喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎的臨床療效Meta分析及治療策略

徐陽　葛永潮　　謝俊大　鐘萌++續(xù)暢

[摘要] 目的 采用Meta分析系統(tǒng)評價喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎的臨床療效及治療策略。 方法 檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及PubMed數(shù)據(jù)庫，收集喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎的隨機對照試驗，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。 結(jié)果 共納入文獻30篇，患兒累計5320例。Meta分析結(jié)果顯示，喜炎平注射液可顯著縮短輪狀病毒性腸炎患兒的止瀉時間、退熱時間及脫水糾正時間，從而顯著提高喜炎平對輪狀病毒性腸炎患兒的總有效率。 結(jié)論 現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎療效確切。

[關(guān)鍵詞] 喜炎平；利巴韋林；小兒；輪狀病毒；腸炎；Meta分析

[中圖分類號] R723.1 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）09-0014-06

The Meta-analysis and treatment strategies of the clinical efficacy for Xiyanping injection in the treatment of children rotavirus enteritis

XU Yang1 GE Yongchao1 XIE Junda2 ZHONG Meng2 XU Chang2

1.Department of Pharmacy， Beijing Gulou Traditional Chinese Medicine Hospital， Beijing 100009， China； 2.Department of TCM Pharmacy， Beijing Friendship Hospital Affiliated to Capital Medical University， Beijing 100050， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and treatment strategy of Xiyanping injection in the treatment of pediatric rotavirus enteritis by Meta-analysis system. Methods China national knowledge internet， Wanfang Database， VIP Database and PubMed Database were retrieved. Randomized controlled trials of Xiyanping injection in the treatment of pediatric rotavirus enteritis were collected， and Meta-analysis of the data was performed by RevMan 5.3 software. Results A total of 30 articles were included， and 5320 cases were accumulated. Meta analysis showed that Xiyanping injection could significantly shorten the antidiarrheal time， fever time and dehydration correction time in children with rotavirus enteritis， thus significantly improving the total effectiveness rate of children with rotavirus enteritis. Conclusion The existing clinical evidence shows that Xiyanping injection has exact effect on children with rotavirus enteritis.

[Key words] Xiyanping； Ribavirin； Pediatric； Rotavirus； Enteritis； Meta-analysis

輪狀病毒（Rotavirus，RV）是引起嬰幼兒腸道疾病的常見病因之一，屬呼腸孤病毒科，主要通過消化道傳播。該病毒最初由Bishop于1973年從澳大利亞腸炎兒童腸活檢上皮細胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)，因形如輪狀，故命名為“輪狀病毒”。病毒顆粒含雙鏈RNA，通過電泳法可分為7組分型，即A～G組。A組輪狀病毒最常見，是嬰幼兒腸炎最主要的病原體[1]，該病毒感染率高，患兒年齡分布較廣，全球均有相關(guān)病例報道，其中以嬰幼兒發(fā)病最為常見。該病可累及腸道內(nèi)外多個臟器，除消化道癥狀外，還會出現(xiàn)持續(xù)高熱甚至熱性驚厥，嚴重者可危及生命。全球平均每年約有1.4億人因感染輪狀病毒而誘發(fā)腸炎，且每年約80余萬患兒罹亡[2]，目前治療小兒輪狀病毒性腸炎尚無理想藥物，臨床上應(yīng)用利巴韋林進行廣譜抗病毒治療，由于該藥對病毒腺苷激酶依賴性強，特異性較差，且輪狀病毒已對其產(chǎn)生了耐藥性，故臨床效果不佳。因此探索治療小兒輪狀病毒性腸炎的特異性藥物及治療方案是目前迫在眉睫的任務(wù)。

