Cyclin G1參與肝炎病毒復(fù)制及肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制

喬坤艷 陸偉 侯偉

300192 天津市第二人民醫(yī)院 天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所(喬坤艷、陸偉、侯偉)；300192 天津市第一中心醫(yī)院(陸偉)

·綜述·

Cyclin G1參與肝炎病毒復(fù)制及肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制

喬坤艷 陸偉 侯偉

300192 天津市第二人民醫(yī)院 天津市肝病醫(yī)學(xué)研究所(喬坤艷、陸偉、侯偉)；300192 天津市第一中心醫(yī)院(陸偉)

細(xì)胞周期蛋白G1(Cyclin G1)是近年來發(fā)現(xiàn)的周期蛋白G家族成員之一，在功能上并不是參與細(xì)胞周期調(diào)控的主要分子，最新研究發(fā)現(xiàn)Cyclin G1在肝炎病毒復(fù)制與肝癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本研究將對(duì)Cyclin G1蛋白序列特征、其與microRNA的相互作用、以及在HBV、HCV復(fù)制及肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用和相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述，這將有利于為相關(guān)疾病的研究提供一定的理論依據(jù)和新的研究思路。

Fund programs: National Natural Science Foundation of China ( 81271845; 30800974 ); Science and Technology Fund Tianjin Municipal Health Bureau (12KG118; 2012KR02 ); Project for Overseas Chinese Professionals to China Initiative by the Ministry of Human Resources and Social Security of the People's Republic of China.

細(xì)胞周期蛋白G1(Cyclin G1)是近年來發(fā)現(xiàn)的周期蛋白G家族成員之一，最初從大鼠成纖維細(xì)胞中分離得到。與傳統(tǒng)意義上的周期蛋白有所不同，Cyclin G1并不是參與細(xì)胞周期調(diào)控的主要分子[1]，其具體功能目前尚不十分清楚。近年來研究發(fā)現(xiàn)Cyclin G1在肝炎病毒感染及肝癌發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮一定的作用，本文將對(duì)這方面最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Cyclin G1蛋白序列特征

人Cyclin G1基因定位于染色體5q32-q34，其cDNA全長(zhǎng)888 bp，編碼295個(gè)氨基酸。與其他周期蛋白類似，Cyclin G1蛋白N端含有一段相當(dāng)保守的氨基酸序列—周期蛋白框，介導(dǎo)其與周期蛋白依賴性蛋白激酶(Cyclin-dependent kinase, CDK)結(jié)合。不同的是，M期周期蛋白N端含有一段特殊的氨基酸序列組成的破壞框，G1期周期蛋白C端含有一段特殊的蛋白降解序列(Protein destabilizing sequence, PEST)，二者分別介導(dǎo)周期蛋白的降解與更新。但Cyclin G1蛋白不含有上述的破壞框或PEST序列，而是在其C端含有一個(gè)潛在的酪氨酸磷酸化位點(diǎn)[2]，這使Cyclin G1與其他的周期蛋白功能不同，不是主要的細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，而更多的參與其他方面的代謝調(diào)控。

