“精準(zhǔn)”人生

張姝

從染色體DNA的分離、物理圖譜的繪制到人類基因組的研究；從全基因組水平的遺傳、表觀遺傳分析、基因表達(dá)到腫瘤基因組的測序：從國際HapMap項(xiàng)目到NIH TCGAT程；從腫瘤到干細(xì)胞的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究；從組織樣本到單細(xì)胞；從基礎(chǔ)研究到臨床試驗(yàn)再到美國FDA臨床認(rèn)證……這是基準(zhǔn)醫(yī)療公司CEO范建兵幾十年來的科研簡歷。他的整個學(xué)術(shù)生涯都集中于基因組技術(shù)的系統(tǒng)研發(fā)和應(yīng)用，累計(jì)發(fā)表學(xué)術(shù)論文160余篇；他所研發(fā)的一系列技術(shù)平臺和研究工具為國際基因組的研究和發(fā)展作出了重大的貢獻(xiàn)。

從少年大學(xué)生，到中科院研究生，再到師從“基因界鼻祖”的美國留學(xué)生。他奮斗在美國三十年，遠(yuǎn)離故土，追逐夢想，從美國名校的科研骨干，到生物科技行業(yè)巨擘的主創(chuàng)人員，再到毅然回國、創(chuàng)立基因公司。每一次抉擇，每一次跨界，他都勇于接受時代的挑戰(zhàn)，把自己推向科技前沿、浪潮之巔。駐美國三十載夯實(shí)科研根基

從江西鄉(xiāng)村到上海城市，不只是時空距離的改變，更是一個人命運(yùn)的轉(zhuǎn)折。

1977年，15歲的范建兵考取上海復(fù)旦大學(xué)，成為“文革”后恢復(fù)高考的第一批大學(xué)生，懵懂中選擇了生物化學(xué)專業(yè)，但他未曾料到一入行就是40年。4年大學(xué)青蔥歲月，淺嘗了生命科學(xué)的魅力，它的神秘刺激著范建兵的好奇心。沒過多猶豫，他順理成章地考入中國科學(xué)院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所攻讀碩士學(xué)位，探索細(xì)胞分子遺傳的秘密。

1985年，知識分子圈中掀起一股出國浪潮，范建兵也想去美國學(xué)習(xí)最新的科學(xué)技術(shù)，挽起袖子大干一場?；貞浧鹑〉貌┦繉W(xué)位的過程，范建兵笑著說道，“是在‘折騰中完成的”。來美的第一年他在羅切斯特大學(xué)，隨后轉(zhuǎn)學(xué)到哥倫比亞大學(xué)人類遺傳學(xué)系，師從人類基因組計(jì)劃創(chuàng)始人之一、著名化學(xué)家和遺傳學(xué)家Charles Cantor教授。3年后，由于美國能源部在LawrenceBerkeoey國家實(shí)驗(yàn)室成立了世界上的第一個基因組研究中心，任命Dr Cantor為第一任主任，于是范建兵又跟隨導(dǎo)師從美國東部紐約搬到西部舊金山灣區(qū)，落戶加州大學(xué)伯克利分校。就這樣，先后輾轉(zhuǎn)3所大學(xué)，1992年，范建兵最終順利獲得美國哥倫比亞大學(xué)遺傳學(xué)博士學(xué)位。

“我的博士論文課題是用脈沖電場電泳技術(shù)分離完整的酵母染色體或從50kb到1Mb以上的DNA片段，并利用此技術(shù)完成酵母基因組的物理圖譜以及基因定位?！贝隧?xiàng)工作曾經(jīng)在1987年美國遺傳學(xué)年會上作為專題報告。1992年博士畢業(yè)后，范建兵進(jìn)入加州大學(xué)舊金山分校和斯坦福大學(xué)的人類基因組中心做博士后研究；在那里，他的研究水平上升到了一個新的臺階。作為中心的科研骨干，范建兵全面參與了中心科研計(jì)劃的制定和執(zhí)行，并帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了從基因組研究基本方法和技術(shù)的建立、到人類基因組圖譜的繪制和重大遺傳疾病基因的定位等許多工作。