現(xiàn)收集數(shù)據(jù)庫中喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎方面的所有文獻，對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行Meta分析，以期能通過數(shù)字化標(biāo)準(zhǔn)來評價喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（WANFANG DATA）、維普網(wǎng)（VIP），以“喜炎平”、“小兒”、“輪狀病毒”、“腸炎”為檢索詞。檢索美國PubMed數(shù)據(jù)庫，以“Xiyanping”、“children”、“rotavirus”、“enteritis”為檢索詞，檢索起止時間為建庫至2017年1月。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究設(shè)計 國內(nèi)外公開發(fā)表關(guān)于喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎隨機對照試驗（randomized controlled trial），不限文種。

1.2.2 所研究患兒的臨床特征 診斷為小兒輪狀病毒性腸炎的患兒，即所有患兒留取大便并經(jīng)檢測為輪狀病毒抗原陽性，且臨床癥狀符合輪狀病毒性腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒。年齡<5歲，不限種族、性別及地域。

1.2.3 干預(yù)措施 患兒在治療過程中，觀察組均為喜炎平注射液進行治療，對照組均為利巴韋林（病毒唑）進行常規(guī)抗病毒治療。

1.2.4 評價指標(biāo) 評價治療包括總有效例數(shù)（總有效例數(shù)=總例數(shù)-無效例數(shù)）、退熱時間、止瀉時間、脫水糾正時間及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無法獲取全文的文獻；②數(shù)據(jù)重復(fù)報道的文獻；③聯(lián)合應(yīng)用其他干預(yù)措施的文獻；④綜述、病例報告、文摘、經(jīng)驗總結(jié)類文獻；⑤未公開發(fā)表的研究；⑥樣本量小于10的研究；⑦細胞或動物等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究；⑧觀察類研究等。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

按照Meta分析數(shù)據(jù)處理要求，采用RevMan 5.3軟件對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻進行統(tǒng)計分析。依據(jù)“隨機對照試驗Meta分析規(guī)范報告”的要求[3]，對于二分類變量，全部轉(zhuǎn)換為相對危險度（relative risk，RR）及95%置信區(qū)間（95%CI）表示。對于連續(xù)性變量統(tǒng)一使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）及95%CI表示。用Chi2檢驗各納入文獻間的異質(zhì)性，若各研究間I2≤50%，P≥0.1，則說明是同質(zhì)的，選用固定效應(yīng)模型分析；若各研究間I2>50%，P<0.1，則說明是異質(zhì)的，選用隨機效應(yīng)模型合并分析。用森林圖（Forest plot）分析最終結(jié)果，用倒漏斗圖（Funnel plot）評價發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

如圖1所示，按照檢索策略檢出306篇文獻。閱讀文題和摘要后，剔除重復(fù)文獻、綜述、觀察類研究、文摘、病例報告、細胞或動物等研究文獻258篇，下載全文文獻48篇。其中18篇由于非RCT研究、實驗對照組非利巴韋林（病毒唑）、實驗數(shù)據(jù)不完整、用藥劑量與其他文獻差異顯著、結(jié)局指標(biāo)與本文不符等原因剔除，最終納入30篇隨機對照研究，全部為中文文獻，共計5320例。文獻的基本情況如表1所示。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效例數(shù)的Meta分析結(jié)果 采用樣本量及總有效例數(shù)作為分析數(shù)據(jù)，進行二分類變量比對分析，如圖2所示，Chi2檢驗顯示各納入文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=85%，P<0.00001），選用隨機效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎患兒的總有效例數(shù)顯著高于采用利巴韋林治療的總有效例數(shù)[RR=1.23，95%CI（1.16， 1.29），P<0.00001]。

2.2.2 止瀉時間Meta分析結(jié)果 采用樣本量與止瀉時間作為分析數(shù)據(jù)，進行連續(xù)變量比對分析，如圖3所示，Chi2檢驗顯示各納入文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=96%，P<0.00001），選用隨機效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎患兒的止瀉時間顯著短于采用利巴韋林進行治療的小兒輪狀病毒性腸炎患兒[WMD=-1.60， 95%CI（-2.08，-1.13），P<0.00001]。