2 MicroRNA可調(diào)控Cyclin G1的表達(dá)

MicroRNA-122(miR-122)是一類肝臟特異性小RNA[3,4]，其最多可達(dá)每個(gè)肝臟細(xì)胞中66 000個(gè)拷貝[5]，含量占肝臟全部MicroRNA的70%。Gramantieri等[6]利用TargetScan等方法鑒定出Cyclin G1是miR-122的其中一個(gè)靶基因。該研究組選用肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)細(xì)胞系SNU449和HEP3B探究miR-122和Cyclin G1的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在這兩個(gè)細(xì)胞系轉(zhuǎn)染miR-122后，Cyclin G1蛋白水平分別下降55%和25%，而空白對(duì)照組無明顯變化，推測(cè)miR-122與Cyclin G1水平呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)。將Cyclin G1 mRNA 3′非翻譯區(qū)(Untranslated region, UTR)(CCNG1)與熒光報(bào)告基因融合后與miR-122共轉(zhuǎn)染HEB3B細(xì)胞，結(jié)果顯示共轉(zhuǎn)染細(xì)胞比只轉(zhuǎn)染CCNG1的細(xì)胞熒光強(qiáng)度減弱2倍左右。Bandopadhyay等[7]研究也發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)染了含有HBx蛋白質(zhì)粒的HepG2細(xì)胞中，miR-122水平顯著下降，而Cyclin G1的表達(dá)水平明顯上升。在蛋白表達(dá)調(diào)控過程中，調(diào)控元件與被調(diào)控基因結(jié)合能增強(qiáng)或啟動(dòng)該基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控方式稱為正調(diào)控，反之，二者結(jié)合能減弱或阻止該基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)控方式稱為負(fù)調(diào)控。上述研究結(jié)果表明Cyclin G1是miR-122的靶基因，并且miR-122通過與CCNG1結(jié)合負(fù)調(diào)控Cyclin G1的水平。除miR-122之外，有研究報(bào)道稱miR-203、miR-9等亦可調(diào)控Cyclin G1的表達(dá)[8,9]。Selcuklu等[9]運(yùn)用轉(zhuǎn)錄組分析得出Cyclin G1是miR-9的靶基因，而Sun等[10]研究發(fā)現(xiàn)miR-9在HCC肝內(nèi)轉(zhuǎn)移位點(diǎn)細(xì)胞中的表達(dá)顯著高于初發(fā)位點(diǎn)的細(xì)胞，表明miR-9能夠促進(jìn)肝癌的侵襲與轉(zhuǎn)移，但其是否通過作用于Cyclin G1發(fā)揮作用仍有待進(jìn)一步研究。

3 Cyclin G1在HBV病毒復(fù)制中的作用

3.1 Cyclin G1參與HBV病毒復(fù)制 Wang等[11]在影響乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)復(fù)制因素的研究中發(fā)現(xiàn)感染HBV的患者肝臟中miR-122表達(dá)顯著降低，而且在HepG2細(xì)胞中miR-122的低表達(dá)會(huì)使HBV DNA水平上升3倍左右，HBsAg和HBeAg表達(dá)增強(qiáng)2～3倍。進(jìn)一步篩選miR-122的靶基因發(fā)現(xiàn)只有Cyclin G1能夠顯著影響HBV復(fù)制。在感染HBV的HepG2細(xì)胞中轉(zhuǎn)染Cyclin G1表達(dá)單元EGFP-Cyclin G1或者Cyclin G1的siRNA si-Cyclin G1，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)染EGFP-Cyclin G1的細(xì)胞中HBsAg和HBeAg表達(dá)顯著升高， HBV復(fù)制及HBV mRNA轉(zhuǎn)錄物比對(duì)照組明顯增強(qiáng)，而轉(zhuǎn)染siRNA的細(xì)胞則有相反的檢測(cè)結(jié)果，這表明Cyclin G1的高水平表達(dá)能夠促進(jìn)HBV復(fù)制及蛋白表達(dá)。該結(jié)果與臨床觀察分別有36%和74%的慢性乙肝患者和慢性重癥乙肝患者Cyclin G1表達(dá)高于正常水平的結(jié)果一致。以上結(jié)果進(jìn)一步證明miR-122對(duì)Cyclin G1的負(fù)調(diào)控作用。

3.2 Cyclin G1參與HBV復(fù)制的可能機(jī)制 Cyclin G1是目前發(fā)現(xiàn)唯一受腫瘤抑制因子p53轉(zhuǎn)錄激活的周期蛋白，其基因組DNA起始密碼子上游包含2個(gè)p53結(jié)合位點(diǎn)，介導(dǎo)p53對(duì)Cyclin G1的調(diào)控[12]。同時(shí)，Cyclin G1能夠與蛋白磷酸酶2A(Protein phosphatase 2A, PP2A)的B′亞基及雙微體蛋白(Murine double minute 2, Mdm2)結(jié)合，激發(fā)PP2A活性使Mdm2的T216位點(diǎn)去磷酸化，最終使p53蛋白降解[13]，并且Cyclin G1與PP2A的結(jié)合能夠抑制Cyclin G1泛素化而維持其穩(wěn)定性[14]，由此可見p53可誘導(dǎo)Cyclin G1的表達(dá)，而Cyclin G1對(duì)p53蛋白亦有負(fù)調(diào)節(jié)作用。