范建兵在美國的研究一門心思扎在基因組領(lǐng)域，他幸運(yùn)地趕上了基因組學(xué)從襁褓的嬰兒到直立行走的孩童時代?！拔矣X得自己很幸運(yùn)，入對了行?！?/p>

1996年，范建兵站在了人生的十字路口：做完博士后研究，要找正式工作了，“但是去高校還是進(jìn)工業(yè)界“這個疑問不斷縈繞于他的腦海之中。其實(shí)答案是明確的，因?yàn)槟菚r的他已經(jīng)充分意識到現(xiàn)代生命科學(xué)研究的發(fā)展在相當(dāng)大的程度上是靠生物技術(shù)的突破來推動的。此現(xiàn)象在基因組研究領(lǐng)域尤其突出，試想如果沒有二代測序技術(shù)何來精準(zhǔn)醫(yī)療？“開發(fā)新的技術(shù)和有廣泛用途的研究工具，不管是對我個人的學(xué)術(shù)生涯還是對整個基因組研究領(lǐng)域都更有價值。但現(xiàn)代生物技術(shù)的開發(fā)很難由一個人獨(dú)立完成，如果加入到一個大型機(jī)構(gòu)，也許成功率會更高?！狈督ūf，這種關(guān)系就好像貝爾實(shí)驗(yàn)室如何影響了整個電信工業(yè)的發(fā)展。

因此，1996年范建兵加盟了位于硅谷中心的生物芯片公司Affymetrix。當(dāng)初要進(jìn)入該公司的門檻非常高，難度好比在OT領(lǐng)域進(jìn)入Googoe。不過憑借出眾的學(xué)歷背景及優(yōu)秀的科研能力，范建兵在這里如履平地。在Affymetrix，作為主創(chuàng)人員之一，他和美國麻省理工學(xué)院Whitehead研究所的Eric Lander、DavidWang（王國瑋）、Tom Hudson、美國國立衛(wèi)生研究院的Francis Collins、約翰，霍普金斯大學(xué)的AravindaChakravarti等著名研究機(jī)構(gòu)的科學(xué)家開展了許多開創(chuàng)性的合作研究。這些工作充分闡明了單核苷酸多態(tài)性（Single NucleotidePolymorphism，SNP）在人類及小鼠基因組中的結(jié)構(gòu)、分布及頻率，確立了高密度基因芯片技術(shù)以及SNP遺傳標(biāo)識在全基因組關(guān)聯(lián)研究（GenomemWideAssociation Study，GWAS）中的應(yīng)用，為人類重大疾病的大規(guī)模遺傳研究奠定了科學(xué)基礎(chǔ)。其中兩篇由范建兵作為主要作者的Nature Genetics文章曾被Nature Biotechnolog尸雜志選入SNP領(lǐng)域里的10篇重要論文。另外，他還建立了以生物芯片為檢測手段的SNP基因型測定技術(shù)，為日后的大規(guī)模GWAS研究和大量人類遺傳疾病研究提供了一個有力的工具。

從高校邁入工業(yè)界，是范建兵人生中的第二個轉(zhuǎn)折。不同于當(dāng)年大學(xué)選專業(yè)時的懵懵懂懂，這次他慎重并堅(jiān)定。在行業(yè)巨頭里縱橫馳奔

1999年，范建兵做了又一個不安分的選擇。骨子里的折騰勁讓他如同當(dāng)年一紙機(jī)票赴美一樣，選擇離開當(dāng)時已經(jīng)成為行業(yè)巨頭的AffymetriX，作為創(chuàng)始員工加入了在加州圣地亞哥新成立的Illumina公司，工號為“23號”。

“當(dāng)時做這個決定很不容易?！奔彝サ慕⒆屗辛烁嘈枰紤]的因素。但最終，他還是舉家從舊金山搬到了圣地亞哥。如今回顧，Illumina的多條發(fā)展軌跡由他親手畫下，他感謝當(dāng)年的自己，感謝身體中折騰的基因。

