性，卵巢和腎上腺產(chǎn)生的循環(huán)睪酮約各占一半，而絕經(jīng)后的婦女，由于卵巢產(chǎn)生的雄激素逐漸減少，腎上腺成為血液中睪酮的主要來源[1，2]。腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞在ACTH的刺激下，在體內(nèi)和體外均會導(dǎo)致類固醇合成明顯增加。腎上腺雄激素的合成對ACTH沒有明顯的反饋?zhàn)饔?。因此，無論是腎上腺還是卵巢產(chǎn)生的雄激素均不會明顯受到循環(huán)中雄激素水平的調(diào)控。

1.2 雄激素的調(diào)控作用

雄激素可以調(diào)控一些生理反應(yīng)和發(fā)育，尤其對于男性，從胚胎形成時(shí)期的雄性生殖器官發(fā)育，到青春期的性成熟，雄激素在雄性生殖上扮演著重要的角色。除此之外，雄激素也影響許多非生殖系統(tǒng)的器官和組織，如調(diào)控皮膚、骨頭、肌肉、脂肪、腦的生長發(fā)育。

腎上腺功能異常導(dǎo)致T升高多發(fā)生在青春期。腎上腺功能啟動(dòng)異常，在正常少女中，青春期前，腎上腺功能首先成熟，分泌的雄激素量逐漸增加，從而促進(jìn)下視丘-腦下垂體-卵巢（H-P-O）軸關(guān)系的建立，當(dāng)下丘腦出現(xiàn)足夠的脈沖式釋放時(shí)，才能促使H-P-O 軸的成熟及排卵。雄激素的信號傳遞主要是通過與雄激素受體（androgen receptor，AR）的結(jié)合。當(dāng)雄激素被分泌到血液后，大約有1%～2%的雄激素在血液中呈游離狀態(tài)，被雄激素反應(yīng)細(xì)胞攝入，并與細(xì)胞內(nèi)的AR結(jié)合。雄激素種類中，T與AR的結(jié)合能力最強(qiáng)，能夠形成T-AR復(fù)合體，活化的AR能夠識別特定基因上的雄激素受體反應(yīng)元件（ARE）并結(jié)合，調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄水平。而雄激素生物利用度的調(diào)節(jié)，可藉由與血清中性荷爾蒙結(jié)合蛋白（sex hormone-binding globulin，SHBG）形成Steroid-SHBG復(fù)合物調(diào)控。

1.3 高雄激素血癥與多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（PCOS）的病因至今仍尚不明確，1935年Steint Leventhal在美國婦產(chǎn)科雜志發(fā)表論文，根據(jù)臨床表現(xiàn)及卵巢形態(tài)首先報(bào)道此征。2003年，PCOS國際協(xié)作組在鹿特丹制定了PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義為以下三項(xiàng)中符合兩項(xiàng)：（1）月經(jīng)稀發(fā)或繼發(fā)性閉經(jīng)；（2）高雄激素血癥；（3）B超證實(shí)卵巢呈多囊表現(xiàn)。且排除先天性腎上腺增生、雄激素分泌性腫瘤及高催乳素血癥、甲狀腺疾病和庫欣綜合征等，則診斷為PCOS。

雄激素升高及胰島素抵抗是PCOS重要的生化特征。PCOS患者循環(huán)中的雄激素水平過高或卵巢局部的雄激素水平升高，能夠使卵泡成熟受到抑制，繼而引起發(fā)育中的卵泡閉鎖，可在B超下見到卵巢的多囊性改變，即優(yōu)勢卵泡不能成形，無排卵或排卵稀發(fā)，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)。從上述可以看出，PCOS發(fā)病機(jī)制中最重要的一環(huán)可能是高雄激素血癥。血液中2/3的雄激素在正常情況下來源于卵巢間質(zhì)[3]，而由于酶的數(shù)量異常或酶活性的改變造成卵巢中類固醇合成障礙，導(dǎo)致PCOS患者的雄激素水平升高[4]；而雄激素對顆粒細(xì)胞有抑制凋亡和促進(jìn)增殖的作用[5]，血液中過高的LH能與之結(jié)合促進(jìn)卵泡膜細(xì)胞增生及功能亢進(jìn)，導(dǎo)致雄激素分泌增加，從而形成高雄激素血癥。