Cyclin G1對(duì)HBV復(fù)制的調(diào)控正是通過其對(duì)p53的負(fù)調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)的。有研究結(jié)果顯示p53表達(dá)升高能夠顯著降低HBV復(fù)制、轉(zhuǎn)錄及表達(dá)水平，并且Cyclin G1能夠抑制p53的功能[11]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在HBV 基因組的增強(qiáng)子Ⅰ和Ⅱ附近存在2個(gè)p53結(jié)合位點(diǎn)[11]，p53與其結(jié)合可抑制HBV復(fù)制，而Cyclin G1對(duì)p53的負(fù)調(diào)控能夠阻遏p53與HBV增強(qiáng)子元件的結(jié)合，從而解除p53對(duì)HBV復(fù)制的抑制作用，使HBV復(fù)制增強(qiáng)(圖1)。這表明HBV感染患者肝臟中miR-122的降低導(dǎo)致Cyclin G1表達(dá)升高，從而通過負(fù)調(diào)控p53促進(jìn)HBV復(fù)制及表達(dá)。以上結(jié)果說明Cyclin G1能夠通過miR-122-Cyclin G1-p53途徑參與HBV病毒復(fù)制與表達(dá)。然而，HBV在宿主細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制與表達(dá)需要多方面的協(xié)調(diào)作用，CyclinG1是否存在p53之外的其他靶基因以及是否有其他調(diào)節(jié)因子與Cyclin G1協(xié)同作用等仍需進(jìn)行深入研究。

圖1 Cyclin G1參與HBV復(fù)制調(diào)控機(jī)制示意圖[11]Fig.1 Schematic figure of Cyclin G1 mediate HBV viral replication[11]

4 Cyclin G1在HCV病毒復(fù)制中的作用

4.1 Cyclin G1參與HCV病毒復(fù)制 Cyclin G1對(duì)丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)復(fù)制的作用情況與HBV有所不同。Hou等[15]首次發(fā)現(xiàn)Cyclin G1下調(diào)對(duì)HCV復(fù)制具有促進(jìn)作用。研究表明在HCV J6/JFH感染的Huh7.5細(xì)胞中，miR-122表達(dá)與 Cyclin G1表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，抑制Cyclin G1表達(dá)能夠顯著增強(qiáng)細(xì)胞中HCV RNA水平及HCV NS3蛋白的表達(dá)，并且Cyclin G1表達(dá)被抑制的Huh7.5細(xì)胞更易被J6/JFH感染，而過表達(dá)Cyclin G1能夠顯著降低HCV NS3蛋白水平，這表明miR-122能夠通過下調(diào)其靶基因Cyclin G1的表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞中HCV復(fù)制，Cyclin G1是調(diào)控HCV感染和復(fù)制新的宿主因子，預(yù)示了Cyclin G1可能成為新的抗HCV感染蛋白。這是首次報(bào)道m(xù)iR-122的靶基因Cyclin G1在HCV復(fù)制中的調(diào)控作用。

4.2 Cyclin G1參與HCV復(fù)制的可能機(jī)制 至于Cyclin G1下調(diào)后如何促進(jìn)HCV復(fù)制尚無確切定論。Dharel等[16]將HCV的亞基因組復(fù)制子轉(zhuǎn)染Huh7細(xì)胞，利用p53基因的siRNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞使其p53基因表達(dá)沉默，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中HCV RNA和NS5B水平均顯著升高，而將p53表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)化細(xì)胞使其過表達(dá)后，細(xì)胞中HCV RNA及蛋白表達(dá)水平下降，表明p53具有抑制HCV復(fù)制及表達(dá)的作用。若Cyclin G1對(duì)HCV作用是通過作用于p53，鑒于Cyclin G1對(duì)p53的負(fù)調(diào)節(jié)作用，其結(jié)果似乎與上述p53抑制HCV復(fù)制存在矛盾，而且臨床研究也發(fā)現(xiàn)在長(zhǎng)期HCV感染的患者中肝臟Cyclin G1表達(dá)明顯升高[17]。因此對(duì)于Cyclin G1下調(diào)后如何參與HCV復(fù)制、p53是否通過誘導(dǎo)Cyclin G1表達(dá)而抑制HCV復(fù)制、 Cyclin G1是否存在其他的靶基因協(xié)同作用以及Cyclin G1是否能成為抗HCV蛋白均有待進(jìn)一步研究。另外，本文作者最新研究發(fā)現(xiàn)在JFH1-hmAG感染的Huh7.5細(xì)胞中，Cyclin G1蛋白的亞細(xì)胞定位隨細(xì)胞分裂過程會(huì)有所不同，而且Cyclin G1與NS5A蛋白在細(xì)胞分裂的中期、后期和末期發(fā)生共定位(數(shù)據(jù)尚未發(fā)表)。這為研究Cyclin G1對(duì)感染細(xì)胞中HCV病毒復(fù)制的調(diào)節(jié)提供了新的方向。