作為公司早期的核心研發(fā)人員和主管之一，范建兵參與和領(lǐng)導(dǎo)了高密度光纖芯片及微珠芯片平臺（BeadArraytechnolgy）的建立及科研應(yīng)用。Illumina公司的第一篇科研論文就是范建兵和他的合作者，UCSD的付向東教授作為共同通訊作者在N8ture Biotechnology雜志發(fā)表的封面文章，它標(biāo)志著光纖芯片技術(shù)的建立以及它在大規(guī)?；蚪M研究中的成功應(yīng)用。Nature雜志當(dāng)時的主編Dr Richard Turner還專門在Nature雜志上發(fā)表了一篇短文對該項(xiàng)工作進(jìn)行點(diǎn)評和推薦。

在|||umina的廣闊天地里，范建兵一干就是16年。16個春夏秋冬，范建兵付出的不僅是青春年華，更是夢想的踐行；|||umina也已經(jīng)成為一個有5000多員工的全球公司，基因測序行業(yè)巨頭（NASDAQ ILMN：市值200億美元）。期間，他成功研發(fā)了一系列技術(shù)和產(chǎn)品，被廣泛用于SNP基因分型、基因表達(dá)（包括mRNA and miRNA）、核酸甲基化檢測等許多重要領(lǐng)域，為人類基因組學(xué)近10多年來突飛猛進(jìn)的發(fā)展做出十分重要的貢獻(xiàn)。

他建立的GoldenGate SNP genotypmg技術(shù)平臺曾被國際HapMap Project用來產(chǎn)生超過70%的數(shù)據(jù)。他第一個把基因芯片技術(shù)應(yīng)用在臨床醫(yī)學(xué)樣本（比如腫瘤石蠟切片，F(xiàn)FPE）上，Nature Medicine雜志當(dāng)時的副主編Dr Diane Gershon專門在Nature Methods雜志上撰文對該項(xiàng)工作進(jìn)行點(diǎn)評和介紹。他還應(yīng)用bisulfiteconversion原理，把科學(xué)上的一個甲基化檢測問題轉(zhuǎn)換成堿基檢測問題，從而第一個實(shí)現(xiàn)了用基因芯片或高通量測序技術(shù)進(jìn)行大規(guī)模甲基化分析的可能性。這些技術(shù)平臺被廣泛應(yīng)用在各個生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，包括美國最大的腫瘤數(shù)據(jù)工程——The Cancer Genome Atlasproject（TCGA）——超過95%甲基化數(shù)據(jù)的生成。

此后，范建兵致力于開發(fā)高通量DNA測序技術(shù)的臨床應(yīng)用。繼腫瘤石蠟切片后，他再次挑戰(zhàn)高難度的醫(yī)學(xué)樣本，比如血液、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）以及血漿游離DNA（c{DNA）等。他領(lǐng)導(dǎo)開發(fā)的一系列技術(shù)被運(yùn)用到多種臨床產(chǎn)品中，包括無創(chuàng)產(chǎn)前篩查（Non-Invasive Prenatal test，NIPT）、胚胎植入前遺傳學(xué)篩查和診斷（PreimplantatlonGenetic Screening/Diagnosis，PGS/PGD）、癌癥基因檢測以及早期篩查等。除此之外，他帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)完成了世界上首個高通量測序平臺（Illumina MiSeqDx）的美國FDA臨床認(rèn)證，成為高通量測序技術(shù)臨床應(yīng)用的一個重大里程碑。