1.4 高雄激素血癥與胰島素抵抗

胰島素抵抗（IR）是指各種原因使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降，機(jī)體代償性分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。有高胰島素血癥和胰島素抵抗的PCOS患者大約占30%～70%，并且其胰島素的敏感性會降低。Svendsen PF等[6]研究證明，PCOS患者低胰島素敏感性的獨(dú)立預(yù)測因子是高雄激素血癥。Pasquali R等[7]研究證明，高胰島素血癥能夠促進(jìn)高雄激素血癥的產(chǎn)生，起著非常重要的作用。胰島素在卵巢雄激素合成調(diào)控中起重要作用，PCOS患者最重要的病理生理改變是高胰島素血癥和高雄激素血癥，它們互相影響，使患者的內(nèi)分泌紊亂情況更加嚴(yán)重，其中高雄激素血癥還是早期預(yù)示PCOS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。雄激素增多的PCOS患者胰島素抵抗的程度最嚴(yán)重[9]。

1.5 高雄激素血癥與血脂異常

人體內(nèi)的血脂主要有膽固醇（TC）、糖脂、磷脂、類固醇、游離脂肪酸（FFA）和甘油三酯（TG）等，脂代謝是血中脂質(zhì)、脂蛋白、載脂蛋白及其受體和酶相互作用的代謝過程，在脂蛋白代謝過程中若有一種或多種環(huán)節(jié)受到障礙，即有可能導(dǎo)致脂蛋白代謝紊亂。

高雄激素血癥常會使內(nèi)臟和腹部的脂肪增加，但是睪酮的含量增加又會使這些部位的脂肪發(fā)生分解，導(dǎo)致血漿中的游離脂肪酸增加。大量的研究表明高胰島素血癥會使血清中高密度脂蛋白（HDL）降低，極低密度脂蛋白（VLDL）含量升高，可見高胰島素血癥和高雄激素血癥會導(dǎo)致脂代謝異常的惡性循環(huán)。Castelo-Branco等[10]研究表明，PCOS患者血脂代謝異常的最主要原因是高雄激素血癥。Fruzzetti等[11]研究表明，PCOS患者處于青春期時(shí)，高雄激素血癥是脂代謝異常的危險(xiǎn)因素。Wiltgen D等[12]研究表明，心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是脂代謝異常。Arsenault BJ等[13]研究表明，腹型肥胖患者合并有高TG血癥者，冠脈疾病和心肌代謝性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。PCOS患者脂代謝異常可能與腹型肥胖、胰島素抵抗和高雄激素血癥均有關(guān)[14]。

2 高雄激素血癥的防治

高雄激素血癥的形成是一個(gè)非常復(fù)雜的病理生理過程，它不僅涉及H-P-O的各個(gè)作用環(huán)節(jié)，還涉及卵巢自分泌、旁分泌、腎上腺等諸多方面。高雄激素血癥的治療主要是減少雄激素的產(chǎn)生和作用，改善患者的癥狀。

2.1飲食調(diào)節(jié)

PCOS患者最基本的治療方法是控制體重，超重和肥胖的女性常會出現(xiàn)月經(jīng)不規(guī)則的情況，通過減少腹部的脂肪可使患者的生殖功能得到改善，并且恢復(fù)排卵，改善因PCOS導(dǎo)致的各種臨床癥狀。血脂異常治療最主要的目的是為了防治心腦血管疾病，治療性生活方式的改變也極其重要。治療性生活方式的目標(biāo)是對那些已經(jīng)明確能夠改變的危險(xiǎn)因素，如肥胖、飲食、缺乏體力運(yùn)動(dòng)等，采取積極的生活方式改善以減輕這些危險(xiǎn)因素。能夠使體重得到控制最主要的方法是適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)以及節(jié)食。Palomba S等[15]在研究中將40例肥胖型不孕PCOS患者分為兩組，一組是有氧運(yùn)動(dòng)組，另一組是節(jié)食組，對其進(jìn)行24周的調(diào)查研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)節(jié)食組的排卵恢復(fù)情況和月經(jīng)情況均差于有氧運(yùn)動(dòng)組，但是在妊娠率方面兩組并無明顯差異，并且兩組在其他指標(biāo)方面均比以前顯著改善，如胰島素抵抗指數(shù)、BMI和腹圍，說明有氧運(yùn)動(dòng)和節(jié)食是治療PCOS非常重要的方法。Chen X等[16]通過研究顯示，在中國南方地區(qū)，有34.63%的PCOS患者BMI≥23 kg/m2，并且患者的胰島素、腹圍和TG指標(biāo)均與BMI呈正相關(guān)，由此可見，PCOS患者的體重控制目標(biāo)可能是使BMI<23 kg/m2。