5 Cyclin G1參與肝癌發(fā)生發(fā)展

5.1 Cyclin G1負(fù)調(diào)控抑癌基因p53 Jensen等[18]研究發(fā)現(xiàn)在Cyclin G1缺陷的小鼠中，p53表達(dá)水平是野生型小鼠的2倍，而且對(duì)肝切除手術(shù)后的小鼠用烷化劑1,4-N,Nˊ雙乙烯磷酸銨(1,4-bis[N,N-di(ethylene) -phosphamide] piperazine, Dipin)進(jìn)行治療時(shí)發(fā)現(xiàn)，Cyclin G1缺陷的小鼠肝細(xì)胞G1-S期轉(zhuǎn)換減少，最終致使其肝臟腫瘤發(fā)生率降低。在肝癌來源細(xì)胞系HepG2細(xì)胞中轉(zhuǎn)染Cyclin G1的siRNA抑制其表達(dá)后，熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中p53轉(zhuǎn)錄活性明顯增強(qiáng)，Matrigel檢測(cè)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的侵襲能力降低，而且細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性增強(qiáng)[19]。Wang等[20]的研究也證實(shí)在p53突變的小鼠中回復(fù)p53的表達(dá)能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)在過表達(dá)miR-122的HepG2細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)Cyclin G1表達(dá)下降，p53蛋白水平顯著上升，并且Western blot檢測(cè)顯示p53磷酸化水平上升，這能夠延長(zhǎng)p53的半衰期及增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性，降低腫瘤發(fā)生。而且對(duì)HCC全基因組分析研究發(fā)現(xiàn)，CCNG1突變能夠促進(jìn)HCC的發(fā)生[21]，這是因?yàn)镃CNG1突變阻礙了miR-122與其結(jié)合，說明miR-122與CCNG1的結(jié)合可以有效抑制腫瘤發(fā)生。Bandopadhyay等[7]進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)在HBx-HepG2細(xì)胞中HBx蛋白的表達(dá)可使Cyclin G1表達(dá)水平上升，p53表達(dá)水平下降，從而促進(jìn)HepG2細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)換。這表明HBx蛋白可以通過對(duì)Cyclin G1和p53水平的調(diào)節(jié)促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖。另外，Giovannini等[22]也在研究中發(fā)現(xiàn)Cyclin G1對(duì)p53的調(diào)控在肝癌中發(fā)揮作用。以上結(jié)果表明Cyclin G1對(duì)p53的負(fù)調(diào)控作用不僅可以增強(qiáng)p53的腫瘤抑制作用，而且可以降低細(xì)胞的侵襲力及致癌性，并且HCC中miR-122水平降低可通過Cyclin G1間接作用于p53來參與調(diào)節(jié)肝臟腫瘤發(fā)生，這也可以部分解釋腫瘤細(xì)胞中Cyclin G1表達(dá)升高的原因。

5.2 Cyclin G1促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂 Cyclin G1在控制細(xì)胞生長(zhǎng)中的確切作用目前尚存在分歧[23,24]。有研究表明在肝癌細(xì)胞中著絲粒蛋白A(Centrome protein A, CENP-A)表達(dá)水平顯著提高，而在HepG2細(xì)胞中抑制CENP-A表達(dá)能夠使細(xì)胞周期停滯在G1期，抑制細(xì)胞分裂[25]。進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CENP-A沉默表達(dá)后Cyclin G1表達(dá)也明顯下降，而過表達(dá)CENP-A能夠使Cyclin G1表達(dá)顯著上升[26]，顯示Cyclin G1表達(dá)受CENP-A調(diào)控，而且在肝癌細(xì)胞中Cyclin G1有促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。另外，有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過化療等刺激使紡錘體組裝檢驗(yàn)點(diǎn)(Spindle assembly checkpoint, SAC)激活后的細(xì)胞會(huì)有兩種命運(yùn)，停止分裂繼續(xù)生存或者發(fā)生細(xì)胞凋亡，而Cyclin G1是其決定因素。Cyclin G1表達(dá)升高時(shí)促進(jìn)細(xì)胞生存，而且腫瘤患者術(shù)后存活時(shí)間較短，反之則促進(jìn)細(xì)胞凋亡[27]，說明Cyclin G1是調(diào)控腫瘤患者化療結(jié)果的關(guān)鍵因素。肝癌的復(fù)發(fā)與化療抗性往往是由于肝臟腫瘤初始細(xì)胞(Liver tumor-initiating cells, T-ICs)的存在，最新研究發(fā)現(xiàn)在T-ICs中Cyclin G1表達(dá)上升，而且Cyclin G1能夠顯著增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的自我更新及致腫瘤性[28]，導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)及化療抗性，進(jìn)一步說明Cyclin G1對(duì)肝癌發(fā)生及細(xì)胞生長(zhǎng)的促進(jìn)作用。