除了致力于基因技術(shù)平臺的開發(fā)，范建兵也積極參與了許多生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域里的前沿性學(xué)術(shù)研究。他與哈佛大學(xué)、UCSD、Mayo C0inlc、Fred Hutchinson等著名研究機(jī)構(gòu)合作進(jìn)行了大量的腫瘤轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，包括腫瘤的分子分型、藥物應(yīng)答和分子診斷。由于在前列腺癌研究中的突出貢獻(xiàn)，范建兵曾受邀參加美國腫瘤研究學(xué)會（AACR）2007年年會中的新聞發(fā)布會。他與Scripps ResearchInstitute、多倫多大學(xué)等合作進(jìn)行了大量的干細(xì)胞研究，其中2006年范建兵作為通訊作者發(fā)表在Genome Research雜志上的工作是世界上第一次系統(tǒng)闡述胚胎干細(xì)胞的表觀遺傳分子機(jī)制，為該領(lǐng)域的迅速發(fā)展作出了積極貢獻(xiàn)，冷泉港出版社還專門為這項(xiàng)工作的發(fā)表發(fā)布新聞。他與瑞典Karolinska研究所合作進(jìn)行了大量單細(xì)胞基因組技術(shù)開發(fā)，并作為主要參與者與UCSD的Dr，Kun Zhang（PI）、哈佛大學(xué)的Dr George Church等合作申請到NIH Single Cell Analysis Program（SCAP）近一千萬美元的研究經(jīng)費(fèi)，用于單細(xì)胞基因組研究和技術(shù)開發(fā)，包括原位單細(xì)胞基因組和基因表達(dá)分析。

在國際基因組研究飛速發(fā)展的時代，范建兵弄潮其中，在10多年間迅速屹立潮頭，取得諸多突破，也為未來的發(fā)展積蓄了更多能量。

讓精準(zhǔn)醫(yī)療飛入尋常百姓家

在過去的十多年中，范建兵任職過的Illumina公司領(lǐng)導(dǎo)了全世界開發(fā)二代測序技術(shù)的潮流，大大降低了測定人類基因組的時間和成本?！?003年，第一個人類基因組的全系列被公布，這個項(xiàng)目花費(fèi)了三十億美元；十幾年過去了，現(xiàn)在做一個人類基因組的測序只要1000美元。從30億到1000，這就使得精準(zhǔn)醫(yī)療真正實(shí)現(xiàn)臨床化、產(chǎn)業(yè)化成為可能?！?/p>

美國前總統(tǒng)奧巴馬在他的2015年國情咨文中談到了“人類基因組計(jì)劃”所取得的成果，并宣布了新的項(xiàng)目——精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃。同年，習(xí)近平總書記指示科技部和國家衛(wèi)生計(jì)生委，要求制定國家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略，由19位專家組成了國家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家委員會。2015年年底?！爸袊鴤€體化用藥一精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)科學(xué)產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟”在上海正式成立，標(biāo)志著我國首個精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的產(chǎn)學(xué)研一體化聯(lián)盟正式組建。

我國精準(zhǔn)醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展同國外站在了同一起跑線上。

此時，國內(nèi)的情形對于范建兵來說可謂是“天時地利人和”，他由衷地希望可以憑借自己的經(jīng)驗(yàn)直接參與到精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)在中國的發(fā)展中來。

2015年6月，范建兵帶著一生學(xué)術(shù)積淀和事業(yè)抱負(fù)回到了中國，他的身份變?yōu)榱藦V州市基準(zhǔn)醫(yī)療有限責(zé)任公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO。

個體化醫(yī)療是當(dāng)今醫(yī)學(xué)也是醫(yī)療領(lǐng)域的發(fā)展方向，而基因檢測技術(shù)是它的基礎(chǔ)和保證?；驒z測技術(shù)在各種疾病，尤其是在癌癥的精準(zhǔn)診斷和個體化治療中應(yīng)用廣泛，包括靶向抗癌藥物的伴隨診斷、遺傳性癌癥易感基因篩查、無創(chuàng)腫瘤液體活檢、病情監(jiān)測追蹤以及針對健康人群的無創(chuàng)腫瘤早期篩查等。

“研發(fā)一個藥需要10多億美元，但美國精準(zhǔn)醫(yī)療的啟動計(jì)劃只用了2億。如果能用少量的投人把整個精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)帶動起來，達(dá)到更大的社會效益，這無疑是件大好事?！?/p>

范建兵認(rèn)為現(xiàn)在是發(fā)展精準(zhǔn)醫(yī)療最好的時代。“它除了可以讓病人受益，避免無效用藥和過度用藥帶來的副作用及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，更重要的是有可能實(shí)現(xiàn)早期診斷?！?/p>