2.2.3 退熱時間Meta分析結(jié)果 采用樣本量與退熱時間作為分析數(shù)據(jù)，進行連續(xù)變量比對分析，如圖4所示，Chi2檢驗顯示各納入文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=85%，P<0.00001），選用隨機效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎患兒的退熱時間顯著短于采用利巴韋林進行治療的小兒輪狀病毒性腸炎患兒[WMD=-1.28，95%CI（-1.46，-1.10），P<0.00001]。

2.2.4 脫水糾正時間Meta分析結(jié)果 采用樣本量與脫水糾正時間作為分析數(shù)據(jù)，進行連續(xù)變量比對分析，如圖5所示，Chi2檢驗顯示各納入文獻間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=57%，P=0.07），選用隨機效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎患兒的脫水糾正時間顯著短于采用利巴韋林進行治療的小兒輪狀病毒性腸炎患兒[WMD= -1.54，95%CI（-1.72，-1.37），P<0.00001]。

2.2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析結(jié)果 在30篇文獻中，喜炎平僅出現(xiàn)6例不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為皮疹、風(fēng)團等[7，21，32]，利巴韋林出現(xiàn)13例不良反應(yīng)。采用樣本量與不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)作為分析數(shù)據(jù)，進行二分類變量比對分析。如圖6所示，Chi2檢驗顯示各納入文獻間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.49），選用固定效應(yīng)模型合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，應(yīng)用喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率與采用利巴韋林進行治療小兒輪狀病毒性腸炎患兒無顯著性差異[WMD=0.42，95%CI（0.17，1.09），P=0.07>0.05]。

2.2.6 發(fā)表偏倚分析 如圖7A、7B、7C、7D所示，總有效例數(shù)、止瀉時間、退熱時間、脫水糾正時間的倒漏斗圖中，各納入文獻以圓點表示。各點在中軸線兩側(cè)，分布不均勻，說明在總有效例數(shù)、止瀉時間、退熱時間、脫水糾正時間方面，各納入文獻存在發(fā)表偏倚。由圖7E可見，不良反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖中，各納入文獻以圓點表示。各點在2條95%CI邊線以內(nèi)，且對稱分布，這說明各納入文獻不存在顯著的發(fā)表偏倚。

3討論

3.1 Meta分析對治療小兒輪狀病毒性腹瀉研究的重要意義

Meta分析是一種科學(xué)的統(tǒng)計方法，其主要目的是對多個具有相同研究目的、研究方法、研究對象且又互相獨立的各個研究進行系統(tǒng)的評價，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于社會、自然科學(xué)等多個研究領(lǐng)域[35]，目前對于結(jié)局指標(biāo)是二分類變量或連續(xù)性變量的數(shù)據(jù)資料已有比較完善的統(tǒng)計分析方法?，F(xiàn)如今，小兒輪狀病毒腸炎的發(fā)病率較高，雖然臨床尚無理想治療藥物，但治療藥物及方案繁多，Meta分析有利于對治療藥物及方案的有效性及安全性做出科學(xué)、正確、準(zhǔn)確的評價。

3.2分析異質(zhì)性產(chǎn)生原因以及采取的統(tǒng)計方法

本研究對總有效例數(shù)、止瀉時間、退熱時間及脫水糾正時間的Chi2檢驗和漏斗圖結(jié)果顯示，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。導(dǎo)致異質(zhì)性的原因可能是研究對象、實驗設(shè)計、干預(yù)措施、統(tǒng)計方法上的差異。分析各納入文獻，推測可能的原因有：①各研究在退熱、補液、調(diào)節(jié)菌群等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上進行，所用藥物可能存在差異；②各研究患兒男女比例及年齡不同；③各研究選用利巴韋林（病毒唑）的廠家、劑量有一定的差異；④各研究的治療時間可能有差異。本研究在存在異質(zhì)性時，采用了隨機效應(yīng)模型合并分析。