5.3 Cyclin G1促進(jìn)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移 上皮間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)移(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要步驟。Yang等[29]研究發(fā)現(xiàn)EMT參與HCC發(fā)展進(jìn)程并與患者預(yù)后密切相關(guān)，Wen等[30]建立了穩(wěn)定高效表達(dá)Cyclin G1的肝癌細(xì)胞系SMMC-7721細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Cyclin G1能夠促進(jìn)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，并且PCR檢測(cè)細(xì)胞EMT的標(biāo)記基因，結(jié)果顯示上皮細(xì)胞標(biāo)志物E-鈣粘素表達(dá)下降，而間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物波形蛋白、纖連蛋白等表達(dá)上升，同時(shí)在人肝癌組織中也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象，這表明Cyclin G1能夠通過誘導(dǎo)EMT過程促進(jìn)肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

以上研究表明，Cyclin G1作為一種調(diào)節(jié)蛋白通過調(diào)節(jié)腫瘤抑制因子、細(xì)胞周期相關(guān)蛋白及檢驗(yàn)點(diǎn)等參與腫瘤發(fā)生發(fā)展，尤其Cyclin G1在肝癌中能夠參與腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、化療效果、肝癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等多個(gè)過程。

6 展望

Cyclin G1作為新的Cyclin家族蛋白，參與HBV、HCV復(fù)制及HCC的發(fā)生發(fā)展，在今后的研究中以下幾個(gè)方面尚需進(jìn)一步闡明：(1) Cyclin G1下調(diào)后如何促進(jìn)HCV的復(fù)制以及是否存在miR-122的其他靶基因參與HBV、HCV復(fù)制的調(diào)控；(2) 除p53外是否存在其他的抑癌基因參與Cyclin G1對(duì)HBV復(fù)制及肝癌發(fā)生發(fā)展的調(diào)節(jié)；(3)對(duì)于HBV、HCV共感染的患者，Cyclin G1如何發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。隨著對(duì)Cyclin G1研究的深入，其在肝炎病毒復(fù)制及肝癌發(fā)生發(fā)展中的作用將被進(jìn)一步闡明，為相關(guān)疾病的研究奠定理論依據(jù)和提供新的研究思路。

[1] Kimura SH, Ikawa M, Ito A, et al. Cyclin G1 is involved in G2/M arrest in response to DNA damage and in growth control after damage recovery[J]. Oncogene, 2001, 20(25):3290-3300. doi: 10.1038/sj.onc.1204270.

[2] Tamura K, Kanaoka Y, Jinno S, et al. Cyclin G: a new mammalian cyclin with homology to fission yeast Cig1[J]. Oncogene, 1993, 8(8):2113-2118.

[3] Lagos-Quintana M, Rauhut R, Lendeckel W, et al. Identification of novel genes coding for small expressed RNAs[J]. Science, 2001, 294(5543):853-858. doi:10.1126/ science. 1064921.

[4] Lee RC, Ambros V. An extensive class of small RNAs in Caenorhabditis elegans[J]. Science, 2001, 294(5543):862-864. doi:10.1126/science.1065329.

[5] Calin GA, Croce CM. MicroRNA-cancer connection: the beginning of a new tale[J]. Cancer Res, 2006, 66(15):7390-7394. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-0800.

[6] Gramantieri L, Ferracin M, Fornari F, et al. Cyclin G1 is a target of miR-122a, a microRNA frequently down-regulated in human hepatocellular carcinoma [J]. Cancer Res, 2007, 67(13):6092-6099. doi:10.1158/0008-5472.CAN-06-4607.