實(shí)際上人們早就發(fā)現(xiàn)，近70年來腫瘤病人存活率的提高很大程度上是得助于早期診斷后的有效手術(shù)治療。許多抗癌藥對于晚期腫瘤病人效用很差，病人往往傾家蕩產(chǎn)，卻只是延長了3-4個月的生命，而且是生活品質(zhì)很差的幾個月。進(jìn)行癌癥基因篩查，可以盡早發(fā)現(xiàn)突變基因，從而采取針對性的預(yù)防和治療措施；對于癌癥早期患者來說，能夠選擇最佳治療時機(jī)，預(yù)后效果會更好。所以腫瘤的篩查也是范建兵創(chuàng)業(yè)的重要著眼點(diǎn)。

然而，要真正實(shí)現(xiàn)早期篩查并不容易：要達(dá)到臨床所需要的靈敏度和特異性，還需要許多技術(shù)上的突破——這既是機(jī)遇，也是挑戰(zhàn)。據(jù)范建兵介紹，基準(zhǔn)醫(yī)療擁有全球領(lǐng)先的c{DNA甲基化/單細(xì)胞基因測序等專利技術(shù)，提供包括腫瘤個體化診療和腫瘤檢測及早期篩查等產(chǎn)品和服務(wù)。

此外，基準(zhǔn)醫(yī)療公司還致力于遺傳病的篩查與診斷。他們與|||umina公司合作，采用FDA唯一通過的樣本制備技術(shù)——TSCA方法，著重分析十幾種在

我國最常見的遺傳疾病。

當(dāng)然，新事物的誕生往往伴隨著爭議與問題。精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)是一個陽光產(chǎn)業(yè)，但目前還處于早期階段，整個行業(yè)還不夠規(guī)范，國家還沒有來得及建立健全的規(guī)章制度，導(dǎo)致很多公司利用形形色色的營銷手段，推出了很多所謂的“基因檢測產(chǎn)品。產(chǎn)品投入市場之前如果沒有充足的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，產(chǎn)品本身如果沒有質(zhì)量保證，很容易將整個產(chǎn)業(yè)引入歧途。因此，范建兵希望自己的公司能夠迅速發(fā)展起來，讓自己的技術(shù)和產(chǎn)品來幫助規(guī)范市場。不僅如此，他更大的愿望是讓精準(zhǔn)醫(yī)療飛入千家萬戶，讓所有人都能從中受益。

從去年公司成立時的2個人到今年的50人，從中國走向海外，基準(zhǔn)醫(yī)療公司正以充沛的活力與創(chuàng)造力迅速壯大。相信范建兵博士將帶領(lǐng)基準(zhǔn)醫(yī)療為中國精準(zhǔn)醫(yī)療事業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)更多力量，為廣大的人民群眾帶來更大的福祉。同時，范建兵也以國家“千人計(jì)劃”專家身份受聘為南方醫(yī)科大學(xué)教授，他將繼續(xù)在學(xué)術(shù)領(lǐng)域?yàn)橹袊蚪M學(xué)的發(fā)展辛勤耕耘。

后記

在中國，當(dāng)時間回溯到1997年，香山會議召開了第80次學(xué)術(shù)討論會，主題是“DNA芯片的現(xiàn)狀與未來”。當(dāng)時身在美國的范建兵同另外兩位海外人士，美國Nanogen公司的程京博士和美國Whitehead/MIT基因組研究中心的王國瑋博士，一起被中國駐美使館和國家外國專家局特邀回國。這次由強(qiáng)伯勤院士主持的中國生物芯片暨基因組學(xué)發(fā)展戰(zhàn)略高級研討會，對生物芯片及其他新興基因組學(xué)技術(shù)和產(chǎn)業(yè)在中國的快速建立、推廣和發(fā)展起到了十分積極的促進(jìn)作用。20年過去，基因技術(shù)已發(fā)生了翻天覆地的變化，二代測序技術(shù)和精準(zhǔn)醫(yī)療產(chǎn)業(yè)正在中國如火如荼地發(fā)展。而當(dāng)年的三人，如今殊途同歸，都已回到祖國的熱土之上，只是時間契機(jī)不同。