3.3喜炎平注射液治療小輪狀病毒性腹瀉的臨床療效

隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展及進步，臨床上對喜炎平注射液的研究及認識不斷深入，有研究表明，喜炎平注射液的主要成分是穿心蓮內(nèi)酯總脂磺化物，該化合物能夠有效地穿透病毒細胞，抑制病毒RNA/DNA的合成，使病毒無法復(fù)制，從而起殺滅病毒的作用[35]。該藥臨床主要用于治療支氣管炎、扁桃體炎及細菌性痢疾等[36]，相關(guān)研究顯示，該藥物具有抗菌、抗病毒的雙重功效，還同時具有鎮(zhèn)靜、解熱、抑炎等作用，可有效改善輪狀病毒性腸炎患兒的臨床癥狀。

喜炎平注射液為一種中藥注射劑，國外尚無相關(guān)文獻報道，因此所有納入文獻均為中文文獻。本文采用Meta分析對30篇文獻進行分析，結(jié)果表明喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎的總有效率明顯優(yōu)于利巴韋林，該藥可顯著縮短止瀉時間、退熱時間及脫水糾正時間，不良反應(yīng)較少。

縱觀所納入文獻，各研究者在退熱、補液、調(diào)節(jié)菌群等常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，靜滴2.5～10 mg/kg喜炎平注射液，治療時間為3～7 d，治療小兒輪狀病毒性腸炎的療效顯著，有望成為治療該病的一種嶄新策略。

誠然，本文僅肯定了喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒腸炎的療效，但對其作用機制的研究尚未進行。今后，本課題組將著重研究喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒腸炎的分子機制及化學(xué)基礎(chǔ)，為治療該病提供新的思路與方法。

[參考文獻]

[1] Fuchigami T，Goto K，Hasegawa M，et al. A 4-year-old girlwith clinically mild encephalopathy with a reversible splenial lesion associated with Rotavirus infection[J]. J Infect Chemother，2013，19（1）：149-153.

[2] 張暉，張靜，田杰. 小腸上皮細胞輪狀病毒受體的研究進展[J].國際兒科學(xué)雜志，2007，34（4）：265.

[3] Moher D，Cook DJ，Eastwood S，et al. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials：The QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analysis[J]. Lancet，1999，354（9193）：1896-1900.

[4] 周波. 喜炎平治療小兒輪狀病毒性腸炎療效觀察[J]. 中國熱帶醫(yī)學(xué)，2009，9（10）：1996.

[5] 唐福杰. 喜炎平治療小兒輪狀病毒性腸炎療效觀察[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27（23）：3545-3546.

[6] 巴翠珍，葉爾肯，劉亞輝. 喜炎平治療小兒輪狀病毒腸炎128例[J].新疆中醫(yī)藥，2008，26（1）：26-27.

[7] 張曉，游楚明，傅萬海，等. 喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腹瀉療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué)，2013，3（1）：90-91.

[8] 張琳. 喜炎平注射液治療小兒秋季腹瀉40例療效分析[J]. 工企醫(yī)刊，2011，1（1）：62-63.

[9] 張秋楓，孫燕. 喜炎平治療小兒輪狀病毒性腸炎123例療效觀察[J].貴州醫(yī)藥，2014，38（6）：534-536.

[10] 朱曉華. 喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒腹瀉的臨床效果與系統(tǒng)評價[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版），2016， 8（1）：73-75.

[11] 李杰，唐曉燕，蘭琳. 喜炎平治療小兒輪狀病毒性腸炎123例療效觀察[J]. 實用醫(yī)技雜志，2007，14（23）：3182.

[12] 趙青. 喜炎平治療小兒輪狀病毒腹瀉療效觀察[J]. 數(shù)理醫(yī)藥學(xué)雜志，2015，28（4）：565-566.