[7] Bandopadhyay M, Sarkar N, Datta S, et al. Hepatitis B virus X protein mediated suppression of miRNA-122 expression enhances hepatoblastoma cellproliferation through cyclin G1-p53 axis [J]. Infect Agent Cancer, 2016, 11:40. doi:10.1186/s 13027-016-0085-6.

[8] Yu H, Lu J, Zuo L, et al. Epstein-Barr virus downregulates microRNA 203 through the oncoprotein latent membrane protein 1: a contribution to increased tumor incidence in epithelial cells[J]. J Virol, 2012, 86(8):3088-3099. doi:10.1128/JVI.05901-11.

[9] Selcuklu SD, Donoghue MT, Rehmet K, et al. MicroRNA-9 inhibition of cell proliferation and identification of novel miR-9 targets by transcriptome profiling in breast cancer cells[J]. J Biol Chem, 2012, 287(35):29516-29528. doi:10.1074/jbc. M111. 335943.

[10] Sun Z, Han Q, Zhou N, et al. MicroRNA-9 enhances migration and invasion through KLF17 in hepatocellular carcinoma[J]. Mol Oncol, 2013, 7(5):884-894. doi:10. 1016/ j.molonc. 2013.04.007.

[11] Wang S, Qiu L, Yan X, et al. Loss of microRNA 122 expression in patients with hepatitis B enhances hepatitis B virus replication through cyclin G1-modulated p53 activity[J]. Hepatology, 2012, 55(3):730-741. doi:10.1002/hep.24809.

[12] Kimura SH, Nojima H. Cyclin G1 associates with MDM2 and regulates accumulation and degradation of p53 protein[J]. Genes Cells, 2002, 7(8):869-880. doi:10.1046/j. 1365-2443.2002.00564.x.

[13] Okamoto K, Beach D. Cyclin G is a transcriptional target of the p53 tumor suppressor protein[J]. EMBO J, 1994, 13(20):4816-4822.

[14] Li H, Okamoto K, Peart MJ, et al. Lysine-independent turnover of cyclin G1 can be stabilized by B′alpha subunits of protein phosphatase 2A[J]. Mol Cell Biol, 2009, 29(3):919-928. doi:10.1128/MCB.00907-08.

[15] Hou W, Bukong TN, Kodys K, et al. Alcohol facilitates HCV RNA replication via up-regulation of miR-122 expression and inhibition of cyclin G1 in human hepatoma cells[J]. Alcohol Clin Exp Res, 2013, 37(4):599-608. doi:10.1111/acer.12005.

[16] Dharel N, Kato N, Muroyama R, et al. Potential contribution of tumor suppressor p53 in the host defense against hepatitis C virus[J]. Hepatology, 2008, 47(4):1136-1149. doi:10.1002 /hep.22176.

[17] Helbig KJ, Lau DT, Semendric L, et al. Analysis of ISG expression in chronic hepatitis C identifies viperin as a potential antiviral effector [J]. Hepatology, 2005, 42 ( 3 ): 702-710. doi: 10. 1002/hep.20844.

[18] Jensen MR, Factor VM, Fantozzi A, et al. Reduced hepatic tumor incidence in cyclin G1-deficient mice [J]. Hepatology, 2003, 37 ( 4 ): 862-870. doi: 10.1053/jhep.2003. 50137.

[19] Fornari F, Gramantieri L, Giovannini C, et al. MiR-122/cyclin G1 interaction modulates p53 activity and affects doxorubicin sensitivity of human hepatocarcinoma cells [J]. Cancer Res, 2009, 69 ( 14 ): 5761-5767. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-08- 4797.

[20] Wang Y, Suh YA, Fuller MY, et al. Restoring expression of wild-type p53 suppresses tumor growth but does not cause tumor regression in mice with a p53 missense mutation [J]. J Clin Invest, 2011, 121 ( 3 ): 893-904. doi: 10.1172/JCI44504.

[21] Tao Y, Ruan J, Yeh SH, et al. Rapid growth of a hepatocellular carcinoma and the driving mutations revealed by cell-population genetic analysis of whole-genome data [J]. PNAS, 2011, 108 ( 29 ): 12042-12047. doi: 10.1073/pnas.1108715108.