1998年，程京作為清華大學(xué)第一位“百名人才引進(jìn)計(jì)劃”入選者回國，出任清華大學(xué)生物芯片研究與開發(fā)中心主任。然而，他所面臨的生活和工作條件，與美國相比都相差懸殊……直至1999年，中國生物醫(yī)藥行業(yè)跨躍式發(fā)展的藍(lán)圖初露端倪，國家科學(xué)技術(shù)部起草了《醫(yī)藥生物技術(shù)“十五”及2015年規(guī)劃》，將生物芯片技術(shù)單列作為一個專門項(xiàng)目進(jìn)行規(guī)劃。緊接著，國家科技攻關(guān)計(jì)劃、自然科學(xué)基金、火炬計(jì)劃等科學(xué)技術(shù)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展計(jì)劃均把生物技術(shù)和生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)列為優(yōu)先發(fā)展的對象。這樣的宏觀背景為程京進(jìn)一步研發(fā)生物芯片提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)和產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)。自此，中國生物芯片發(fā)展的列車開始提速。

2006年，王國瑋也選擇了回國。此時，我國基因組領(lǐng)域的發(fā)展又是怎樣的情形？2005年，美國《時代周刊》的記者曾在《中國能創(chuàng)新嗎》一文中寫到：“從北京市中心到位于郊區(qū)的中國最重要的一個新興產(chǎn)業(yè)的基地大約有45分鐘的車程……駛?cè)肓钊搜矍耙涣恋闹嘘P(guān)村生命科學(xué)園，仿佛從20世紀(jì)一下子進(jìn)入了21世紀(jì)。在玻璃幕墻建筑里面，年紀(jì)輕輕的博士們正在從事DNA研究，克隆小動物……”與程京回國時不同，此時，中國基因技術(shù)在發(fā)展環(huán)境與發(fā)展程度上已今非昔比。王國瑋代表世界頂級風(fēng)險投資機(jī)構(gòu)來到中國，專門投資中國新興的生物醫(yī)藥行業(yè)。這意味著，中國的基因技術(shù)已經(jīng)開始與國際資本接軌，走向民用與市場。

2015年，范建兵回歸。經(jīng)歷了技術(shù)積淀、市場開拓等過程后的中國基因行業(yè)，已經(jīng)與國際基因領(lǐng)域的發(fā)展并駕齊驅(qū)。范建兵回國便創(chuàng)立了自己的公司，將自己的事業(yè)從美國移植回祖國。這其間，范建兵并沒有感覺到太多的“水土不服”，“這說明，至少在基因檢測領(lǐng)域，我國企業(yè)的水準(zhǔn)可以和美國完全接軌”。

從程京在艱難中開創(chuàng)學(xué)科研究，到王國瑋將國際資本引入，再到范建兵創(chuàng)辦企業(yè)，三個人分別在基因組技術(shù)發(fā)展的不同時期回到祖國，投身于同一產(chǎn)業(yè)的不同領(lǐng)域。這樣的經(jīng)歷讓三位科學(xué)家感慨良多。

他們各自扮演著不同的角色，參與并見證了我國基因組研究從無到有，從生物芯片到二代測序，再到今天的精準(zhǔn)醫(yī)療，從基礎(chǔ)研究到產(chǎn)業(yè)化的快速發(fā)展。國力的提升、國家對基因科學(xué)的重視與他們在國外的技術(shù)積累、行業(yè)經(jīng)驗(yàn)完美契合在一起，三人的經(jīng)歷折射出中國基因科學(xué)的發(fā)展歷程。

如今，范建兵說：“在我們這個年齡，不是看得更遠(yuǎn)了，而是目標(biāo)更清楚了?！睅资甑陌l(fā)展，對于中國的基因科學(xué)而言僅僅是一個開始，但對于三位科學(xué)家來說，卻已行至半生。未來，他們依舊在所深愛的學(xué)科領(lǐng)域奮斗，只是他們的目標(biāo)更加清晰，腳步也更加堅(jiān)定。