2.2基礎(chǔ)藥物治療

2.2.1 二甲雙胍 目前，有很多治療胰島素抵抗的藥物，但是二甲雙胍是臨床上治療最常使用的，它可以通過抑制肝糖原異生減少血糖的來源，并且還可以增加外周對胰島素的敏感性，如增加骨骼肌等組織對葡萄糖的利用和攝取，使腸道對葡萄糖的吸收利用減少，改善糖代謝，減輕胰島素抵抗，以此減輕胰島素血癥。Diaz M等[17]研究表明，PCOS患者口服二甲雙胍治療1年后，與治療前相比，SHBG和T顯著降低，由此得出結(jié)論，二甲雙胍自身就能夠起降低雄激素的作用。Hanjalic-Bedk等[18]通過研究顯示，75例PCOS患者口服二甲雙胍12周后，TG、BMI以及空腹胰島素水平均下降，而且月經(jīng)恢復(fù)正常的PCOS患者占70%，恢復(fù)排卵的PCOS患者占73%。Agarwal N等[19]研究顯示，口服二甲雙胍12周后的PCOS患者，不但血壓、TG和腹圍指標(biāo)降低，而且動(dòng)脈硬化和內(nèi)皮功能也得到改善。

2.2.2 氟他胺聯(lián)合二甲雙胍 氟他胺和二甲雙胍聯(lián)合治療的原理是不但可以通過氟他胺直接抑制雄激素，使體內(nèi)雄激素的水平降低調(diào)節(jié)性腺軸的反饋?zhàn)饔茫铱梢酝ㄟ^二甲雙胍的作用使PCOS患者對胰島素的敏感性增加，以此減少雄激素、高胰島素血癥和胰島素的產(chǎn)生。研究顯示[20]，盡管PCOS患者外周組織對胰島素作用的敏感性不強(qiáng)，但是卵巢組織的胰島素受體卻對胰島素作用很敏感，所以胰島素卵巢間質(zhì)細(xì)胞可以被胰島素直接作用生成大量的T。雄激素被抑制和胰島素降低互相聯(lián)合，能夠?qū)τ懈咝奂に匮Y和胰島素抵抗的PCOS患者的治療有非常好的療效[21]。

2.2.3 二甲雙胍及達(dá)英-35聯(lián)合用藥 避孕藥達(dá)英-35可使患者體內(nèi)的雄激素水平下降，能夠抑制LH的分泌，還可減少卵巢分泌的雄激素，另外，它還可以在外周產(chǎn)生抗雄激素的作用，阻止外周靶器官受體與雄激素結(jié)合。達(dá)英-35可以有效地降低雄激素水平，是治療PCOS的常用藥物，它可升高血中SHGB水平，降低游離T，以此降低雄激素的生物效應(yīng)，高雄激素血癥得到緩解。二甲雙胍可改善胰島素的敏感性，并且還可以減輕體質(zhì)量，抗血小板聚集，改善血脂異常，以此改善或者緩解PCOS的遠(yuǎn)期并發(fā)癥[22]。高桂榮等[23]Meta分析表明二甲雙胍及達(dá)英-35聯(lián)合用藥組與達(dá)英-35單獨(dú)用藥組相比，聯(lián)合用藥組降低T、LH、TG、TC的效果更加顯著，有效地糾正PCOS引起的糖脂代謝紊亂，改善患者的胰島素抵抗癥狀。

2.2.4 他汀類藥物 PCOS患者會產(chǎn)生一系列復(fù)雜的病理生理改變，不但會存在糖脂代謝方面的異常，并且有很高的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)期罹患心腦血管疾病。近年來的眾多研究顯示，肥胖、胰島素抵抗、高雄激素與PCOS患者的糖脂代謝異常有非常密切的關(guān)系。Kaya C等[24]研究表明，PCOS患者經(jīng)過他汀類藥物的治療，胰島素抵抗指標(biāo)、T會逐漸下降，并且其他指標(biāo)也不同程度下降。Banaszewska B等[25]通過研究顯示，對給予二甲雙胍、辛伐他汀、辛伐他汀+二甲雙胍三種不同方式治療的136例PCOS患者3個(gè)月后檢查得知，三組患者經(jīng)過治療后BMI和總T均顯著性降低，但是，只有辛伐他汀和辛伐他汀+二甲雙胍兩組的TC和LDL下降，表明PCOS患者使用辛伐他汀治療優(yōu)于使用二甲雙胍，并且研究顯示辛伐他汀+二甲雙胍聯(lián)合用藥與辛伐他汀單獨(dú)用藥效果并無顯著性差異。

綜上所述，高雄激素血癥是一種影響女性生活質(zhì)量的常見的內(nèi)分泌紊亂疾病，是PCOS患者血脂異常和胰島素抵抗發(fā)生的重要原因。為改善PCOS患者的癥狀、預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生，患者應(yīng)該調(diào)整好自身的生活方式，適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)，還可以根據(jù)PCOS患者臨床癥狀的嚴(yán)重程度使用藥物治療，以此改善生活質(zhì)量，預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生。

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（收稿日期：2017-01-30）