[22] Giovannini C, Minguzzi M, Baglioni M, et al. Suppression of p53 by Notch3 is mediated by Cyclin G1 and sustained by MDM2 and miR-221 axis in hepatocellular carcinoma [J]. Oncotarget, 2014, 5 ( 21 ): 10607-10620. doi: 10.18632/ oncotaget. 2523.

[23] Seo HR, Kim J, Bae S, et al. Cdk5-mediated phosphorylation of c-Myc on Ser-62 is essential in transcriptional activation of cyclin B1 by cyclin G1 [J]. J Biol Chem, 2008, 283 ( 23 ): 15601-15610. doi: 10.1074/jbc.M800987200.

[24] Zhao L, Samuels T, Winckler S, et al. Cyclin G1 has growth inhibitory activity linked to the ARF-Mdm2-53 and pRb tumor suppressor pathways [J]. Mol Cancer Res, 2003, 1 ( 3 ): 195-206.

[25] 李詠梅，祝峙，陳穎，等. 靶向著絲粒蛋白A的小RNA干擾對(duì)肝癌細(xì)胞株HepG2細(xì)胞生物學(xué)行為的影響[J]. 中華病理學(xué)雜志, 2008, 37 ( 2 ): 124-128. doi: 10. 3321/ j.issn:0529-5807.2008.02.012.

[26] Li Y, Zhu Z, Zhang S, et al. ShRNA-targeted centromere protein A inhibits hepatocellular carcinoma growth [J]. PLoS One, 2011, 6 ( 3 ): e17794. doi: 10.1371 / journal. pone. 0017794.

[27] Russell P, Hennessy BT, Li J, et al. Cyclin G1 regulates the outcome of taxane- induced mitotic checkpoint arrest [J]. Oncogene, 2012, 31 ( 19 ): 2450-2460. doi: 10. 1038/ onc.2011.431.

[28] Wen W, Han T, Chen C, et al. Cyclin G1 expands liver tumor-initiating cells by Sox2 induction via Akt/mTOR signaling [J]. Mol Cancer Ther, 2013, 12 ( 9 ): 1796-1804. doi: 10. 1158/ 1535-7163.MCT-13-0099.

[29] Yang MH, Chen CL, Chau GY, et al. Comprehensive analysis of the independent effect of twist and snail in promoting metastasis of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2009, 50 ( 5 ): 1464-1474. doi: 10.1002/hep.23221.

[30] Wen W, Ding J, Sun W, et al. Cyclin G1-mediated epithelial-mesenchymal transition via phosphoinositide 3-kinase/Akt signaling facilitates liver cancer progression [J]. Hepatology, 2012, 55 ( 6 ): 1787-1798. doi: 10.1002/hep.25596.

(本文編輯：呂新軍)

Molecular mechanisms of Cyclin G1 involving in the replication of hepatitis viruses and development of hepatocellular carcinoma

QiaoKunyan,LuWei,HouWei

TianjinSecondPeople′sHospitalandTianjinInstituteofHepatology,Tianjin300192,China(QiaoKY,LuW,HouW);TianjinFirstCenterHospital,Tianjin300192,China(LuW)

HouWei,Email:houweicn@163.com

Cyclin G1 is a new member of the Cyclin G family, while it is not the main molecule for regulating cell cycle functionally. Cyclin G1 has been found to play important roles in the replication of hepatitis viruses and development of hepatocelluar carcinoma(HCC). This paper aims to review the research progress on the characteristics of Cyclin G1 protein sequence, the interaction of Cyclin G1with microRNA, the roles and mechanisms of Cyclin G1 in the replication of HBV and HCV as well as the development of HCC，which might provide the theoretical basis and new research insights for the related diseases.

Cyclin G1; MicroRNA-122; Hepatitis B virus; Hepatitis C virus; Hepatocellular carcinoma

侯偉，Email: houweicn@163.com

10.3760/cma.j.issn.1003-9279.2017.02.021

國(guó)家自然科學(xué)基金(81271845；30800974)；天津市衛(wèi)生局科技基金攻關(guān)項(xiàng)目(12KG118)；天津市衛(wèi)生局科技基金重點(diǎn)項(xiàng)目(2012KR02)；國(guó)家人力資源與社會(huì)保障部留學(xué)人員科技活動(dòng)項(xiàng)目擇優(yōu)資助項(xiàng)目

細(xì)胞周期蛋白G1；MicroRNA-122；肝炎病毒，乙型；肝炎病毒，丙型；肝癌

2016-11-14)