[13] 王紅霞. 喜炎平治療小兒輪狀病毒腸炎142例療效觀察[J]. 內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2013，（6）：66-67.

[14] 袁紅芬. 喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒腹瀉的臨床效果觀察[J].大家健康，2015，9（9）：151.

[15] 鐘麗瓊. 喜炎平治療嬰幼兒輪狀病毒性腸炎48 例療效觀察[J]. 中國熱帶醫(yī)學(xué)，2009，9（9）：1742，1829.

[16] 趙曉燕. 喜炎平治療小兒輪狀病毒腸炎42例療效觀察[J]. 醫(yī)藥與保健，2015，23（4）：78.

[17] 趙麗華. 喜炎平治療輪狀病毒性腸炎療效觀察[J]. 中國醫(yī)藥，2009，4（13）：60.

[18] 張曉玲，龐雪靜，宋國強. 小兒輪狀病毒性腹瀉患兒應(yīng)用喜炎平注射液治療的可行性分析[J]. 中國農(nóng)村衛(wèi)生，2015，（13）：71.

[19] 張霞，施蓉. 喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒腸炎62例臨床分析[J]. 醫(yī)藥前沿，2013，（3）：143-144.

[20] 曾德穎. 喜炎平治療小兒輪狀病毒性腸炎90例體會[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2012，19（14）：64，67.

[21] 陳果林，藍雪容，李橋輝. 喜炎平治療嬰幼兒輪狀病毒性腸炎的臨床效果[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥，2015，22（19）：138-140.

[22] 陳燁. 喜炎平注射液治療小兒秋季腹瀉64例[J]. 中國藥業(yè)，2011，20（24）：83.

[23] 鄧彥斌. 喜炎平治療輪狀病毒性腸炎的療效[J]. 當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2014，12（1）：293-294.

[24] 方華忠. 喜炎平治療小兒輪狀病毒性腸炎68例體會[J].中醫(yī)臨床研究，2010，2（18）：69.

[25] 高國霞. 喜炎平治療小兒輪狀病毒性腸炎68例療效分析[J]. 世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘，2013，13（15）：92，97.

[26] 黃進貴. 喜炎平治療小兒秋季腹瀉156例的療效觀察[J].廣西醫(yī)學(xué)，2008，30（5）：779.

[27] 蔣光慧. 喜炎平治療嬰幼兒輪狀病毒腸炎的療效觀察[J].醫(yī)學(xué)信息，2013，26（9）：260-261.

[28] 劉銀. 68例喜炎平治療小兒輪狀病毒性腸炎療效分析[J].中國保健營養(yǎng)，2014，（3）：1602-1603.

[29] 馬杏娟. 喜炎平治療小兒輪狀病毒腸炎27例-附西藥治療33例對照[J]. 浙江中醫(yī)雜志，2005，40（5）：197.

[30] 宋兵. 喜炎平注射液治療小兒秋季腹瀉療效分析[J]. 中外健康文摘，2011，8（6）：225.

[31] 王進. 喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒腸炎的療效觀察[J]. 中國保健營養(yǎng)，2014，（3）：1521.

[32] 王艷偉. 喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒性腸炎的效果探析[J].中國保健營養(yǎng)，2015，（8）：263.

[33] 徐東克. 對小兒輪狀病毒性腸炎實施不同治療方案治療的效果分析[J]. 中國實用醫(yī)藥，2014，（26）：170-171.

[34] Donna F，Jesse A，Sally C，et al. Meta-analysis of observational studies in epidemiology[J]. Journal of the American Medical Association，2000，283（15）：2008-2012.

[35] 吳君. 利巴韋林單用及聯(lián)用喜炎平注射液治療小兒輪狀病毒腸炎[J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志，2013，19（18）：323-325.

[36] 邵煥芬. 喜炎平注射液治療呼吸系統(tǒng)疾病研究進展[J]. 天津藥學(xué)，2015，27（4）：59-62.

（收稿日期：2017-02-06）